نوربورميد

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

النوربورميد ( راتيكيت ، شوكسين ) مركب سام يُستخدم كمبيد للقوارض . له عدة آليات عمل، فهو يعمل كمضيق للأوعية الدموية وحاصر لقنوات الكالسيوم ، [ 1 ] ولكنه سام بشكل انتقائي للفئران وله سمية منخفضة نسبيًا للأنواع الأخرى، وذلك بسبب تأثيره النوعي على فتح مسام الانتقال النفاذي في ميتوكوندريا الفئران . [ 2 ]

يُصنف هذا المركب كمادة شديدة الخطورة في الولايات المتحدة وفقًا للمادة 302 من قانون التخطيط للطوارئ وحق المجتمع في المعرفة (42 USC 11002)، ويخضع لمتطلبات إبلاغ صارمة من قبل المنشآت التي تنتجه أو تخزنه أو تستخدمه بكميات كبيرة. [ 3 ]

تاريخ

في أوائل الستينيات، طُوِّر النوربورميد ليكون سمًا غير مضاد للتخثر للفئران. إلا أنه خلال السبعينيات، انخفض استخدام هذا المبيد، إذ بدا أن السموم المضادة للتخثر أكثر فعالية ضد نطاق أوسع من القوارض. [ 4 ] يقتل النوربورميد فقط قوارض جنس Rattus (R. norvegicus وR. exulans وR. rattus)، وهو غير ضار نسبيًا بالقوارض والثدييات الأخرى. [ 5 ] على الرغم من أن الكثيرين يرون انتقائيته عيبًا، إلا أن علماء أبحاث لاندكير في نيوزيلندا يبحثون عن طرق لتحسين هذا المبيد وتطوير عدة نظائر له. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

البنية والتفاعلية

النوربورميد مركب عضوي يُعرف بالاسم النظامي التالي: 5-(α-هيدروكسي-α-2-بيريديل بنزيل)-7-(α-2-بيريديل بنزيليدين)-5-نوربورنين-2،3-ديكاربوكسيميد. يتكون تركيبه من حلقة نوربورنين ملتحمة بحلقة إيميد مقابل الرابطة المزدوجة. ترتبط إحدى ذرات الكربون في هذه الرابطة المزدوجة بذرة كربون أخرى مرتبطة بمجموعة هيدروكسيل، ومجموعة بيريديل، ومجموعة فينيل. ترتبط ذرة الكربون الجسرية في حلقة النوربورنين برابطة مزدوجة بذرة كربون مرتبطة بها مجموعة بيريديل ومجموعة فينيل. [ 9 ] يوجد ثمانية متصاوغات فراغية محتملة للنوربورميد. ويُلاحظ وجود متصاوغات سيس/ترانس على الرابطة المزدوجة الخارجية. يمكن أن تتخذ حلقة الإيميد وضعية داخلية (endo) أو خارجية (exo)، كما أن مجموعة الهيدروكسيل لها متصاوغات إريثرو وثريو. [ 10 ] وتبين أن خصائص نوربورميد المُضيقة للأوعية الدموية تعتمد بشكل كبير على الكيمياء الفراغية. فالمتصاوغات الداخلية (endo) فقط هي السامة في الجرذان، بينما تُعد متصاوغات ثريو أقوى بعشر مرات من متصاوغات إريثرو. [ 1 ] وقد وُجد أن متصاوغ سيس-إندو-ثريو هو المتصاوغ ذو أقوى خصائص مُضيقة للأوعية الدموية. [ 11 ] في هذا التركيب، توجد رابطة هيدروجينية بين مجموعة الهيدروكسيل وحلقة البيريدين المجاورة. [ 5 ] وتشير الدراسات إلى أن سمية نوربورميد حساسة للتغيرات البنيوية، ففي جميع الحالات تقريبًا، تنخفض السمية نتيجةً لهذه التغيرات. ولا يمكن أن يُعطي استبدال بروتون NH في الإيميد بمجموعات معينة نشاطًا سامًا يُضاهي نشاط نوربورميد نفسه. [ 12 ]

