AARS2
إنزيم ألانيل-tRNA سينثيتاز، الميتوكوندري ، والمعروف أيضًا باسم ألانين-tRNA ليغاز (AlaRS) أو ألانيل-tRNA سينثيتاز 2 (AARS2)، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين AARS2 . [ 5 ] [ 6 ]
الأهمية السريرية
تؤدي التغيرات الجينية في جين AARS2 إلى اعتلالات عضلة القلب الميتوكوندرية عند الرضع . [ 7 ] اعتلال الدماغ الأبيض التدريجي مع فشل المبيض (LKENP).
وظيفة
يُوفّر جين AARS2 تعليماتٍ لإنتاج إنزيم ألانيل-tRNA سينثيتاز 2، الموجود في الميتوكوندريا. يلعب هذا الإنزيم دورًا حاسمًا في دقة ترجمة البروتينات الميتوكوندرية عن طريق تحميل جزيئات tRNA بالحمض الأميني الصحيح (الألانين). يُعدّ تخليق البروتينات الميتوكوندرية السليم ضروريًا لتكوين ووظيفة نظام الفسفرة التأكسدية، الذي يُحفّز إنتاج ATP. يُمكن أن يُؤدّي خلل تنظيم هذه العملية إلى اضطراب توازن الطاقة الخلوية، مُسبّبًا سلسلةً من التأثيرات المرضية.
المتغيرات المسببة للأمراض والاضطرابات المرتبطة بها
اعتلال الدماغ الأبيض
يسبب مرض الحثل المصاحب لجين AARS2 الخرف وعلامات العصبون الحركي العلوي والترنح.
فشل المبيض
أُبلغ عن إصابة مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من تغيرات في جين AARS2 بقصور المبيض المبكر، مما يشير إلى وجود صلة محتملة بين خلل الميتوكوندريا والصحة الإنجابية. غالبًا ما يكون قصور المبيض المبكر أحد الأعراض المبكرة أو السائدة لدى النساء المصابات.
اضطرابات القلب والأجهزة المتعددة
تصف التقارير الحديثة وجود طفرات في جين AARS2 لدى مرضى اعتلال عضلة القلب، بما في ذلك اعتلال عضلة القلب التوسعي، إلى جانب أعراض عصبية وجهازية. وتؤكد هذه النتائج على التأثيرات المتعددة لطفرات AARS2 على أجهزة الجسم المختلفة.
علم الوراثة
يقع جين AARS2 على الكروموسوم 6 (6p21.1) ويتألف من 20 إكسونًا. تشمل الطفرات المُبلغ عنها طفرات خاطئة، وطفرات توقف، وطفرات في مواقع الربط، بالإضافة إلى الحذف. غالبًا ما تؤدي الطفرات المسببة للمرض إلى خلل في وظيفة الإنزيم، مما ينتج عنه خلل في تخليق البروتين الميتوكوندري. نمط الوراثة متنحي جسمي، ويتطلب ظهور المرض أن يحمل كلا الأليلين طفرات.
تشخبص
العرض السريري
قد تظهر على المرضى مجموعة من الأعراض العصبية، بما في ذلك الرنح والتشنج والتدهور المعرفي. في حالات متلازمة LBSL، تُعد نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي المميزة بالغة الأهمية للتشخيص.
الاختبارات الجينية
يتضمن تأكيد التشخيص إجراء اختبارات جينية لتحديد المتغيرات المسببة للأمراض في جين AARS2 . ويُستخدم عادةً تسلسل الإكسوم الكامل (WES) أو لوحات الجينات المستهدفة لاضطرابات الميتوكوندريا.
الاختبارات البيوكيميائية
يمكن أن توفر المستويات المرتفعة من اللاكتات في السائل النخاعي أو من خلال مطيافية الرنين المغناطيسي (MRS) دليلاً داعماً على خلل الميتوكوندريا.
إدارة
لا توجد حاليًا علاجات محددة تستهدف الاضطرابات المرتبطة بجين AARS2 . وتعتمد الإدارة بشكل أساسي على الرعاية الداعمة وتخفيف الأعراض.
الأعراض العصبية: قد يؤدي العلاج الطبيعي والعلاج الوظيفي والأدوية المستخدمة لعلاج التشنج (مثل باكلوفين) إلى تحسين نوعية الحياة.
قصور المبيض المبكر: يوصى بالعلاج بالهرمونات البديلة (HRT) والاستشارة المتعلقة بالخصوبة للنساء المصابات.
