KLF1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

العامل الشبيه بكروپيل 1 هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين KLF1 . يقع جين KLF1 على الكروموسوم 19 البشري وعلى الكروموسوم 8 الفأري. يُعد العامل الشبيه بكروپيل 1 عامل نسخ ضروريًا لنضج خلايا الدم الحمراء (الخلايا الإريثرويدية ) بشكل سليم.

بناء

يحتوي الجزيء على نطاقين؛ نطاق التنشيط ونطاق إعادة تشكيل الكروماتين . يتكون الطرف الكربوكسيلي (C) من ثلاثة أصابع زنك C2H2 ترتبط بالحمض النووي، بينما الطرف الأميني (N) غني بالبرولين وحمضي. [ 5 ]

وظيفة

أظهرت الدراسات التي أُجريت على الفئران لأول مرة الدور الحاسم لبروتين KLF1 في تكوين الدم. تُظهر أجنة الفئران التي تعاني من نقص في بروتين KLF1 (فئران معدلة وراثيًا) نمطًا ظاهريًا مميتًا لفقر الدم، وتفشل في تحفيز نسخ جين بيتا غلوبين البالغ، وتموت بحلول اليوم الخامس عشر من التطور الجنيني. [ 6 ] يؤدي الإفراط في التعبير عن بروتين KLF1 إلى انخفاض عدد الصفائح الدموية في الدورة الدموية، ويسرع من بدء نسخ جين بيتا غلوبين. [ 7 ]

يقوم KLF1 بتنسيق تنظيم ستة مسارات خلوية جميعها ضرورية للتمايز النهائي للخلايا الحمراء: [ 8 ]

  1. غشاء الخلية والهيكل الخلوي
  2. موت الخلايا المبرمج
  3. تخليق ونقل الهيم
  4. دورة الخلية
  5. شراء الحديد
  6. إنتاج سلسلة الغلوبين

كما تم ربطها بثلاث عمليات رئيسية ضرورية جميعها لنسخ جين بيتا غلوبين:

  1. إعادة تشكيل الكروماتين
  2. تعديل عملية تحويل غلوبين غاما إلى غلوبين بيتا
  3. التنشيط النسخي

يرتبط بروتين KLF1 تحديدًا بنمط "CACCC" في مُحفِّز جين بيتا غلوبين. [ 6 ] عند حدوث طفرات طبيعية في المُحفِّز، قد تظهر الثلاسيميا بيتا+ لدى البشر. ونظرًا لانتشار الثلاسيميا (حيث يحملها مليونا شخص حول العالم)، فإن بروتين KLF1 ذو أهمية سريرية.

الأهمية السريرية

كشفت جهود التسلسل الجيني من الجيل التالي عن انتشار مرتفع بشكلٍ مفاجئ للطفرات في جين KLF1 البشري. [ 9 ] تبلغ احتمالية ولادة طفلٍ خالٍ من جين KLF1 حوالي 1 من 24000 في جنوب الصين. [ 10 ] مع عمليات نقل الدم قبل الولادة وزرع نخاع العظم، من الممكن أن يولد الطفل بدون جين KLF1. [ 11 ] تؤدي معظم الطفرات في جين KLF1 إلى نمط ظاهري متنحي لفقدان الوظيفة، [ 10 ] ومع ذلك، تم تحديد طفرات شبه سائدة في البشر [ 12 ] والفئران [ 13 ] كسبب لفقر الدم الوراثي النادر من النوع الرابع CDA . كشفت دراسات عائلية إضافية وأبحاث سريرية [ 14 ] عن الجينات الجزيئية لحالة HPFH المرتبطة بجين KLF1، وأثبتت أن KLF1 هو موقع جيني كمي جديد للهيموجلوبين الجنيني (HBFQTL6). [ 15 ] يتضح الطابع المُسهِّل لدور KLF1 في التعبير عن العديد من مستضدات كريات الدم الحمراء من خلال سلسلة من طفرات KLF1 المعروفة، والتي سُميت نسبةً إلى تأثير جينها المُعدِّل على فصيلة الدم اللوثرية In(Lu)، أي "مثبط اللوثرية". لا توجد أمثلة بشرية حية متماثلة الزيجوت معروفة، مما يؤكد موت الأجنة في فئران KLF1 متماثلة الزيجوت. لذا فإن طفرات In(Lu) غير كافية بشكل ملحوظ لوظيفة KLF1 بحيث لا تتشكل خلايا الدم الحمراء، ولكن هناك تأثير سلبي مهيمن واضح على التعبير عن مستضد لوثران (جزيء التصاق الخلايا القاعدية) الذي سميت نسبة إليه، ولكن هناك أيضًا درجة كبيرة ولكنها متغيرة إلى حد ما من تثبيط التعبير عن مستضدات كولتون (أكوابورين 1)، وOk (CD147 أي EMMPRIN)، وIndian (CD44)، وDuffy (مستضد دافي/مستقبل الكيموكين أو Fy)، وScianna (ERMAP)، وMN (جليكوبروتين A)، وDiego (النطاق 3)، وP1، وi، وAnWj (CD44) وما إلى ذلك على غشاء خلايا الدم الحمراء، [ 16 ] وقد يتداخل بعضها مع طفرات KLF1 التي تسبب جزءًا من استمرار الهيموجلوبين الجنيني الوراثي مع فقر الدم الخلقي من النوع الرابع .