توليف

بما أن مادة NRB تُسبب النفور من الطعم لدى الفئران، وبالتالي غالباً ما تتناول الفئران جرعات غير قاتلة فقط، فقد أُجريت دراسات للبحث عن مشتقات NRB أكثر سمية من NRB نفسه. في هذه الحالة، اقتصرت عمليات الاستبدال على مجموعة الإيميد في NRB. يوضح الشكل 4.1 التركيب المشترك لكل من هذه المشتقات، حيث R مجموعة قابلة للتغيير.

في الموضع R، وُضعت مجموعات هيدروكربونية مختلفة. لم تكن أي منها أكثر سمية من NRB، لذا جُرِّبت استراتيجية مختلفة. في دراسة ثانية، تم فحص نظائر حلقية مختلفة لـ NRB. لم يثبت أن أيًا من هذه النظائر الحلقية المختلفة أكثر سمية من NRB. [ 12 ] نوع آخر من التفاعلات التي دُرست هو تصنيع الأدوية الأولية. تم تصنيع هذه الأدوية الأولية للتغلب على النفور من الطعم. كان الهدف من الدراسة هو ابتكار دواء أولي ذي مذاق أفضل من NRB، والذي يتم استقلابه إلى NRB بمجرد دخوله الجسم. استُخدمت ثلاثة تراكيب ابتدائية مختلفة، كما هو موضح في الأشكال 4.2 و4.3 و4.4. يوضح الشكلان 4.5 و4.6 كيفية تصنيع التراكيب الابتدائية من NRB. كان المركب 19 فقط (الشكل 4.7) واعداً، لأنه أدى إلى تأخير ظهور الأعراض وكان أكثر استساغة للفئران (كما هو موضح في الشكل 4.8)، ولكن لا بد من إجراء المزيد من الأبحاث على هذا المركب قبل استخدامه. [ 12 ]

النماذج المتاحة

متصاوغات فراغية مختلفة

أثناء عملية تصنيع النوربورميد، تتشكل خمسة من أصل ثمانية متصاوغات فراغية محتملة بكميات كبيرة، وهي جميع المتصاوغات الفراغية الداخلية (endo) والمتصاوغ الفراغي الخارجي (cis-exo). وتُعزى معظم فعالية النوربورميد إلى المتصاوغين trans-endo-threo (الجرعة المميتة الوسطية LD50 = 0.50  ملغم/كغم (جرذ)) وcis-endo-threo (الجرذان LD50 = 0.15  ملغم/كغم (جرذ)). ويُشكل هذان المتصاوغان ما يقارب نصف المزيج التجاري. [ 12 ]

المشتقات

أُجريت دراساتٌ للبحث عن مشتقاتٍ من النوربورميد أكثر سمية. ولم تُسفر إضافة أو استبدال مجموعاتٍ متنوعة عن مركباتٍ أكثر سمية بشكلٍ ملحوظ. وفي معظم الحالات، تم الحصول على مركباتٍ أقل سمية بشكلٍ كبير. [ 12 ] من مشاكل استخدام النوربورميد كمبيدٍ للقوارض ظاهرة النفور من الطعم، أي أن الفأر بعد تناوله كميةً قليلةً منه، يُصاب بالمرض ويتجنب السم، كما يُفترض أن طعمه كريه. وقد بحثت دراساتٌ حديثةٌ عن طليعة دواءٍ للنوربورميد تُطلق السم ببطء، وبالتالي تُؤخر ظهور آثاره السامة. وقد وُجدت طليعة دواءٍ يبدو أنها تمتلك هذه الخصائص. ولا تزال هناك حاجةٌ إلى مزيدٍ من الدراسات لتحسينها قبل أن يُصبح استخدامها ممكنًا في نهاية المطاف. [ 1 ]