الأعراض القلبية: تعتبر المراقبة الروتينية للقلب وإدارته من قبل طبيب القلب أمراً ضرورياً في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب.
اتجاهات البحث
الدراسات الآلية
تهدف الأبحاث الجارية إلى فهم الآليات الجزيئية التي تربط طفرات جين AARS2 بخلل الميتوكوندريا. وقد تكشف هذه الدراسات عن أهداف علاجية جديدة.
التطوير العلاجي
العلاج الجيني، والبروتينات المرافقة ذات الجزيئات الصغيرة، ومضادات الأكسدة التي تستهدف الميتوكوندريا هي طرق محتملة قيد البحث لمعالجة اضطرابات الميتوكوندريا، بما في ذلك تلك التي تشمل AARS2 .
موارد للمرضى وعائلاتهم
مجموعات مناصرة المرضى
CureARS - منظمة غير ربحية مكرسة لنشر الوعي، والتواصل وتقديم الدعم للعائلات المتضررة، وتمويل الأبحاث المتعلقة بجينات الميتوكوندريا ARS النادرة للغاية.
مؤسسة أمراض الميتوكوندريا المتحدة (UMDF)
مؤسسة ليلي (المملكة المتحدة) - مؤسسة خيرية تدعم المرضى وعائلاتهم المتأثرة بأمراض الميتوكوندريا.
أليكس تي إل سي (المملكة المتحدة) - الدعوة والدعم للأفراد المصابين باعتلال المادة البيضاء، بما في ذلك صفحة مخصصة عن الحالات المرتبطة بـ AARS2 .
AEPMI - Asociación Española de Pacientes con Enfermedades Mitocondriales (إسبانيا) - منظمة إسبانية تقدم الموارد والدعم لمرضى أمراض الميتوكوندريا.
الاستشارة الوراثية
يُنصح العائلات المتضررة من الاضطرابات المرتبطة بجين AARS2 بطلب الاستشارة الوراثية للتخطيط الإنجابي وفهم أنماط الوراثة.
التجارب السريرية
يمكن أن يوفر البحث على موقع ClinicalTrials.gov تحديثات حول الأبحاث الجارية والعلاجات التجريبية لأمراض الميتوكوندريا.
شبكات الدعم
توفر المجتمعات والمنتديات الإلكترونية لمرضى أمراض الميتوكوندريا ومقدمي الرعاية لهم الدعم العاطفي وتبادل الخبرات.
مراجع
فان بيرج إل، وآخرون (2014). "طفرات AARS2: سبب شائع لاعتلال الدماغ الأبيض مع إصابة جذع الدماغ والحبل الشوكي وارتفاع اللاكتات (LBSL)." الدماغ.
إيسوهاني ب، وآخرون (2019). "الأنماط الظاهرية الجديدة المرتبطة بطفرات AARS2". مجلة الأمراض الأيضية الوراثية.
سوفو ك، وآخرون (2015). "اعتلال عضلة القلب الميتوكوندري المرتبط بـ AARS2: توسيع النطاق السريري." المجلة الأوروبية لعلم الوراثة الطبية.
الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM). ARS2. دخول أوميم.
مراجع
- 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000124608 – Ensembl ، مايو 2017
- 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000023938 – Ensembl ، مايو 2017
- ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
- ↑ "Entrez Gene: alanyl-tRNA synthetase 2" .
- ↑ بونفوند إل، فيندر أ، رودينجر-ثيريون ج، جيجي ر، فلورنتز س، سيسلر م (مارس 2005). "نحو المجموعة الكاملة من إنزيمات أمينو أسيل-ترنا سينثيتاز الميتوكوندريا البشرية: توصيف AspRS وTyrRS". الكيمياء الحيوية . 44 (12): 4805-16 . doi : 10.1021/bi047527z . PMID 15779907 .
- ↑ Götz A، Tyynismaa H، Euro L، Ellonen P، Hyötyläinen T، Ojala T، Hämäläinen RH، Tommiska J، Raivio T، Oresic M، Karikoski R، Tammela O، Simola KO، Paetau A، Tyni T، Suomalainen A (مايو 2011). "يحدد تسلسل إكسوم طفرات إنزيم الألانيل-الحمض الريبي النووي النقال في الميتوكوندريا في اعتلال عضلة القلب في الميتوكوندريا الطفلي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 88 (5): 635-42 . دوى : 10.1016/j.ajhg.2011.04.006 . بمك 3146718 . بميد 21549344 .
