ربيطة فاس

يُعدّ ربيطة فاس وسيطًا رئيسيًا للامتياز المناعي، وهي عملية تنظيم مناعي موجودة في بعض الأنسجة لحمايتها من التدمير المناعي. ومن المواقع ذات الامتياز المناعي: العين، والدماغ، والخصية، والمشيمة. تُعبّر هذه الأنسجة عن ربيطة فاس بشكلٍ دائم أو عند التحفيز المناعي الموضعي لقتل الخلايا اللمفاوية الغازية المُعبّرة عن فاس عن طريق الاستماتة الخلوية. ^{[ 19 ]}

في العين، على سبيل المثال، يُعدّ التعبير عن FasL بواسطة بطانة القرنية وظهارة الصباغ الشبكي مسؤولاً عن التسامح المناعي للأنسجة المزروعة وتقليل رفض الجهاز المناعي لها. ^{[ 20 ]} وبالمثل، تستخدم الخصية والمشيمة FasL لحماية الخلايا الجرثومية والجنين النامي، على التوالي، من أي هجوم مناعي قد يكون ضارًا.

لا تقتصر وظيفة FasL في الحماية المناعية على الحماية فقط؛ إذ قد يؤدي التعبير غير الطبيعي أو المفرط عن FasL في هذه الأنسجة إلى التهاب مرضي أو تلف الأنسجة. ^{[ 21 ]} ومع ذلك، يظل FasL جانبًا مهمًا من جوانب التهرب المناعي، سواءً من الناحية الفيزيولوجية أو المرضية، كما هو الحال في الأورام التي تحاكي ظروف الحماية المناعية.

• مستقبل فاس (FasR ): يُعرف مستقبل فاس (FasR) أيضًا باسم CD95، وهو أحد أكثر أعضاء عائلة مستقبلات الموت دراسةً. يقع الجين المُشفِّر لمستقبل فاس على الكروموسوم 10 في البشر والكروموسوم 19 في الفئران. ^{[ 22 ]} حددت الدراسات ما يصل إلى ثمانية متغيرات تضفيرية، تُنتج سبعة أشكال بروتينية مختلفة. يرتبط العديد من هذه الأشكال البروتينية بأنماط فردانية نادرة ، غالبًا ما تكون مرتبطة بحالات مرضية. مستقبل فاس المُحفِّز للاستماتة، والذي يُشار إليه بالشكل البروتيني 1، هو بروتين غشائي من النوع  الأول يتكون من ثلاثة تكرارات زائفة غنية بالسيستين، ونطاق غشائي، ونطاق موت داخل خلوي. ^{[ 23 ]}
• مستقبل DcR3 : مستقبل مُخادع 3 (DcR3) هو مستقبل مُخادع تم اكتشافه حديثًا ضمن عائلة عامل نخر الورم (TNF). يرتبط هذا المستقبل بـ FasL وLIGHT وTL1A. يُعد DcR3 مستقبلًا ذائبًا يفتقر إلى قدرات نقل الإشارة، ومن هنا جاءت تسميته بـ "المُخادع". تتمثل وظيفته في تثبيط تفاعلات FasR-FasL عن طريق الارتباط التنافسي بربيطة Fas المرتبطة بالغشاء، وبالتالي تحييد نشاطها. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

يتم التحكم في التعبير الجيني لـ FasL بواسطة عوامل النسخ مثل NFAT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة)، وAP-1 (البروتين المنشط 1)، وNF-κB. تُنشط هذه العوامل عند تحفيز مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، وإشارات السيتوكينات، والإجهاد الخلوي. ^{[ 31 ]}  بعد النسخ، قد يتم التحكم في استقرار mRNA الخاص بـ FasL وترجمته بواسطة البروتينات الرابطة للحمض النووي الريبي (RNA) والحمض النووي الريبي الميكروي (microRNA) . ^{[ 32 ]}

يُسهّل الميتالوبروتينيز، مثل ميتالوبروتينيز المصفوفة-7 (MMP-7)، عملية انشطار FasL المرتبط بالغشاء إلى شكله الذائب. يُقلّل هذا الانشطار من نشاط FasL المُحفّز للموت الخلوي المبرمج، وقد يُسهم في كبح الاستجابات المناعية أو إعادة توجيه إشارات Fas إلى مسارات غير مُحفّزة للموت الخلوي المبرمج. ^{[ 33 ]}

في الخلية، تؤثر بروتينات تنظيمية متعددة على مسار إشارات Fas اللاحق. كما يوجد c-FLIP، وهو مثبط معروف لتجنيد كاسبيز-8 في مُركّب إشارات الموت (DISC)، وبالتالي يمنع موت الخلايا المبرمج. ^{[ 34 ]} تساعد مكونات البروتين في عملية إضافة اليوبيكويتين إلى FasL وتحلله على تنظيم وظيفته بدقة. ^{[ 35 ]}