آلية العمل

يُعتقد أن آلية تأثير تضييق الأوعية الدموية تتوسطها عملية تنظيم تدفق الكالسيوم. ويؤدي هذا التدفق إلى انقباض خلايا عضلة القلب. ومن المرجح أن يتم هذا التدفق عبر مستقبلات مقترنة بإنزيم فوسفوليباز سي (PLC) في خلايا عضلة القلب للشرايين الطرفية للفئران. [ 13 ] [ 14 ]

أظهرت أبحاث أخرى أجراها سيرجيو بوفا وآخرون أن النوربورميد لا يُسبب انقباضًا في العضلات الملساء للجهاز التنفسي والبولي والهضمي. وكانت أعراض النوربورميد مشابهة جدًا لأعراض مُثبِّطات دخول أيونات الكالسيوم المعروفة. لذا، فإن النوربورميد ليس مُقتصرًا على نوع مُحدد فحسب، بل هو مُقتصر أيضًا على نسيج مُحدد. [ 15 ]

يُؤثر النوربوراميد بقوة على الميتوكوندريا في الخلية. ولذلك، ينتقل النوربوراميد عبر الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (OMM) إلى الحيز الداخلي للميتوكوندريا. في هذا الموقع، أو في المادة الأساسية، يُحفز النوربوراميد فتح مسام انتقال النفاذية (PTP). تُعد مسام انتقال النفاذية قناةً في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (IMM)، ويؤدي فتحها إلى زيادة نفاذية الأيونات ذات حجم استبعاد يبلغ حوالي 1500 دالتون. [ 16 ] يتم نقل النوربوراميد بواسطة بروتين النقل (TSPO)، المعروف أيضًا باسم مستقبل البنزوديازيبين المحيطي. يتميز بروتين النقل (TSPO) بانتقائيته لنقل النوربوراميد في الفئران. يوضح الشكل 6.1 المحاذاة الدقيقة لبروتين النقل (LPSO) في الفئران والجرذان وخنازير غينيا. توجد بعض الاختلافات في الأحماض الأمينية، لكن موقع الحمض الأميني 113 متشابه جدًا بين هذه الأنواع، وكذلك بين أنواع أخرى مثل الكلاب والبشر والدجاج. بينما يحتوي الفأر على حمض أميني ميثيونين (M) في الموضع 113، تحتوي الأنواع الأخرى على حمض أميني ليوسين. ويرجع ذلك على الأرجح إلى اختلاف كمية النقل بين الفأر والأنواع الأخرى. [ 16 ]

الاسْتِقْلاب

ترتبط الخصائص السمية للمركبات بمسارات الأيض، والتي غالبًا ما تختلف بين الأنواع المختلفة. ولذلك، لوحظ وجود ارتباط بين السمية والأيض للحصول على فهم واضح لعمليات الأيض الخلوية، سواء في المختبر أو في الجسم الحي. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