للمزيد من القراءة
- ناكاياما م، كيكونو ر، أوهارا أ (نوفمبر 2002). "التفاعلات بين البروتينات الكبيرة: فحص ثنائي الهجين باستخدام مكتبة مصنفة وظيفيًا تتكون من الحمض النووي المكمل الطويل" . أبحاث الجينوم . 12 (11): 1773-1784 . doi : 10.1101/gr.406902 . PMC 187542. PMID 12421765 .
- ناغاسي تي، إيشيكاوا ك، كيكونو ر، هيروساوا م، نومورا ن، أوهارا أو (أكتوبر 1999). "التنبؤ بالتسلسلات المشفرة لجينات بشرية غير معروفة. الخامس عشر. التسلسلات الكاملة لـ 100 نسخة cDNA جديدة من الدماغ تُشفّر بروتينات كبيرة في المختبر" . أبحاث الحمض النووي . 6 (5): 337-345 . doi : 10.1093/dnares/6.5.337 . PMID 10574462 .
- هندريكسون إس إل، لوتنبيرجر جا، تشين إل دبليو، مالاسكي إم، سيزجين إي، كينغسلي إل إيه، جويديرت جي جي، كيرك جي دي، جومبيرتس إد، بوشبيندر إس بي، ترويير جيه إل، أوبراين إس جيه (2010). “المتغيرات الجينية في جينات الميتوكوندريا المشفرة نووياً تؤثر على تطور مرض الإيدز” . بلوس واحد . 5 (9) هـ12862. بيب كود : 2010PLoSO...512862H . دوى : 10.1371/journal.pone.0012862 . بمك 2943476 . بميد 20877624 .
- بونفوند إل، فيندر أ، رودينجر-ثيريون ج، جيجي ر، فلورنتز س، سيسلر م (مارس 2005). "نحو المجموعة الكاملة من إنزيمات أمينو أسيل-ترنا سينثيتاز الميتوكوندريا البشرية: توصيف AspRS وTyrRS". الكيمياء الحيوية . 44 (12): 4805-16 . doi : 10.1021/bi047527z . PMID 15779907 .
- دياس نيتو إي، كوريا آر جي، فيرجوفسكي-ألميدا إس، بريونيس إم آر، ناجاي إم إيه، دا سيلفا دبليو، زاغو إم إيه، بوردين إس، كوستا إف إف، جولدمان جي إتش، كارفالهو إيه إف، ماتسوكوما A، بايا جي إس، سيمبسون دي إتش، برونشتاين إيه، دي أوليفيرا بي إس، بوشر بي، جونجينيل CV، أوهير إم جي، سواريس إف، برينتاني آر آر، ريس LF، دي سوزا SJ، سيمبسون AJ (مارس 2000). "تسلسل البندقية للنسخة البشرية مع علامات تسلسل ORF المعبر عنها" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (7): 3491– 6. بيب كود : 2000PNAS...97.3491D . دوى : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC 16267. PMID 10737800 .
- فان واي، هان جيه، يانغ واي (2022). "طفرات غير متجانسة جديدة في إنزيم ألانيل-ترنا سينثيتاز 2 (AARS2) في الميتوكوندريا لدى مريض صيني مصاب باعتلال بيضاء الدماغ في مرحلة البلوغ" . مجلة بي إم سي لعلم الأعصاب . 22 (1) 214. doi : 10.1186/s12883-022-02720-3 . PMC 9175470. PMID 35676634 .
- لينش دي إس، تشانغ دبليو جيه، لاكشمانان آر، كينسيلا جيه إيه، أوزون جي إيه، كارباي إم، توفيكسي أوغلو زد، هاناغاسي إتش، بيرك جي، فولدز إن، وآخرون . (2016). "تحليل الطفرات في جين AARS2 لدى مجموعة من المرضى البالغين المصابين باعتلال بيضاء الدماغ ذي بداية متأخرة مع أجسام كروية محورية وخلايا دبقية مصطبغة، والذين لا يحملون مستقبلات CSF1R" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لعلم الأعصاب . 73 (12): 1433-1439 . doi : 10.1001/jamaneurol.2016.2229 . PMID 27749956 .
