ERBB3

إن مستقبل التيروزين بروتين كيناز erbB-3 ، المعروف أيضًا باسم HER3 ( مستقبل عامل نمو البشرة البشري 3 )، هو بروتين مرتبط بالغشاء يتم ترميزه في البشر بواسطة جين ERBB3 .

يُعدّ ErbB3 أحد أفراد عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR/ERBB) من مستقبلات التيروزين كيناز. ومن المعروف أن ErbB3 المُختلّ وظيفيًا يُشكّل ثنائيات غير متجانسة نشطة مع أفراد آخرين من عائلة ErbB، وأبرزهم ErbB2 المُختلّ وظيفيًا في الارتباط بالليجاند .

يقع جين ERBB3 البشري على الذراع الطويلة للكروموسوم 12 (12q13). ويتكون من 23651 زوجًا من القواعد النيتروجينية، ويُترجم إلى 1342 حمضًا أمينيًا. ^{[ 5 ]}

خلال مراحل نمو الإنسان، يُعبَّر عن جين ERBB3 في الجلد والعظام والعضلات والجهاز العصبي والقلب والرئتين والظهارة المعوية. ^{[ 6 ]} كما يُعبَّر عنه في الجهاز الهضمي والجهاز التناسلي والجلد والجهاز العصبي والجهاز البولي وجهاز الغدد الصماء لدى البالغين. ^{[ 7 ]}

يتكون بروتين ErbB3، كغيره من أفراد عائلة مستقبلات التيروزين كيناز ErbB، من نطاق خارج خلوي، ونطاق عبر غشائي، ونطاق داخل خلوي. يحتوي النطاق خارج الخلوي على أربعة نطاقات فرعية (I-IV). النطاقان الفرعيان الأول والثالث غنيان بالليوسين، ويشاركان بشكل أساسي في ارتباط الليجاند. أما النطاقان الفرعيان الثاني والرابع فهما غنيان بالسيستين، ويُرجح أنهما يُسهمان في بنية البروتين واستقراره من خلال تكوين روابط ثنائية الكبريتيد. كما يحتوي النطاق الفرعي الثاني على حلقة التماثل اللازمة لتكوين ثنائي الوحدات. ^{[ 8 ]} يحتوي النطاق السيتوبلازمي على جزء مجاور للغشاء، ونطاق كيناز، ونطاق طرفي كربوكسيلي. ^{[ 9 ]}

يتخذ المستقبل غير المرتبط بالليجاند بنيةً تمنع عملية التضاعف. ويؤدي ارتباط النيورغولين بالمجالات الفرعية المرتبطة بالليجاند (I وIII) إلى تغيير بنيوي في ErbB3 يتسبب في بروز حلقة التضاعف في المجال الفرعي II، مما ينشط البروتين لعملية التضاعف. ^{[ 9 ]}

ثبت أن ErbB3 يرتبط بالليجاندات هيريجولين ^{[ 10 ]} و NRG-2 ^{[ 11 ]} . يؤدي ارتباط الليجاند إلى تغيير في البنية الفراغية يسمح بتكوين ثنائيات، وفسفرة، وتنشيط نقل الإشارة. يمكن لـ ErbB3 أن يشكل ثنائيات غير متجانسة مع أي من الأعضاء الثلاثة الأخرى لعائلة ErbB. من الناحية النظرية، سيكون ثنائي ErbB3 المتجانس غير وظيفي لأن البروتين المعطل للكيناز يحتاج إلى فسفرة متبادلة من شريكه المرتبط ليكون نشطًا ^{[ 9 ] .}

على عكس أفراد عائلة مستقبلات التيروزين كيناز ErbB الأخرى التي تُفعَّل عبر الفسفرة الذاتية عند ارتباط الليجاند، وُجد أن ErbB3 يعاني من خلل في نشاط الكيناز، إذ لا تتجاوز قدرته على الفسفرة الذاتية 1/1000 من قدرة EGFR، كما أنه لا يملك القدرة على فسفرة البروتينات الأخرى. ^{[ 12 ]} لذلك، لا بد أن يعمل ErbB3 كمنشط ألوستيري .

على الرغم من عدم وجود دليل على أن الإفراط في التعبير عن بروتين ErbB3، أو تنشيطه المستمر، أو طفرته بمفرده يُعدّ عاملًا مُسرطنًا، ^{[ 18 ]} إلا أن هذا البروتين، بوصفه شريكًا في تكوين ثنائي غير متجانس، وخاصةً مع بروتين ErbB2، يُعتقد أنه يلعب دورًا في النمو، والتكاثر، ومقاومة العلاج الكيميائي، وتعزيز الغزو والانتشار. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

يرتبط بروتين ErbB3 بمقاومة العلاج الموجه في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك مقاومة:

• مثبطات HER2 في سرطانات الثدي HER2+ ^{[ 21 ]}
• العلاج المضاد للإستروجين في سرطانات الثدي ^{الإيجابية لمستقبلات الإستروجين [ 22 ] [ 23 ]}
• مثبطات مستقبلات عامل نمو البشرة في سرطانات الرئة والرأس والرقبة ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• الهرمونات في سرطانات البروستاتا ^{[ 26 ]}
• مثبطات IGF1R في الأورام الكبدية ^{[ 27 ]}
• مثبطات BRAF في سرطان الجلد ^{[ 28 ]}

قد يؤدي الإفراط في التعبير عن ErbB2 إلى تعزيز تكوين ثنائيات غير متجانسة نشطة مع ErbB3 وأفراد آخرين من عائلة ErbB دون الحاجة إلى ارتباط الليجاند، مما ينتج عنه نشاط إشارات ضعيف ولكنه مستمر. ^{[ 14 ]}

يُعبَّر عن جين ERBB3 في النسيج المتوسط ​​للوسادة الشغافية، التي ستتطور لاحقًا إلى صمامات القلب. تُظهر أجنة الفئران التي تفتقر إلى جين ErbB3 قصورًا شديدًا في نمو الصمامات الأذينية البطينية، مما يؤدي إلى الوفاة في اليوم الجنيني 13.5. على الرغم من أن هذه الوظيفة لـ ErbB3 تعتمد على النيورغولين، إلا أنها لا تبدو بحاجة إلى ErbB2، الذي لا يُعبَّر عنه في النسيج. ^{[ 29 ]}

يبدو أن ErbB3 مطلوب أيضًا لتكوين الخلايا العصبية وتطور الجهاز العصبي الودي ^{[ 30 ]} ومشتقات الخلايا العصبية مثل خلايا شوان . ^{[ 31 ]}

• عائلة مستقبلات عامل نمو البشرة
• مستقبل عامل نمو البشرة
• مستقبلات التيروزين كيناز