تجربة في المختبر

أظهرت دراسات مخبرية على مستحضرات الكبد من الفئران والقوارض الأخرى أن الهيدروكسيل هو العملية الرئيسية خلال استقلاب NRB. علاوة على ذلك، بدت المستقلبات مختلفة بين ذكور وإناث الفئران. [ 5 ] أولًا وقبل كل شيء، عند حضانة NRB مع جزء S9 من الكبد، لوحظت بعض نواتج الاستقلاب. يُعرَّف جزء S9 بأنه "الجزء العلوي المُستخلص من مُتجانس عضو (عادةً الكبد) عن طريق الطرد المركزي عند 9000 دورة في الدقيقة لمدة 20 دقيقة في وسط مناسب؛ يحتوي هذا الجزء على السيتوسول والميكروسومات." [ 20 ] يتكون جزء S9 من مُكوِّنين: مُكوِّن الميكروسومات الذي يحتوي على نظائر السيتوكروم P450 (المرحلة الأولى من الاستقلاب) [ 21 ] والمُكوِّن السيتوسولي الذي يحتوي على إنزيمات النقل (المرحلة الثانية من الاستقلاب). [ 22 ] شكّل مزيج من أربعة متصاوغات داخلية نشطة من NRB (U، V، W، وY) أربعة مستقلبات رئيسية في مستخلصات S9 من كبد الفئران وفي السيتوبلازم بعد الحضانة. لا تُعدّ هذه المتصاوغات مركبات نقية بحد ذاتها، ولكن أشارت الأبحاث التي أُجريت على المتصاوغ V النقي ومزيج من المتصاوغين U وV إلى أن كل متصاوغ يخضع لعملية أيض ليتحول إلى ناتج واحد في الفئران. وقد أكد قياس الطيف الكتلي أن جميع المستقلبات لها كتلة تتوافق مع مستقلب مهدرج من NRB. ولأن إناث الفئران أكثر حساسية لـ NRB من الذكور، فإن مستوى المستقلبات يكون أعلى لدى الإناث منه لدى الذكور. [ 5 ] وُجدت المستقلبات نفسها في خنازير غينيا، على الرغم من أن مستويات الأيض في هذه القوارض أقل بكثير مقارنةً بتلك الموجودة في الفئران. تم الكشف عن اثنين من المستقلبات في الفئران: أحدهما مستقلب للمتزامر V (V1) والذي وُجد أيضًا في مستحضرات الجرذان، والآخر مستقلب جديد للمتزامر V (V2). (الشكل 7.1) تُؤكد هذه البيانات العلاقة بين قابلية الإصابة بـ NRB وإنتاج أنواع ومستويات مختلفة من المستقلبات.

تجربة حية

بعد جمع عينات دم من الفئران بعد 10 و30 دقيقة من تناولها الدواء عن طريق الفم، تم تحليل البلازما وخلايا الدم الحمراء بحثًا عن المركبات الأصلية أو نواتجها الأيضية المهدرجة. ومع ذلك، لم يُعثر على أي منهما، مما يعني إما عدم حدوث امتصاص أو أن المركبات قد تم التخلص منها بسرعة من الجسم. أظهرت عينات الدم الكامل آثارًا للمركب الأصلي وناتج أيضي (M3) بكتلة جزيئية 226، في عينات من كل من إناث وذكور الفئران. بدا أن مستوى هذا الناتج الأيضي أعلى في إناث الفئران منه في الذكور. لم يُعثر على M3 في أي نسيج آخر من أنسجة الفئران. يشير هذا إلى أن M3 قد يتكون بواسطة البكتيريا المعوية في الفئران. [ 23 ] بعد تناول NRB عن طريق الفم، كشف فحص كبد كل من الفئران والجرذان عن آثار للمركب الأصلي. وبمقارنة مستويات الناتج الأيضي بين الجنسين والأنواع، وُجدت كمية أعلى بكثير في إناث الفئران مقارنةً بذكور الفئران أو الفئران. تُظهر مخططات كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء (HPLC) لعينات كبد ذكور وإناث الجرذان الكشف عن أربعة مستقلبات (U1، V1، M1، M2) (الشكل 7.2). وقد استُخدم مطياف الكتلة لتحديد هذه المستقلبات بسهولة، نظرًا لأن المستقلبات المُهدرجة كانت أعلى بمقدار 16 وحدة كتلة ذرية من NRB. أكدت هذه الدراسات أن المستقلبات كانت مطابقة لتلك الموجودة في العينات المُحضّرة في المختبر. [ 5 ] [ 23 ] لم تُعثر على هذه المستقلبات في عينات كبد الفئران. علاوة على ذلك، لم يُكتشف المركب الأصلي NRB ولا مستقلباته في القلب بعد تناوله عن طريق الفم في الجرذان والفئران. يشير هذا النقص في المستقلبات القابلة للكشف إلى أن NRB قادر على إحداث تأثير مميت عند مستويات منخفضة للغاية. [ 23 ]

الآثار الضارة والآثار على الحيوانات

الآثار الجانبية

تُعزى تأثيرات النوربورميد إلى المتصاوغات الداخلية، بينما لم تُظهر المتصاوغات الخارجية R وT وX أي تأثيرات انقباضية على العضلات الملساء للشرايين في الفئران، بل اقتصر تأثيرها على إرخاء العضلات. [ 5 ] في دراسات حيوانية أجراها روزكوفسكي، بيّن أن التأثيرات الناجمة عن النوربورميد غير قابلة للعكس. [ 24 ] كما أظهرت دراسة أخرى حدوث تثبيط تنفسي بعد التأثيرات القلبية الوعائية في الفئران التي عولجت بالنوربورميد في الجسم الحي. [ 25 ]

التأثيرات على الحيوانات

يُعدّ NRB سامًا للفئران تحديدًا، ولكنه غير ضار نسبيًا للقوارض والثدييات الأخرى. في جميع الحيوانات التي خضعت للاختبار، وكذلك في الشريان الأورطي للفئران وأنسجة العضلات الملساء خارج الأوعية الدموية، يُظهر NRB خصائص موسعة للأوعية الدموية في الشرايين. [ 13 ] ومن آثار NRB الأخرى تحفيز إنتاج الكورتيكوستيرون والألدوستيرون في الغدة الكظرية لكل من الفئران والجرذان عن طريق تعزيز المراحل المتأخرة من تخليق الهرمونات الستيرويدية. [ 14 ]

سمية

تم تحديد السمية الفريدة لمركب NRB من خلال إجراء تجارب على الحيوانات باستخدام عدة أنواع من القوارض. وقد تم إعطاء الجرعة السامة عن طريق الفم. [ 26 ] يوضح الجدول بيانات LD50 المحددة للسمية النوعية لهذا المركب. تعاني الجرذان، وخاصة الإناث، من آثار السم حتى بعد إعطاء كمية صغيرة من NRB. يُعد NRB سامًا أيضًا للخنازير الغينية والفئران، ولكن بدرجة أقل. لا تتوفر معلومات موثوقة حول قيم LD50 لدى البشر. على الرغم من أن NRB مبيد للقوارض، وسام بشكل خاص للجرذان البنية، إلا أنه يمكن أن يتعرض البشر له عن طريق الاستنشاق والملامسة الجلدية.

التعرض مستوى السمية الحاد الجرعة المميتة النصفية عن طريق الفم (ملغم/كغم)

  • فأر (ذكر) 15
  • فأر (أنثى) 5
  • خنزير غينيا 620
  • ماوس 2250

دراسات السمية الحادة في الجرذان

تُسبب جرعة قاتلة من مادة NRB للفئران تغيرات سلوكية تُشبه إلى حد كبير أعراض التسمم بالسيانيد. تظهر أولى علامات التسمم بمادة NRB بعد حوالي عشر دقائق من تناولها. في البداية، تبدأ الفئران بإظهار علامات زيادة النشاط الحركي وعدم التناسق. بعد ذلك، تضعف أطرافها الخلفية وتتحول إلى اللون الرمادي. يبدأ تنفسها بالصعوبة، وفي غضون فترة وجيزة، تُعاني الفئران من سلسلة من الحركات التشنجية. يتبع التشنج الموت، الذي يحدث في غضون 30 دقيقة في فئران المختبر البيضاء، وفي غضون ساعتين في الحيوانات البرية. [ 24 ] بعد فحص قلوب الفئران المعزولة في تحضيرات لانغندورف، وهي تقنية شائعة في المختبر، تبيّن أيضًا أن مادة NRB تُسبب آثارًا سامة شديدة وانتقائية على قلب الفئران. [ 24 ] تم حقن 2-10  ميكروغرام من مادة NRB في الشريان التاجي، مما أدى إلى انخفاض تدفق الدم، مصحوبًا بانخفاض انقباض عضلة القلب وانخفاض معدل ضربات القلب. وبدأت قلوب الفئران تنبض بشكل غير منتظم. لم تكن هذه التأثيرات غير القابلة للعكس واضحة في عضلة القلب (عضلة القلب) كما كان متوقعًا، بل ظهرت مباشرة في الشرايين التاجية. [ 24 ] بالإضافة إلى ذلك، تم التأكد من أن الفئران التي خضعت لعلاج NRB عانت من فرط التنفس متبوعًا بتأثيرات قلبية وعائية. [ 25 ] تُظهر الدراسات الحديثة قدرة NRB على تنشيط مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (MPTP) في عينات معزولة من الفئران. يتم تنظيم موت الخلايا المبرمج والنخر (من بين أمور أخرى) بواسطة مسام MPT. من المفهوم أن مثل هذا الشذوذ في أغشية الميتوكوندريا يُسبب مشاكل في استقلاب الخلايا لدى الحيوان المُسمّم. [ 8 ]

دراسات السمية في الثدييات والطيور

تُعدّ فئران جنس Rattus شديدة الحساسية لمادة نوربورميد (NRB)، بينما لا تُظهر الحيوانات الأخرى أي آثار سامة. وبعد دراسة متأنية، تبيّن أن  جرعة 1000 ملغم/كغم من نوربورميد لم تُظهر أي علامات تسمم عند إعطائها عن طريق الفم للقطط والدجاج والكلاب والقرود والفئران والخنازير والطيور. وقد تأكد ذلك في الجدول أدناه. لذا، يمكن القول بأمان أن نوربورميد غير ضار نسبيًا بالأنواع الأخرى غير الفئران. [ 24 ]