- جوتز A، تاينيسما H، يورو L، إيلونين P، هيوتيلاينين T، أوجالا تي، هامالاينين آر إتش، توميسكا جي، رايفيو تي، أوريسيك إم، وآخرون . (2011). "يحدد تسلسل إكسوم طفرات إنزيم الألانيل-الحمض الريبي النووي النقال في الميتوكوندريا في اعتلال عضلة القلب في الميتوكوندريا الطفلي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 88 (5): 635-642 . دوى : 10.1016/j.ajhg.2011.04.006 . بمك 3146718 . بميد 21549344 .
- وانغ إكس، وانغ كيو، تانغ إتش، تشين بي، دونغ إكس، نيو إس، لي إس، شي واي، شان دبليو، تشانغ زد (2019). "طفرات مرضية جديدة في إنزيم ألانيل-ترنا سينثيتاز 2 في ضمور المادة البيضاء" . فرونتيرز إن نيورولوجي . 10 1321. doi : 10.3389/fneur.2019.01321 . PMC 6928200. PMID 31920941 .
- كيرالي-بوري سي، جيفون جي، جي دبليو، جيفريز إل، ريتشارد جي إل، كونستانتينو إم، أكرمان كي جي، لاخاني إس إيه (2019). "أشقاء مصابون بنقص تنسج رئوي أولي مميت وطفرات متغايرة مركبة في جين AARS2: مزيد من التحديد للطيف الظاهري" . دراسات الحالة الجزيئية في كولد سبرينغ هاربور . 5 ( 3) a003699. doi : 10.1101/mcs.a003699 . PMC 6549552. PMID 30819764 .
- دي ميشيل جي، غالاتولو دي، ليتو إم، مايوني إل، كوكوزا إس، سانتوريلي إف إم، فيلا إيه (2020). "طفرات جديدة في جين AARS2 لدى شقيقين مصابين بالرعاش، والرأرأة الهابطة، وانقطاع الطمث الأولي: نمط ظاهري حميد بدون اعتلال بيضاء الدماغ" . مجلة اضطرابات الحركة والممارسة السريرية . 7 (6): 684-687 . doi : 10.1002/mdc3.12958 . PMC 7328423. PMID 32626814 .
- يورو L، كونوفالوفا S، أسين-كايويلا ي، تولينيوس م، غريفين ح، هورفاث آر، تايلور آر دبليو، تشينيري بي إف، شارا يو، ثوربورن در، وآخرون . (2015). "النمذجة الهيكلية لعيوب إنزيم الميتوكوندريا ألانيل-الحمض الريبي النووي النقال (AARS2) الخاصة بالأنسجة تتنبأ بالتأثيرات التفاضلية على التحلل الأميني" . الحدود في علم الوراثة . 6 : 21. دوى : 10.3389/fgene.2015.00021 . بمك 4319469 . بميد 25705216 .
- فاين إيه إس، نيميث سي إل، كوفمان إم إل، فاطمي إيه (2019). "اضطرابات إنزيمات أمينو أسيل-ترنا سينثيتاز الميتوكوندريا: مجموعة ناشئة من اضطرابات النمو في التغليف المياليني" . مجلة اضطرابات النمو العصبي . 11 (1) 29. doi : 10.1186/s11689-019-9292-y . PMC 6913031. PMID 31839000 .
- غوتز أ، سومالاينن أ (2012). "طفرات إنزيم سينثيتاز ألانيل-ترنا الميتوكوندري (AARS2): اعتلال بيضاء الدماغ لدى البالغين واعتلال عضلة القلب لدى الرضع". مجلة الطب الباطني . 271 (6): 595-597 . doi : 10.1111/j.1365-2796.2012.02568.x . PMID 22759240 .
- دالابونا ج، ديوداتو د، كيفيلام ش، هاك السل، وونغ إل جي، سالومونز غس، أغوستا إف، ماريوتي ج، سميتس بي دبليو، رودينبورغ آر جيه، وآخرون . (2014). "حثل الكريات البيض الجديد (المبيضي) المرتبط بطفرات AARS2" . علم الأعصاب . 82 (23): 2063–2071 . دوى : 10.1212/WNL.0000000000000415 . بمك 4118500 . بميد 24808023 .
انظر أيضاً
روابط خارجية
- موقع جين AARS2 البشري في متصفح جينوم UCSC .
- تفاصيل جين AARS2 البشري في متصفح جينوم UCSC .
- منظمة CureARS غير الربحية التي تدعم العائلات المتضررة من طفرات ARS، بما في ذلك AARS2.
- الجينات الموجودة على الكروموسوم البشري 6
- EC 6.1.1
- بروتينات الميتوكوندريا