GPR31

يُعد مستقبل الأوكسوإيكوسانويد 1 مستقبلًا لمجموعة من مستقلبات حمض الأراكيدونيك التي ينتجها إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز ، مثل حمض 5-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (5-HETE) وحمض 5-أوكسوإيكوسانويك (5-oxo-ETE) وأفراد آخرين من هذه العائلة، وهي محفزات حيوية قوية للخلايا. في المقابل، يرتبط مستقبل GPR31 بمستقلب مختلف لحمض الأراكيدونيك، وهو حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (12-HETE)، الذي يُصنّعه إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز . يدعم هذا الاستنتاج دراسات استنسخت المستقبل من خط خلايا سرطان البروستاتا PC-3 . عند التعبير عن المستقبل المستنسخ في أنواع أخرى من الخلايا، ارتبط بـ 12-HETE بألفة عالية ( Kd = 5 نانومتر ) وتوسط في تأثيرات التركيزات المنخفضة من المتصاوغ الفراغي S لـ 12-HETE، وليس المتصاوغ الفراغي R. ^{[ 9 ]}

في اختبار ارتباط [35S]GTPγS، الذي يُقدّر ألفة ارتباط المستقبل بقياس تحفيزه لارتباط [35S]GTPγS، نشّط 12( S )-HETE مستقبل GPR31 بقيمة EC50 (التركيز الفعال المُسبّب لارتباط 50% من الحد الأقصى لارتباط [35S]GTPγS) أقل من 0.3 نانومتر. وبالمقارنة، كانت قيمة EC50 42  نانومتر لـ 15( S )-HETE، و390 نانومتر لـ 5( S )-HETE، وغير قابلة للكشف لـ 12( R )-HETE. ^{[ 10 ]}

لا يُعرف حاليًا ما إذا كان مستقبل GPR31 يتفاعل مع نظائر بنيوية لـ 12( S )-HETE، مثل 12-oxo-ETE (أحد نواتج أيض 12( S )-HETE)، أو مع مختلف 5,12-diHETEs بما في ذلك LTB4 ، أو مع نواتج أيضية نشطة بيولوجيًا أخرى مثل الهيبوكسيلينات . يلزم إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كان GPR31 يرتبط حصريًا بـ 12( S )-HETE ويُؤثر فيه، أو أنه، مثل مستقبل الأوكسوإيكوزانويد 1، يتفاعل مع مجموعة أوسع من النظائر.

على غرار مستقبلات الأوكسوإيكوزانويد، يُفعّل GPR31 مسار إشارات MEK - ERK 1/2، ولكنه، على عكس مستقبلات الأوكسوإيكوزانويد 1، لا يُسبب زيادة في ^تركيز الكالسيوم داخل الخلايا . كما يُفعّل NFκB . ^{[ 9 ]} يُظهر GPR31 خصوصية فراغية وخصائص أخرى متوقعة لمستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR) الحقيقية.

كما أن 12( S )-HETE: أ) يرتبط بمستقبل الليكوترين B4-2 (BLT2) وينشطه ، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) للمستقلب LTB4 المشتق من إنزيم 5-ليب أوكسيجيناز ؛ ^{[ 9 ] [ 11 ]} ب) يرتبط بمستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) للبروستاجلاندين H2 والثرومبوكسان A2 ، وهما مستقلبان لحمض الأراكيدونيك، ولكنه يثبطهما؛ ^{[ 12 ]} ج) يرتبط بألفة عالية بوحدة فرعية وزنها 50 كيلودالتون (kDa) من مركب بروتيني سيتوبلازمي ونووي وزنه 650 كيلودالتون؛ ^{[ 13 ]} د) يرتبط بألفة منخفضة بمستقبل جاما المنشط لمكاثرات البيروكسيسوم داخل الخلايا وينشطه . ^{[ 14 ]}

تُعقّد مواقع الارتباط البديلة هذه تحديد اعتماد 12( S )-HETE على GPR31 لتنشيط الخلايا ووظيفة GPR31 بشكل عام. وستكون الدراسات التي تستخدم نماذج حذف جين GPR31 حاسمة لفهم دوره في الجسم الحي.

يبدو أن مستقبل GPR31 يتوسط استجابات خلايا سرطان البروستاتا PC-3 لمركب 12( S )-HETE عن طريق تحفيز مسارات MEK-ERK1/2 وNFκB، وبالتالي قد يساهم في التأثيرات المحفزة للنمو والانتشار التي يُعتقد أن لمركب 12( S )-HETE دورها في سرطان البروستاتا البشري. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} ومع ذلك، فإن خلايا سرطان البروستاتا البشرية LNCaP وPC3 تُعبر أيضًا عن مستقبلات BLT2؛ ففي خلايا LNCaP، تحفز مستقبلات BLT2 التعبير عن مستقبل الأندروجين المحفز للنمو والانتشار. ^{[ 19 ]} في خلايا PC3، تحفز مستقبلات BLT2 مسار NF-κB لتثبيط موت الخلايا المبرمج الناتج عن انفصال الخلايا عن الأسطح (أي Anoikis) ؛ ^{[ 20 ]} وفي خلايا البروستاتا غير السرطانية PWR-1E التي تُفرط في التعبير عن BLT2، قلل 12( S )-HETE من موت الخلايا المبرمج المرتبط بـ Anoikis. ^{[ 20 ]} وبالتالي، فإن أدوار 12( S )-HETE في سرطان البروستاتا البشري، إن وجدت، قد تشمل تنشيطه لمستقبلات GPR31 أو BLT2 أو كليهما.

تتطلب دراسة التأثيرات الأخرى العديدة لـ 12( S )-HETE (انظر حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ) وأي روابط أخرى تتفاعل مع هذا المستقبل، إجراء دراسات مماثلة لتلك التي أُجريت على خلايا PC3 ^{[ 10 ]} والشرايين المساريقية ^{[ 15 ]} لتحديد مدى تفاعلها مع مستقبلات BLT2 وTXA2/PGH2 وPPARgamma، وبالتالي تحديد ما إذا كانت تُسهم جزئيًا أو كليًا في نشاطها. وتشمل الدلائل التي تُشير إلى دور GPR31، على عكس المستقبلات الأخرى، في تأثيرات 12( S )-HETE، نتائج تُفيد بأن مستقبلات GPR31 لا تستجيب لـ 12( R )-HETE ولا تُحفز ارتفاعًا في تركيز الكالسيوم داخل الخلايا، بينما تُساهم المستقبلات الأخرى في أحد هذين التأثيرين أو كليهما. ستكون هذه الدراسات مهمة لأنه بالإضافة إلى سرطان البروستاتا، تشير الدراسات الأولية إلى أن مستقبل GPR31 متورط في العديد من الأمراض الأخرى مثل سرطان الخلايا النخاعية الخبيث ( ابيضاض الدم النخاعي الحاد )، والتهاب المفاصل، ومرض الزهايمر ، وابيضاض الدم الليمفاوي المزمن للخلايا البائية ، واعتلال الأعصاب السكري ، والورم النجمي عالي الدرجة . ^{[ 10 ]}