مراجع

  1. 1 2 3 رينيسون د، بوفا س، كافالي م، ريتشيلي ف، زوليان أ، هوبكنز ب، بريمبل م أ (أبريل 2007). "تخليق ودراسات فعالية نظائر مادة نوربورميد السامة الانتقائية للفئران". الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 15 (8): 2963-74 . doi : 10.1016/j.bmc.2007.02.012 . PMID 17321141 . 
  2. ↑ زوليان أ، بترونيلي ف، بوفا إس، دابيني-سالا إف، كارجنيلي جي، كافالي إم، وآخرون . (يوليو 2007). "تقييم الأساس الجزيئي للتحريض الانتقائي للفئران لانتقال نفاذية الميتوكوندريا بواسطة النوربورميد" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1767 (7): 980– 8. دوى : 10.1016/j.bbabio.2007.04.002 . اتش دي ال : 11577/3426374 . بميد 17509521 .  
  3. ↑ "40 CFR: الملحق أ للجزء 355 - قائمة المواد شديدة الخطورة وكميات التخطيط الحدية الخاصة بها" (ملف PDF) (طبعة 1 يوليو 2008 ). مكتب الطباعة الحكومي . مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 25 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 29 أكتوبر 2011 . 
  4. ↑ تيل إتش جيه (1967). "بعض الملاحظات الميدانية حول مدى قبول وفعالية النوربورميد لدى جرذان النرويج". منظمة الصحة العالمية/VBC . 67 (39): 10.
  5. 1 2 3 4 5 6 رافيندران إس، هوبكنز بي، بوفا إس، رينيسون دي، بريمبل إم، تينجل إم (يناير 2009). "استقلاب النوربورميد في المختبر في مستحضرات كبد الجرذان والفئران وخنازير غينيا". علم السموم البيئية وعلم الأدوية . 27 (1): 144-148 . Bibcode : 2009EnvTP..27..144R . doi : 10.1016/j.etap.2008.09.007 . PMID 21783932 . 
  6. ↑ بوفا إس، تريفيزي إل، سيما إل، لوتشياني إس، غولوفينا في، كارغنيلي جي (فبراير 2001). "آليات الإشارة لتأثير نوربورميد الانتقائي كمضيق للأوعية الدموية على الشرايين الصغيرة للفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 296 (2): 458-463 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)38753-1 . PMID 11160631 . 
  7. ↑ كافالي م، أوميتشولو ل، كارنيلي ج، سيما ل، هوبكنز ب، بوفا س (سبتمبر 2004). "توزيع تأثيرات نوربورميد المُضيِّقة والمُوسِّعة للأوعية الدموية على طول الشجرة الوعائية للفأر". علوم الحياة . 75 (18): 2157-2165 . doi : 10.1016/j.lfs.2004.04.022 . PMID 15325842 . 
  8. 1 2 ريتشيلي إف، دابيني سالا إف، بترونيلي في، بيرناردي بي، هوبكنز بي، بوفا إس (يونيو 2005). "التعديل الخاص بالأنواع لانتقال نفاذية الميتوكوندريا بواسطة النوربورميد" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1708 (2): 178– 86. دوى : 10.1016/j.bbabio.2005.03.002 . بميد 15953474 . 
  9. ↑ نيلسون ب (1968). "الكيمياء الفراغية لمزيج راسيمي غير نشط من نوربورميد - مادة سامة انتقائية للفئران". مجلة أكتا كيميكا سكاندينافيكا . 22 : 518-30 . doi : 10.3891/acta.chem.scand.22-0518 . PMID 5700784 . 
  10. ↑ ستيل، بي. جيه.، بريمبل، إم. إيه.، هوبكنز، بي.، رينيسون، دي. (مايو 2004). "متصاوغان فراغيان لمادة نوربورميد السامة للفئران". مجلة أكتا كريستالوغرافيكا، القسم ج . 60 (الجزء 5): 374-376. رمز Bibcode : 2004AcCrC..60O.374S . doi : 10.1107/S0108270104006845 . hdl : 10092/365 . PMID: 15131397 . 
  11. ↑ بريمبل، ماجستير، وآخرون، 2004.
  12. 1 2 3 4 5 بوس جي آي، مورباخر آر جيه، كارسون إي إل، باراغاميان في، بوما بي إم، راسموسن سي آر، روزكوفسكي إيه بي (يوليو 1966). "دراسات العلاقة بين التركيب والنشاط باستخدام مادة نوربورميد السامة الانتقائية للفئران". مجلة الكيمياء الطبية . 9 (4): 537-540 . doi : 10.1021/jm00322a021 . PMID 5968018 . 
  13. 1 2 رينيسون د، لايتا أ، بوفا س، كافالي م، هوبكنز ب، لينثيكوم د.س، بريمبل م.أ (يوليو 2012). "تصميم وتخليق طليعة دواء النوربورميد، وهو سم انتقائي للفئران". الكيمياء الحيوية العضوية والطبية . 20 (13): 3997-4011 . doi : 10.1016/j.bmc.2012.05.014 . PMID 22658693 . 
  14. ١ ٢ نيري جي، تورتوريلا سي، أندريس بي جي، بوفا إس، ماليندوفيتش إل كيه، زيولكوفسكا إيه، نوسدورفر جي جي (مارس ٢٠٠٣). "يعزز النوربورميد المراحل المتأخرة من تخليق الهرمونات الستيرويدية في قشرة الغدة الكظرية للفئران والجرذان". مجلة الكيمياء الحيوية الستيرويدية والبيولوجيا الجزيئية . ٨٤ (٤): ٤٧٩-٤٨٣ . doi : 10.1016/ s0960-0760 (03)00060-8 . PMID 12732293. S2CID 10840313 .  
  15. ↑ بوفا إس، كافالي إم، سيما إل، لوتشياني إس، سابونارا إس، سغارالي جي، كارنيلي جي، فوسي إف (يونيو 2003). "خصائص نوربورميد المرخية والمثبطة لقنوات الكالسيوم في العضلات الملساء غير الوعائية للفئران". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 470 (3): 185-191 . doi : 10.1016/s0014-2999(03)01797-7 . PMID 12798957 . 
  16. 1 2 Zulian A، Sileikytė J، Petronilli V، Bova S، Dabbeni-Sala F، Cargnelli G، Rennison D، Brimble MA، Hopkins B، Bernardi P، Ricchelli F (ديسمبر 2011). "يتوسط بروتين المترجم (مستقبل البنزوديازيبين المحيطي) في التنشيط الانتقائي للفئران لانتقال نفاذية الميتوكوندريا بواسطة النوربورميد" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - الطاقة الحيوية . 1807 (12): 1600–5 . دوى : 10.1016/j.bbabio.2011.08.007 . بميد 21889488 . 
  17. ↑ ميتشل جيه آر، جولو دي جيه، بوتر دبليو زد، ديفيس دي سي، جيلت جيه آر، برودي بي بي (أكتوبر 1973). "النخر الكبدي الناجم عن الأسيتامينوفين. 1. دور استقلاب الدواء" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 187 (1): 185-194 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)29663-X . PMID 4746326 . 
  18. ↑ هندرسون، آر. إف. (ديسمبر 1996). "الاختلافات بين الأنواع في استقلاب البنزين" . مجلة منظورات الصحة البيئية . 104 ملحق 6 (ملحق 6): 1173-1175 . رمز Bibcode : 1996EnvHP.104S1173H . doi : 10.1289/ehp.961041173 . PMC 1469720. PMID 9118889 .  
  19. ↑ تينجل، إم دي، محمود، آر، ماجز، جيه إل، بيرمحمد، إم، بارك، بي كيه (نوفمبر 1997). "مقارنة استقلاب وسمية الدابسون في الجرذان والفئران والبشر" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 283 (2): 817-23 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)37079-X . PMID 9353403 . 
  20. ↑ دوفوس جيه إتش، نوردبيرغ إم، تمبلتون دي إم (يناير 2007). "مسرد المصطلحات المستخدمة في علم السموم، الطبعة الثانية" . الكيمياء البحتة والتطبيقية . 79 (7): 1153-344 . doi : 10.1351/pac200779071153 . S2CID 98296965 . 
  21. ↑ غريم هـ، سنايدر ر (2008). علم السموم وتقييم المخاطر: مقدمة شاملة . وايلي-إنترساينس. ص 387. 
  22. ↑ فوغل جي إتش (2006). اكتشاف الأدوية وتقييمها: فحوصات السلامة والحركية الدوائية . سبرينغر. ص 509. 
  23. 1 2 3 رافيندران إس، هوبكنز بي، بوفا إس، تينجل إم (يوليو 2009). "استقلاب النوربورميد في الجسم الحي في الجرذان والفئران". علم السموم البيئية وعلم الأدوية . 28 (1): 147-151 . Bibcode : 2009EnvTP..28..147R . doi : 10.1016/j.etap.2009.03.013 . PMID 21783995 . 
  24. 1 2 3 4 5 روزكوفسكي، أ.ب. (أغسطس 1965). "الخواص الدوائية للنوربورميد، وهو سم انتقائي للفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 149 (2): 288-299 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)27109-9 . PMID 4953462 . 
  25. 1 2 يلنوسكي ج، لولور ر (سبتمبر 1971). "التأثيرات القلبية الوعائية للنوربورميد". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 16 (1): 117-119 . doi : 10.1016/0014-2999(71)90065-3 . PMID 5157526 . 
  26. ↑ راسل، آر يو. "نوربورميد - عامل سام خاص بالفئران". مجلة العلوم الجنائية . 1965 : 80-83 .