تبدأ عملية الاستماتة الخلوية بتكوين ثلاثي لمستقبل فاس واستقطاب جزيء FADD المُحَوِّل. يُحفِّز FADD استقطاب بروكاسباز-8، مما يؤدي إلى تكوين مُعَقَّد إشارات تحفيز الموت (DISC). يُنشِّط كاسباز-8 المُنشَّط بدوره كاسبازات مُؤثِّرة لاحقة، مثل كاسباز-3، مُسبِّبًا الاستماتة الخلوية من خلال تفتيت الحمض النووي، وانكماش الخلية، وتكوُّن نتوءات غشائية. ^{[ 37 ]}

يؤدي تفاعل FasL-Fas في أنواع معينة من الخلايا إلى تنشيط مسارات غير موت الخلايا المبرمج. وهذه هي:

• مسار NF-κB : ينظم تحفيز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والبروتينات المضادة للاستماتة. ^{[ 36 ]}
• مسارات MAPK : تنظم تكاثر الخلايا وتمايزها وبقائها. ^{[ 38 ]} وتعتمد نتيجة إشارات Fas - سواءً كانت موتًا مبرمجًا أو غير مبرمج - على مستويات التعبير عن البروتينات التنظيمية، بما في ذلك c-FLIP، وبروتينات مثبطات الموت المبرمج (IAPs)، والبيئة الخلوية المحيطة (مثل توافر عوامل البقاء أو السيتوكينات المناعية). وتجعل هذه القدرة المزدوجة إشارات Fas متعددة الاستخدامات ومعقدة في تعديل المناعة والأمراض. ^{[ 36 ]} 

ارتبط خلل إشارات Fas-FasL ببقاء الخلايا التائية والبائية ذاتية التفاعل، مما يؤدي إلى اضطراب تحمل المناعة المحيطية. ^{[ 29 ]} ومن أكثر الاضطرابات التي دُرست في هذا الصدد متلازمة التكاثر اللمفاوي المناعي الذاتي (ALPS)، وهي اضطراب وراثي ناتج عن طفرات في Fas أو FasL، مما يؤدي إلى كثرة الخلايا اللمفاوية وظهور أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 50 ]} وبالمثل، ارتبط انخفاض وظيفة FasL بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE)، حيث يلعب ضعف موت الخلايا المبرمج للخلايا ذاتية التفاعل دورًا في مسببات المرض. ^{[ 51 ]}

يُعدّ التعبير عن FasL بواسطة الخلايا السرطانية استراتيجيةً للتهرب من الجهاز المناعي. ^{[ 52 ]} تُعبّر العديد من الخلايا السرطانية عن FasL على سطحها لتحفيز موت الخلايا المبرمج بين الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) المُعبّرة عن Fas، وخاصةً الخلايا التائية السامة CD8+. ^{[ 53 ]} يُطلق على هذه العملية اسم "الهجوم المضاد لـ Fas"، والذي يمكّن الأورام من التهرب من المراقبة المناعية ومواصلة تكاثرها. ^{[ 54 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن لبيئة الورم إفراز FasL الذائب، مما يُساهم بدوره في تثبيط المناعة الموضعي. ^{[ 55 ]}

في بيئات زراعة الأعضاء، يشارك بروتين FasL في كلٍ من تقبّل الطعم ورفضه. على الرغم من أن التعبير عن FasL داخل أنسجة المتبرع قد يُسهّل موت الخلايا المبرمج في الخلايا المناعية للمضيف ويحافظ على بقاء الطعم، ^{[ 56 ]} إلا أن الإفراط في التعبير عن FasL قد يكون له تأثير معاكس، مُسبباً التهاباً وتلفاً للطعم. ^{[ 57 ]} وقد أشارت الأدلة التجريبية إلى أن التلاعب بمستويات FasL من شأنه أن يُعدّل التوازن بين تقبّل الطعم ورفضه. ^{[ 54 ]}

حدد باحثون في مركز ديفيس الشامل للسرطان بجامعة كاليفورنيا طفرة جينية صغيرة في بروتين FasL قد تفسر صعوبة استهداف الأورام الصلبة لدى البشر بفعالية. تجعل هذه الطفرة بروتين FasL أكثر عرضة للتثبيط بواسطة البلازمين، وهو إنزيم مرتبط بالورم. هذه الخاصية حصرية بالبشر، وهي غائبة لدى الرئيسيات غير البشرية، مثل الشمبانزي. ^{[ 58 ]}