سيكلين إي

السيكلين E هو أحد أفراد عائلة السيكلين .

يرتبط السيكلين E بـ Cdk2 _في طور G1 ، وهو ضروري للانتقال من طور G1 _إلى طور S من دورة الخلية ، والذي يحدد بدء تضاعف الحمض النووي. يقوم معقد السيكلين E/CDK2 بفسفرة p27 ^Kip1 ( مثبط السيكلين D )، مما يؤدي إلى تحلله، وبالتالي تعزيز التعبير عن السيكلين A ، مما يسمح بالانتقال إلى طور S.

كغيره من أفراد عائلة السيكلين، يشكل السيكلين E معقدات مع الكينازات المعتمدة على السيكلين. وعلى وجه الخصوص، يرتبط السيكلين E مع CDK2. وينظم معقد السيكلين E/CDK2 العديد من العمليات الخلوية عن طريق فسفرة العديد من البروتينات اللاحقة.

يلعب السيكلين E/CDK2 دورًا حاسمًا في طور G1 وفي الانتقال من طور G1 إلى طور S. يقوم السيكلين E/CDK2 بفسفرة بروتين الورم الشبكي (Rb) لتعزيز تقدم طور G1. لن يتفاعل Rb المفرط الفسفرة مع عامل النسخ E2F، مما يؤدي إلى تحريره لتعزيز التعبير عن الجينات التي تدفع الخلايا إلى طور S عبر طور G1. ^{[ 1 ]} كما يقوم السيكلين E/CDK2 بفسفرة p27 وp21 خلال طوري G1 وS على التوالي. ويمكن للسيكلين E/CDK2 فسفرة Smad3، وهو وسيط رئيسي في مسار TGF-β الذي يثبط تقدم دورة الخلية. تؤدي فسفرة Smad3 بواسطة السيكلين E/CDK2 إلى تثبيط نشاطه النسخي، مما يسهل في النهاية تقدم دورة الخلية. ^{[ 2 ]} يُعد كل من CBP/p300 وE2F-5 أيضًا من ركائز السيكلين E/CDK2. يحفز فسفرة هذين البروتينين عمليات النسخ أثناء تقدم دورة الخلية. ^{[ 3 ]} يمكن لـ Cyclin E/CDK2 فسفرة p220(NPAT) لتعزيز نسخ جينات الهيستون أثناء تقدم دورة الخلية. ^{[ 4 ]}

إلى جانب دوره في تقدم دورة الخلية، يلعب السيكلين E/CDK2 دورًا في دورة الجسيم المركزي. ويتحقق هذا الدور عن طريق فسفرة النيوكليوفوسمين (NPM). بعد ذلك، ينفصل NPM عن الجسيم المركزي غير المتضاعف، مما يحفز عملية التضاعف. ^{[ 5 ]} يُعد CP110 ركيزة أخرى للسيكلين E/CDK2، ويشارك في تضاعف المريكز وانفصال الجسيم المركزي. ^{[ 6 ]} كما ثبت أن السيكلين E/CDK2 ينظم الاستجابة الاستماتية لتلف الحمض النووي عبر فسفرة FOXO1. ^{[ 7 ]}

يرتبط فرط التعبير عن السيكلين E بتكوّن الأورام. وهو يشارك في أنواع مختلفة من السرطانات، بما في ذلك سرطان الثدي والقولون والمثانة والجلد والرئة. ^{[ 8 ]} كما أن تضخيم عدد نسخ الحمض النووي للسيكلين E1 له دور في سرطان الدماغ. ^{[ 9 ] [ 10 ]} بالإضافة إلى ذلك، يؤدي خلل تنظيم نشاط السيكلين E إلى تشوهات خاصة بسلالات الخلايا، مثل ضعف النضج نتيجة زيادة تكاثر الخلايا وموتها المبرمج أو شيخوختها. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

تؤدي عدة آليات إلى خلل في تنظيم التعبير عن السيكلين E. في معظم الحالات، يتسبب تضخيم الجين في فرط التعبير. ^{[ 13 ]} يُعدّ خلل التحلل الناتج عن البروتيازوم آلية أخرى. وقد وُجدت طفرات فقدان الوظيفة في جين FBXW7 في العديد من الخلايا السرطانية. يُشفّر جين FBXW7 بروتينات F-box التي تستهدف السيكلين E لعملية اليوبيكويتين. ^{[ 14 ]} يمكن أن يؤدي فرط التعبير عن السيكلين E إلى تقصير دورة الخلية في المرحلة G1، أو انخفاض حجم الخلية، أو فقدان الحاجة إلى المصل للتكاثر.

يحدث خلل في تنظيم السيكلين E في 18-22% من حالات سرطان الثدي. يُعد السيكلين E مؤشرًا تنبؤيًا في سرطان الثدي، إذ يزداد تعبيره المتغير مع تقدم مرحلة الورم ودرجته. ^{[ 15 ]} وقد ثبت أن نظائر السيكلين E ذات الوزن الجزيئي المنخفض ذات أهمية كبيرة في التسبب في المرض والتنبؤ به في سرطان الثدي. ^{[ 16 ]} تتميز هذه النظائر بمقاومتها لمثبطات السيكلين كيناز (CKIs)، وارتباطها بـ CDK2 بكفاءة أعلى، وقدرتها على تحفيز تقدم دورة الخلية بكفاءة أكبر. وقد ثبت أنها مؤشر هام لتوقع سير المرض في سرطان الثدي في مراحله المبكرة، والذي لا ينتشر إلى العقد الليمفاوية. ^{[ 17 ]} ومن الجدير بالذكر أن بحثًا حديثًا أشار إلى أن فرط التعبير عن السيكلين E هو آلية لمقاومة التراستوزوماب لدى مريضات سرطان الثدي HER2+. وبالتالي، قد يكون العلاج المشترك بالتراستوزوماب ومثبطات CDK2 استراتيجية فعالة. ^{[ 18 ]}

يُعتقد أن فرط التعبير عن السيكلين E يلعب دورًا في الإصابة بالسرطانات في مواقع مختلفة على طول الجهاز الهضمي. ومن بين هذه السرطانات، يبدو أن السيكلين E أكثر أهمية في سرطان المعدة والقولون. وقد وُجد فرط التعبير عن السيكلين E في 50-60% من أورام المعدة الغدية والسرطانية الغدية. ^{[ 19 ]} وفي حوالي 10% من سرطانات القولون والمستقيم، يُلاحظ تضخيم جين السيكلين E، وأحيانًا يترافق مع تضخيم جين CDK2. ^{[ 20 ]}

يُعدّ السيكلين E مؤشراً تنبؤياً مفيداً لسرطان الرئة. وهناك ارتباط وثيق بين فرط التعبير عن السيكلين E وتوقعات سير المرض. ويُعتقد أن زيادة التعبير عن السيكلين E ترتبط بتوقعات أسوأ لسير المرض. ^{[ 21 ]}

• Cyclin+E في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب