KIR2DL1

مستقبلات الخلايا القاتلة الشبيهة بالغلوبولين المناعي 2DL1 هي بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين KIR2DL1 . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

يُعدّ KIR2DL1 مستقبلًا هامًا يوجد عادةً على الخلايا القاتلة الطبيعية (NK). تتمثل وظيفة هذا المستقبل في إرسال إشارات تثبيطية، أي أنه يتواصل مع الخلية ويُخبرها بالتوقف عن نشاطها غير الضروري. يحدث هذا عادةً عندما تكون الخلية سليمة ولا تحتاج إلى الخلايا القاتلة الطبيعية لإطلاق بروتينات سامة لقتلها. يتعرف هذا المستقبل تحديدًا على جزيئات HLA-C2 الموجودة على هذه الخلايا السليمة، وهي بروتينات تُساعد المستقبلات على تمييز الخلايا السليمة. ^{[ 6 ]} يُعدّ KIR2DL1 مهمًا لأنه يُساعد جهاز المناعة على البقاء سليمًا. تُعدّ مستقبلات KIR2DL1 ضرورية لإخبار الجسم والخلايا الأخرى بما يجب قتله وما هو ضروري لصحتنا. بدون قدرة مستقبلات KIR2DL1 على تحديد الخلايا الضارة، قد تبدأ هذه الخلايا بمهاجمة الجسم دون أن تُدرك الخلايا القاتلة الطبيعية دورها في ذلك. إضافةً إلى ذلك، فبدون مستقبلات KIR2DL1 التي تتعرف على الخلايا السليمة، سيبدأ جسمنا بمهاجمة جميع الخلايا السليمة باستمرار. نحن بحاجة إلى هذه المستقبلات لكي تعمل جميع وظائف الجهاز المناعي الأخرى بكفاءة. ^{[ 7 ]}

مستقبلات الغلوبولين المناعي الشبيهة بالخلايا القاتلة (KIRs) هي بروتينات سكرية غشائية تُعبَّر عنها الخلايا القاتلة الطبيعية ومجموعات فرعية من الخلايا التائية. تتميز جينات KIR بتعدد أشكالها وتماثلها العالي، وتوجد في مجموعة على الكروموسوم 19q13.4 ضمن مُركَّب مستقبلات الكريات البيضاء (LRC) الذي يبلغ طوله 1 ميجابايت. يختلف محتوى جينات مجموعة KIR بين الأنماط الفردية، على الرغم من وجود العديد من الجينات "الإطارية" في جميع الأنماط الفردية (KIR3DL3، KIR3DP1، KIR2DL4، KIR3DL2). تُصنَّف بروتينات KIR حسب عدد نطاقات الغلوبولين المناعي خارج الخلية (ثنائية أو ثلاثية الأبعاد) وحسب ما إذا كان لها نطاق سيتوبلازمي طويل (L) أو قصير (S). تقوم بروتينات KIR ذات النطاق السيتوبلازمي الطويل بنقل إشارات تثبيطية عند ارتباطها بالرابط عبر وحدة تثبيطية مناعية قائمة على التيروزين (ITIM)، بينما تفتقر بروتينات KIR ذات النطاق السيتوبلازمي القصير إلى وحدة ITIM، وترتبط بدلاً من ذلك ببروتين TYRO (بروتين ربط التيروزين كيناز) لنقل إشارات تنشيطية. وتُعدّ الروابط لبعض بروتينات KIR مجموعات فرعية من جزيئات HLA من الفئة الأولى؛ لذا، يُعتقد أن بروتينات KIR تلعب دورًا هامًا في تنظيم الاستجابة المناعية. ^{[ 5 ]}

الخلايا القاتلة الطبيعية، والمعروفة أيضًا باسم خلايا NK، هي خلايا تستجيب للإشارات المناعية وتتفاعل معها. تفحص هذه الخلايا الخلايا الأخرى بحثًا عن مستضد HLA-C2، فإذا وجدته، تتركه وشأنه، أما إذا لم تجده، فتبدأ بالتنشيط. تحتوي هذه الخلايا القاتلة الطبيعية على بروتينات سامة قادرة على قتل الخلايا الأخرى عند إطلاقها. تحاول هذه الخلايا اختراق الخلية المصابة وقتلها عن طريق حقن مواد كيميائية سامة، وهي عادةً البيرفورين والجرانزيمات. تحتاج الخلايا القاتلة الطبيعية إلى مستقبلات مثبطة لمنع الجهاز المناعي من مهاجمة الخلايا السليمة. تحتوي الخلايا السليمة على جزيئات MHC-1، وتتعرف عليها هذه المستقبلات المثبطة كخلايا سليمة، فتمنع خلايا NK من مهاجمتها. MHC-1 هي عائلة من جزيئات عرض المستضدات. ينتمي HLA-C2 إلى هذه العائلة، ولكنه يعمل بشكل أفضل مع خلايا NK. لذا، فإن وجود المستقبلات المثبطة ضروري لمنع خلايا NK من مهاجمة جميع الخلايا السليمة. عندما يرتبط مستقبل KIR2DL1 بجزيء HLA-C2 على سطح خلية سليمة، تُرسل إشارة تثبيطية إلى الخلية القاتلة الطبيعية، فتُوقف غريزة القتل لديها وتُعلمها بأنها خلية آمنة. يمنع هذا التواصل الخلية القاتلة الطبيعية من إطلاق مواد كيميائية سامة، وبالتالي يتم حجب هذه المواد التي تُطلق عادةً في هذه الحالة. تنفصل الخلية القاتلة الطبيعية تمامًا عن الخلية السليمة، تاركةً إياها دون أذى. كل هذا يُساعد على منع تلف الخلايا السليمة ويضمن عدم تدمير الأنسجة الطبيعية نتيجة إطلاق الخلايا القاتلة الطبيعية للمواد الكيميائية السامة. ^{[ 6 ]}

من المهم ملاحظة أنه على عكس مستقبلات KIR2DL1 المثبطة التي تركز على منع الخلايا القاتلة الطبيعية من قتل الخلايا السليمة، لدينا أيضًا مستقبلات KIR2DS1 المنشطة. تحفز مستقبلات KIR2DS1 المنشطة الخلايا على التنشيط، مما يؤدي إلى استجابة قاتلة. تكمن أهمية KIR2DS1 في أن هذه الاستجابة القاتلة تسمح للجسم بالتخلص من الخلايا الميتة أو المصابة أو المتضررة عن طريق التواصل مع الخلايا القاتلة الطبيعية وتشجيعها على تدمير هذه الخلايا. ^{[ 7 ]}

لذا، تلتصق الخلايا القاتلة الطبيعية بالخلية المستهدفة وتحللها، مع التركيز على إشارات KIR2DL1 وKIR2DS1. وبناءً على قوة هذه الإشارات، تبدأ مستقبلات KIR2DL1 المثبطة صراعًا كيميائيًا حيويًا مع مستقبلات KIR2DS1 المنشطة. وتفوز الإشارة الأقوى (الأكثر ارتباطًا بالخلية المستهدفة)، مما يؤدي إلى استجابة الخلية القاتلة الطبيعية. فإذا كانت إشارة المستقبل المثبط أقوى، تبقى الخلية السليمة على قيد الحياة. أما إذا كانت إشارة المستقبل المنشط أقوى، فتُدمر الخلية نتيجة إطلاق البيرفورين والجرانزيمات. وتلاحظ المستقبلات المنشطة أي خلل في مظهر الخلايا، والذي قد يكون ناتجًا عن العدوى أو الإجهاد أو التلف. أولًا، هناك إشارات الإجهاد التي تُطلق بروتينات معينة يمكن التعرف عليها، وعادةً ما تكون هذه الخلايا متضررة بفعل الحرارة أو طفرات الحمض النووي. كما توجد خلايا مصابة تُظهر بروتينات فيروسية تجعلها تبدو كخلايا ضارة. ثانيًا، تتعرف المستقبلات المنشطة فورًا على علامات الأجسام المضادة، وهي خلايا مغطاة بأجسام مضادة من الجهاز المناعي. لو لم تكن هناك إشارات مثبطة، لكانت الخلايا القاتلة الطبيعية ستدمر الخلايا السليمة التي نحتاجها في جهازنا المناعي. ولو لم تكن هناك إشارات منشطة، لما أمكن اكتشاف الخلايا المعدية أو السرطانية، ولتجولت بحرية مُلحقةً الضرر بجهازنا المناعي. ولن يتمكن الجسم من اكتشاف الفيروسات أو البكتيريا أو القضاء عليها. ولو لم يكن لدينا كلا هذين النوعين من المستقبلات، لتعطل جهازنا المناعي تمامًا. ^{[ 7 ]}

الليجاند هو جزيء يرتبط بالمستقبل، مما يسمح له بإرسال إشارة. الليجاندات متخصصة، إذ لا تسمح إلا لمستقبلات معينة بالارتباط بالخلية. يرتبط مستقبلا KIR2DL1 وKIR2DS1 تحديدًا بالليجاند HLA-C2، الذي بدوره يُخبر الخلية القاتلة الطبيعية (NK) بما يجب فعله بالخلية المستهدفة. ولأن KIR2DL1 مستقبل مثبط، فعند ارتباطه بالليجاند HLA-C2 على خلية سليمة، فإنه يُرسل إشارة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية بعدم مهاجمة الخلية أو إطلاق مواد كيميائية سامة. توجد العديد من الليجاندات والمستقبلات، ولكن عددًا قليلًا فقط من الليجاندات يُفضله مستقبل معين. يختار KIR2DL1 الليجاند HLA-C2 بدلًا من HLA-C1 لأن هذا المستقبل له موقع ارتباط محدد للليجاند لا يتوافق إلا مع HLA-C2. إذا حاول KIR2DL1 الارتباط بجزيئات HLA-C1، فلن يتمكن المستقبل من الارتباط بإحكام، ولن يبقى مرتبطًا. عندما يرتبط KIR2DL1 بـ HLA-C2، فإنه يرسل إشارة قوية إلى الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) تُعلمها بعدم القتل. وبذلك، تتم حماية الخلية المستهدفة، وتنتقل الخلية القاتلة الطبيعية لفحص الخلية التالية. ^{[ 8 ]}

تتشابه روابط HLA-C2 وروابط HLA-C1 إلى حد كبير، لكنهما يختلفان في جزء واحد. يحتوي HLA-C2 على جزيء كبير موجب الشحنة يُسمى الليسين، بينما يحتوي HLA-C1 على جزيء أصغر متعادل الشحنة يُسمى الأسباراجين. هذه الاختلافات الطفيفة في الجزيء قادرة على تغيير شكله بشكل كافٍ ليتناسب جزيء HLA-C2 تمامًا مع الموضع الذي يحتاجه مستقبل KIR2DL1، بينما لا يتناسب جزيء HLA-C1 بنفس الدقة. قد لا يبدو هذا الاختلاف كبيرًا، لكن تغيير حمض أميني واحد فقط يُمكن أن يُغير الحجم والشحنة الكهربائية. لا تُعد المستقبلات مجرد أسطح مستوية تلتصق بها هذه الروابط، بل تحتوي على جيب ثابت الحجم. هذا يجعل المستقبلات انتقائية للغاية في اختيار الروابط التي ترتبط بها، لأنها يجب أن تتناسب مع هذا الجيب. لهذا السبب لا يستطيع KIR2DL1 الارتباط بـ HLA-C1، لأنه عندما يحاول KIR2DL1 الارتباط بـ HLA-C1 يكون قصيرًا جدًا، مما يُحدث فجوة كبيرة في جيب مستقبل KIR2DL1. هذه الفجوة تُنتج جيبًا غير مُحكم، لا يسمح بتكوين اتصال قوي. ولأن HLA-C1 لا يمتلك شحنة موجبة قوية مثل HLA-C2، فلا يوجد تجاذب كهربائي بين المستقبل والرابط. ^{[ 9 ]}

تُعدّ خصوصية الارتباط بالليجاندات بالغة الأهمية لأنها تُشكّل الركيزة الأساسية لجهاز المناعة لمنع تدمير نفسه. فهي تُساعد الخلايا على التواصل والتمييز بين الخلايا السليمة والخلايا الضارة التي يجب تدميرها. فبدون ارتباط الليجاندات بالإشارات، لن تعرف الخلايا القاتلة الطبيعية متى تُهاجم وتُطلق البيرفورين والجرانزيمات، ولن تعرف أيضًا متى تكون الخلية سليمة ولا تحتاج إلى التدمير. إذا لم يتمكن KIR2DL1 من الارتباط بجزيئات HLA-C2، فسيُصاب جزء كبير من جهاز المناعة بالشلل، وخاصةً الخلايا القاتلة الطبيعية. إذا استطاعت هذه الخلايا التعرّف على الليجاند الصحيح، فلن تُهاجم الأنسجة السليمة في الجسم. من المهم جدًا أن تُرسل هذه الخلايا السليمة إشارة تثبيط واضحة حتى لا تُصاب الخلايا القاتلة الطبيعية بالارتباك. تُساعد هذه الإشارات الخلايا على التوقف عن الحركة والانقسام، والحفاظ على حجم الأعضاء الطبيعي. في حال فشل هذه الإشارات، ستستمر الخلايا في الانقسام، مما قد يُرهق الأنسجة السليمة، ويستنزف العناصر الغذائية التي تحتاجها الخلايا الأخرى، وقد يُؤدي في النهاية إلى فشل الأعضاء. تساعد هذه الخصوصية في الارتباط بالليجاندات الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا المصابة أو السرطانية، وذلك من خلال تعرف المستقبلات على الليجاندات ذات الشكل غير المنتظم. وبمجرد حدوث ذلك، ترتبط هذه الليجاندات بالخلايا المناعية، مما يؤدي إلى إرسال إشارة داخل الخلية المناعية، والتي بدورها تطلق سمومًا لتدميرها. في حال تعطل هذه الوظيفة المناعية، ستبدأ الخلايا المصابة أو السرطانية بالتكاثر والانتشار في جميع أنحاء الجسم. ^{[ 8 ]}

الأليل هو نسخة مختلفة من الجين الموجود على الكروموسوم، ولكل فرد أليلان، واحد من كل والد، لكل جين. KIR2DL1 هو جين، وليس كل شخص يمتلكه. معظم الناس يمتلكونه، لكن توجد نسخ مختلفة منه، فليس لدى الجميع نفس التسلسل. بما أن الأليل هو تسلسل الحمض النووي (DNA)، فإن أي تغيير في تسلسل الحمض النووي يمكن أن يُنتج أليلاً مختلفاً. الأحماض الأمينية هي التي تتفاعل مع الليجاند وتُكوّن روابط لتثبيته في مكانه، وتُحدد في النهاية وظيفة المُستقبل. بعد تغيير تسلسل الحمض النووي، يتغير تسلسل الأحماض الأمينية للمُستقبل، وهذا يُحدد ما إذا كان المُستقبل يرتبط بالليجاند بإحكام أم لا. ^{[ 7 ]} من المهم أن يمتلك كل شخص نسخاً مختلفة من هذه المُستقبلات والجينات، لأنه لو كانت لدينا جميعاً نفس النسخ، لكان بإمكان فيروس أو بكتيريا واحدة تدمير جهاز المناعة لدى الجميع.

المُمْرِضات هي جراثيم أو كائنات حية تُسبب المرض في كائن حي آخر. تدخل هذه الكائنات الجسم وتتكاثر، مُسببةً المرض. تُصنَّف المُمْرِضات إلى خمس مجموعات رئيسية: الفيروسات، والبكتيريا، والفطريات، والطفيليات، والبريونات. تُعد الفيروسات من أهم المُمْرِضات التي تُؤثر على التباين الجيني في مستقبل KIR2DL1. عندما تُحاول هذه الفيروسات إلحاق الضرر بخلية سليمة في جسم الإنسان، فإنها تدخل الخلية وتُغير الرابطة، مُحاولةً إخفاءها عن المُستقبل، وبالتالي تُعطِّل ارتباط رابط HLA-C2. يؤدي هذا إلى تجوال الخلايا القاتلة الطبيعية حول الخلية المُستهدفة، وعدم قدرة مُستقبلات KIR2DL1 على إيجاد موقع ارتباط للتواصل معها. ومن المثير للاهتمام، أنه في حال عدم توفر روابط HLA-C2، وعدم وجود تواصل بين مُستقبل KIR2DL1 والخلايا القاتلة الطبيعية، فإنها في النهاية تُقتل الخلية المُصابة. يُجيد الفيروس التلاعب بالخلايا القاتلة الطبيعية، ولذلك يتم استبدال مستقبلات KIR2DL1 باستمرار للتكيف مع الأمراض والفيروسات الجديدة ومنعها من السيطرة عليها. يُعد التباين الجيني في KIR2DL1 بالغ الأهمية في الطب الحديث أيضًا، لأنه يُساعد في تحديد كيفية استجابة الجهاز المناعي للمريض عند التعرض للعدوى أو الفيروس. وبما أن هذا المستقبل هو المسؤول عن التواصل مع الخلايا القاتلة الطبيعية، فإن وجود شفرات جينية مختلفة يُمكن أن يؤثر على كيفية استجابة الشخص للأمراض والعلاج المناعي وحتى عمليات زراعة الأعضاء. ^{[ 10 ]}

يُعدّ مستقبل KIR2DL1 ذا أهمية بالغة في الطب، إذ يُحدّد مدى استجابة الجهاز المناعي لمسببات الأمراض الشائعة. يتحكّم هذا المستقبل بالخلايا القاتلة الطبيعية، وهي المسؤولة عن تدمير الخلايا الضارة وحماية الخلايا السليمة. في حال عدم استجابة هذا المستقبل بشكل صحيح، قد يعجز المريض عن حماية خلاياه السليمة من الخلايا الضارة التي قد تُسبّب الفيروسات والأورام. تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية دورًا محوريًا في كيفية تفاعل الجسم مع خلايا الجهاز المناعي، حيث قد تفشل في القضاء على هذه الخلايا الضارة، أو قد تُهاجم خلايا الجسم نفسها وتقتل الخلايا السليمة. يُمكن أن يُؤدّي فشل الخلايا القاتلة الطبيعية في الاستجابة إلى الإصابة بالعديد من الأمراض المختلفة التي قد تُصيب جسم الإنسان. ^{[ 8 ]}

