يان كارلسيدر

يان كارلسيدر (مواليد 28 سبتمبر 1968 في إنسبروك )، عالم بيولوجيا جزيئية نمساوي، يشغل منصب كبير المسؤولين العلميين ^{[ 1 ]} ونائب الرئيس الأول في معهد سالك للدراسات البيولوجية. وهو أيضاً أستاذ في مختبر البيولوجيا الجزيئية والخلوية، ومدير مركز بول إف. جلين لأبحاث بيولوجيا الشيخوخة ^{[ 2 ]} ، وحامل كرسي دونالد ودارلين شيلي في معهد سالك للدراسات البيولوجية .

حصل كارلسيدر على درجتي الماجستير والدكتوراه من جامعة فيينا . وفي عام ١٩٩٦، انضم إلى مختبر تيتيا دي لانج في جامعة روكفلر بمدينة نيويورك للتدريب ما بعد الدكتوراه. وأصبح عضواً في هيئة التدريس بمعهد سالك للدراسات البيولوجية عام ٢٠٠٢.

اكتشف كارلسيدر أن خلل التيلوميرات يلعب دورًا في متلازمة فيرنر ، وهي مرض شيخوخة مبكرة يرتبط بظهور السرطان في سن مبكرة. يُعد إنزيم WRN الحلزوني ، الذي يُصاب بطفرة لدى مرضى متلازمة فيرنر، ضروريًا لتضاعف سلسلة G التيلوميرية بكفاءة. ^{[ 3 ]} في غياب WRN، غالبًا ما يتوقف تضاعف السلسلة المتأخرة عند التيلوميرات، مما يؤدي إلى فقدان أحد التيلوميرات الشقيقة أثناء التضاعف وانقسام الخلية . يمكن أن يؤدي فقدان التيلومير هذا بدوره إلى اندماج نهايات التيلوميرات، ودورات الاندماج والجسور والكسر، وعدم استقرار الجينوم ، وهو المسؤول عن ارتفاع معدل الإصابة بالسرطان لدى الأفراد المصابين بمتلازمة فيرنر. ^{[ 4 ]} ثم أظهر أن التيلوميرات، بعد تضاعف الحمض النووي، يتم التعرف عليها بواسطة آلية تلف الحمض النووي داخل الخلايا . ^{[ 5 ]} اتضح أن هذا الحدث الذي يبدو متناقضًا ضروري لتجنيد الآلية التي توفر الحماية عند نهايات الكروموسومات ، حيث تعمل آلية إعادة التركيب المتماثل على تشكيل بنية مقاومة للنيوكليازات وإصلاح التلف . ^{[ 6 ]}

أدى عمل كارلسيدر على اختيار مسار إصلاح الحمض النووي إلى اكتشاف البروتين الصغير CYREN، الذي يثبط عملية الربط غير المتجانس للأطراف المعرضة للخطأ خلال مرحلتي S و G2 من دورة الخلية ، وبالتالي يعزز إصلاح انقطاع الحمض النووي بواسطة آلية إعادة التركيب المتجانس الخالية من الأخطاء . ^{[ 7 ]}

اكتشف كارلسيدر أن توقف الانقسام الخلوي يؤدي إلى إزالة حماية التيلوميرات، مما يحفز استجابةً للضغط تؤدي إلى موت الخلايا التي لا تستطيع إكمال الانقسام . وقد أثبت أن هذه العملية تحدث أثناء أزمة التكاثر، حيث تؤدي التيلوميرات المندمجة إلى توقف الانقسام الخلوي، وبالتالي موت الخلايا خلال دورة أو دورتين خلويتين. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

كشفت دراسة كارلسيدر حول صيانة التيلوميرات القائمة على إعادة التركيب (ALT) أن إشارات التلف المستمرة الناتجة عن تقصير التيلوميرات تُثبط تخليق الهيستونات ، مما يؤدي إلى تغييرات في توافر النيوكليوسومات وتعبير بروتينات مرافقة الهيستونات. ^{[ 10 ]} وقد أدى ذلك إلى اكتشاف أن توقف شوكة التضاعف عند التيلوميرات يلعب دورًا رئيسيًا في تنشيط آلية ALT. ^{[ 11 ]}

وجد أن موت الخلايا في أزمة التكاثر يتم بواسطة آلية الالتهام الذاتي . وقد سمح تثبيط الالتهام الذاتي للخلايا بتجاوز الأزمة والاستمرار في التكاثر مع تيلوميرات قصيرة للغاية، مما أدى إلى تراكم مستويات عالية من عدم استقرار الجينوم، وهو ما يشير إلى أن الالتهام الذاتي يعمل كمثبط قوي للأورام خلال المراحل المبكرة من بدء السرطان. ^{[ 12 ]}

كشفت دراسة كارلسيدر حول ربط خلل التيلوميرات بالالتهاب وموت الخلايا أثناء أزمة التكاثر عن دور ZBP1 كمنظم جديد لآلية استشعار الحمض النووي الريبوزي الفطرية. اكتشف أن الخلايا التي تمر بأزمة التكاثر تستخدم النسخة التيلوميرية TERRA كناقل لرسائل الحمض النووي الريبوزي لاستشعار قصر التيلوميرات الحرج. يرتبط TERRA بمستشعر الحمض النووي الريبوزي الفطري ZBP1، الذي بدوره يشكل خيوطًا على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، حيث ينشط بروتين MAVS المُكيِّف ، مما يؤدي إلى تضخيم استجابة التهابية من النوع الأول للإنترفيرون . وبذلك، اكتشف كارلسيدر مسارًا جديدًا لكبح الأورام، يعمل على إزالة الخلايا الهرمة ذات التيلوميرات القصيرة جدًا، والتي تكون عرضة للتحول السرطاني. ^{[ 13 ]}