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000105610 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ براون آر سي، باتيسون إس، فان ري جيه، كوجيل إي، بيركنز إيه، جين إس إم، كانينغهام جيه إم (يناير 2002). "مجالات متميزة من عامل كروبل الشبيه بالخلايا الحمراء تعدل إعادة تشكيل الكروماتين والتنشيط الجيني في محفز جين بيتا غلوبين الداخلي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (1): 161-170 . doi : 10.1128/mcb.22.1.161-170.2002 . PMC 134232. PMID 11739731 .  
  6. 1 2 بيركنز إيه سي، شارب إيه إتش، أوركين إس إتش (مايو 1995). "مرض الثلاسيميا بيتا المميت في الفئران التي تفتقر إلى عامل النسخ EKLF الخاص بخلايا الدم الحمراء CACCC". مجلة نيتشر . 375 (6529): 318-322 . Bibcode : 1995Natur.375..318P . doi : 10.1038/375318a0 . PMID: 7753195. S2CID : 4300395 .  
  7. ↑ تيواري ر، جيلمانز ن، ويجيردي م، نويز ب، فون ليندرن م، غروسفيلد ف، فيليبسن س (أبريل 1998). "عامل كروبل الشبيه بالخلايا الحمراء (EKLF) نشط في الخلايا الحمراء الأولية والنهائية، وهو ضروري لوظيفة 5'HS3 لمنطقة التحكم في موضع بيتا غلوبين" . مجلة EMBO . 17 (8): 2334-2341 . doi : 10.1093/emboj/17.8.2334 . PMC 1170576. PMID 9545245 .  
  8. ↑ تالاك إم آر، بيركنز إيه سي (ديسمبر 2010). "يُنسق KLF1 بشكل مباشر جميع جوانب التمايز النهائي للخلايا الحمراء تقريبًا". مجلة IUBMB Life . 62 (12): 886-90 . doi : 10.1002/iub.404 . PMID 21190291. S2CID 10762358 .  
  9. ↑ جيليندر ك، ماجور ج، بيركنز أ (مايو 2018). " أنماط مصلية وظاهرية أخرى متغيرة نتيجة طفرات KLF1". نقل الدم . 58 (5): 1324-1325 . doi : 10.1111/trf.14529 . PMID 29683509. S2CID 5062082 .  
  10. 1 2 بيركنز أ، شو إكس، هيغز دي آر، باترينوس جي بي، أرنو إل، بيكر جي جي، فيليبسن إس (أبريل 2016). "اضطراب تكوين الكريات الحمراء: طيف واسع غير متوقع من اضطرابات خلايا الدم الحمراء البشرية بسبب متغيرات KLF1" . مجلة الدم . 127 (15): 1856-1862 . doi : 10.1182/blood-2016-01-694331 . PMC 4832505. PMID 26903544 .  
  11. ↑ ماجور جي دبليو، تالاك إم آر، جيليندر كيه آر، بيل سي سي، ماكالوم إن، ويليامز بي، بيركنز إيه سي (أبريل 2015). "يُظهر حديثو الولادة الذين يفتقرون إلى جين KLF1 استسقاءً جنينيًا واضطرابًا في النسخ الجيني للخلايا الحمراء" . مجلة الدم . 125 (15): 2405-17 . doi : 10.1182/blood-2014-08-590968 . PMC 4521397. PMID 25724378 .  
  12. ^ Arnaud L، Saison C، Helias V، Lucien N، Steschenko D، Giarratana MC، Prehu C، Foliguet B، Montout L، de Brevern AG، Francina A، Ripoche P، Fenneteau O، Da Costa L، Peyrard T، Coghlan G، Illum N، Birgens H، Tamary H، Iolascon A، Delaunay J، Tchernia G، Cartron جي بي (نوفمبر 2010). "إن الطفرة السائدة في الجين الذي يشفر عامل نسخ الكريات الحمر KLF1 تسبب فقر الدم الخلقي الناجم عن خلل تكوين الكريات الحمر" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 87 (5): 721– 7. دوى : 10.1016/j.ajhg.2010.10.010 . بمك 2978953 . PMID 21055716 .  
  13. ↑ جيليندر كيه آر، إيلسلي إم دي، نيبور دي، ساشيداناندام آر، لاجوي إم، ماجور جي دبليو، تالاك إم آر، بيلي تي، لاندسبيرج إم جيه، ماكاي جيه بي، باركر إم دبليو، مايلز إل إيه، جرابر جيه إتش، بيترز إل إل، بيكر جيه جيه، بيركنز إيه سي (فبراير 2017). "ارتباط بروتين الزنك ذي الأصابع الطافر بالحمض النووي بشكل عشوائي يُفسد النسخ الجيني ويُقلل من حيوية الخلية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 45 (3): 1130-1143 . doi : 10.1093/nar/gkw1014 . PMC 5388391. PMID 28180284 .  
  14. ↑ بورغ جي، بابادوبولوس ف، جورجيتسي إم، غوتييريز إل، غريش جي، فانيس بي، فيلاكتيدس إم، فيركيرك آج، فان دير سبيك بيجاي، سكري كاليفورنيا، كاسار دبليو، جالديس آر، فان إيجكن دبليو، أوزجور زي، جيلمانز إن، هو جي، بوجيجا إم، جروسفيلد إف جي، فون ليندرن إم، فيليس إيه إي، باترينوس جي بي، فيليبسن إس (سبتمبر 2010). "القصور الوراثي لعامل نسخ الكريات الحمر KLF1 يسبب الثبات الوراثي للهيموجلوبين الجنيني" . علم الوراثة الطبيعة . 42 (9): 801-5 . دوى : 10.1038 / ng.630 . بمك 2930131 . بميد 20676099 .  
  15. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): HBFQTL6 – 613566
  16. ↑ دانيلز، جيف (15 أبريل 2013). فصائل الدم البشرية ( الطبعة الثالثة). جون وايلي وأولاده. الصفحات 267-270 . ISBN   978-1-4443-3324-4.
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q13351 (عامل يشبه Krueppel 1) في PDBe-KB .