أحد الأمثلة على ذلك هو السرطان، وتحديدًا سرطان الدم (اللوكيميا). سرطان الدم هو سرطان يصيب الدم ونخاع العظم، مما يجعله شديد الوضوح للخلايا القاتلة الطبيعية (NK). على عكس سرطان الثدي أو الرئة، لا يستطيع سرطان الدم الاختباء خلف الأنسجة، لأنه موجود في مجرى الدم ونخاع العظم. ولأن الخلايا القاتلة الطبيعية قادرة على التعرف على سرطان الدم بسهولة، فإن مستقبل KIR2DL1 يلعب دورًا بالغ الأهمية في تحديد ما إذا كان ينبغي توجيه الخلايا القاتلة الطبيعية لقتل هذه الخلايا أو تركها حية. مع ذلك، تُعد خلايا سرطان الدم مراوغة لأنها تحتفظ بروابط HLA-C2 التي تُفضل مستقبل KIR2DL1. هذا يدفع الخلايا القاتلة الطبيعية لحماية خلايا سرطان الدم، مما يسمح لها بالتكاثر والانتشار بسرعة فائقة. وهذا مهم أيضًا عندما يحتاج المرضى إلى متبرع. لنفترض أن مريضًا ما يحتاج إلى متبرع بنخاع العظم. إذا كان لدى المتبرع خلايا قاتلة طبيعية (NK) تحمل مستقبل KIR2DL1، بينما لا يملك المريض كمية كافية من ربيطة HLA-C2، فستتمكن خلايا NK من تدمير خلايا سرطان الدم، إذ ستتمكن حينها من الارتباط بها وتكوين رابطة قوية. يكتشف الأطباء هذا التباين من خلال فحص تسلسل الحمض النووي (DNA) لكل من المريض والمتبرع. ثم يفحصون جينات HLA-C لمعرفة ما إذا كان المريض يحمل HLA-C2، وهو الربيطة التي تتواصل مع KIR2DL1 لتدمير الخلايا السرطانية. إذا كان المريض يحملها، فقد يكون متطابقًا ويمكن البدء بعملية الزرع. ^{[ 8 ]}

مثال آخر على أهمية مستقبل KIR2DL1 في المجال الطبي هو تأثيره على الحمل. تستخدم مستقبلات KIR2DL1 بواسطة نوع آخر من الخلايا القاتلة الطبيعية يُسمى الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية (uNK). تعمل هذه الخلايا على توفير إمداد دموي سليم للجنين النامي. ويتم ذلك من خلال تحكم خلايا uNK في كيفية دخول خلايا الجنين إلى جدار الرحم ومدى توغلها. يتفاعل هذا المستقبل مع جينات الجنين ويؤثر على المضاعفات أثناء الحمل. خلال فترة الحمل، يجب أن تنتقل خلايا الجنين إلى رحم الأم ذي الأوعية الدموية منخفضة المقاومة، مما يضمن وصول العناصر الغذائية والأكسجين إلى الجنين لضمان بقائه على قيد الحياة. أثناء مرور هذه الخلايا الجنينية، تُظهر روابط HLA-C2 وترتبط بمستقبلات KIR2DL1 الموجودة على خلايا uNK لدى الأم. مع ذلك، قد يحدث خلل في بعض الحالات، كأن تكون مستقبلات KIR2DL1 لدى الأم شديدة الحساسية، بينما يحمل الجنين جينات HLA-C2 من الأب. عندما يرتبط HLA-C2 بمستقبل KIR2DL1 الحساس لدى الأم، تتفاعل خلايا uNK بشكل سلبي، فتقطع هذا الارتباط. تتوقف خلايا القاتلة الطبيعية عن إرسال الإشارات لجذب خلايا الجنين إلى الأمام. يؤدي ذلك إلى انخفاض تدفق الدم، وبالتالي عدم وصول الأكسجين إلى المشيمة. عند نقص الأكسجين، تبدأ المشيمة بإطلاق بروتينات سامة في مجرى دم الأم، مما قد يسبب ارتفاعًا حادًا في ضغط الدم، أو انخفاضًا في معدل المواليد، أو حتى الإجهاض. يُعد KIR2DL1 بالغ الأهمية سريريًا لضمان قدرة أجسامنا على أداء وظائف جهاز المناعة بشكل سليم، وحماية خلايانا السليمة، والقضاء على الخلايا الضارة. ^{[ 10 ]}

لقد ثبت أن KIR2DL1 يتفاعل مع HLA-C . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

• مجموعة التمايز

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .