PLEKHA7

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

PLEKHA7 (Pleckstrin homology domain-containing family A member 7) هو بروتين الوصلات اللاصقة (AJ)، ويشارك في سلامة واستقرار الوصلة.

تاريخ

اكتُشف البروتين في مختبر ماساتوشي تاكيشي أثناء البحث عن شركاء ارتباط محتملين للمنطقة الطرفية الأمينية لبروتين p120 . تم تحديد PLEKHA7 بواسطة مطياف الكتلة في مستخلصات خلايا سرطان الأمعاء البشرية ( Caco-2 ) باستخدام تقنية سحب البروتين GST، حيث استُخدم بروتين p120 كاتينين المدمج مع GST الطرفي الأميني كطعم. [ 5 ] كما اكتُشف بشكل مستقل في مجموعة ساندرا سيتي كبروتين يتفاعل مع النطاق الرأسي الكروي لبروتين الباراسينغولين في فحص التفاعل الثنائي للخميرة . يتمركز PLEKHA7 في الوصلات اللاصقة النطاقية للخلايا الظهارية. [ 6 ]

بناء

يتميز تركيب بروتين PLEKHA7 بوجود نطاقين من نوع WW، يليهما نطاق تشابه بليكترين (PH) في المنطقة الطرفية الأمينية. أما في النصف الطرفي الكربوكسيلي، فيحتوي البروتين على ثلاثة نطاقات حلزونية ملتفة (CC) ونطاقين غنيين بالبرولين (Pro). [ 6 ] وقد تم الكشف عن بروتين PLEKHA7 بأشكال متغايرة مختلفة، وذلك بطريقة خاصة بالأنسجة. فقد تم الإبلاغ عن وجود شكلين متغايرين بوزن 135 كيلو دالتون و145 كيلو دالتون في القولون والكبد والرئة والعين والبنكرياس والكلى والقلب. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد نسختين رئيسيتين من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بحجم 5.5 كيلو قاعدة و6.5 كيلو قاعدة في الدماغ والكلى والكبد والأمعاء الدقيقة والمشيمة والرئة، بينما تم تحديد نسخة واحدة فقط من mRNA لبروتين PLEKHA7 بحجم 5.5 كيلو قاعدة في القلب والدماغ والقولون والعضلات الهيكلية. [ 6 ]

التفاعلات بين البروتينات

أُجريت دراسات تفاعلية في المختبر لتحديد تفاعلات بروتين PLEKHA7 مع كل من p120 (بقايا الأحماض الأمينية 538-696)، وNezha ( CAMSAP3 ) (بقايا الأحماض الأمينية 680-821)، وparacingulin (بقايا الأحماض الأمينية 620-769)، و Afadin (بقايا الأحماض الأمينية 120-374). [ 7 ] وتم تحديد البروتين PDZD11 كبروتين يتفاعل عبر منطقته الطرفية الأمينية مع نطاق WW الطرفي الأميني لبروتين PLEKHA7، وذلك بناءً على فحص التفاعل الثنائي وتحليل رواسب PLEKHA7 المناعية. [ 8 ] وعلى عكس معظم بروتينات الالتصاق الخلوي الأخرى، ولكن على غرار بروتين afadin، يُكتشف بروتين PLEKHA7 حصريًا في الجزء القمي من الالتصاق الخلوي، وليس في "نقاط الالتصاق" على طول الأغشية الجانبية للخلايا الظهارية. [ 6 ] تم تأكيد التموضع الخلوي والتوزيع النسيجي لبروتين PLEKHA7 بواسطة المجهر الإلكتروني المناعي (Immuno-EM) للأنسجة الظهارية المعوية من النوع البري والأنسجة التي تم فيها تثبيط التعبير الجيني. [ 6 ]

وظيفة

كانت أول وظيفة محددة لبروتين PLEKHA7 هي المساهمة في سلامة واستقرار الوصلات اللاصقة ( الوصلات الالتصاقية ) عن طريق ربط معقد E-cadherin /p120 بالنهايات السالبة للأنيبيبات الدقيقة (MTs) عبر بروتين Nezha ( CAMSAP3 ). [ 5 ] يسمح معقد PLEKHA7-Nezha-MTs بنقل KIFC3 ( محرك موجه نحو النهاية السالبة) إلى الوصلة اللاصقة. مع ذلك، في سلالة خلايا Eph4، يتم استقطاب PLEKHA7 إلى الوصلة اللاصقة القائمة على E-cadherin بواسطة بروتين Afadin، بشكل مستقل عن p120. [ 7 ] أشارت دراسات تثبيط PLEKHA7 في خلايا كلية الكلاب مادين-داربي ( MDCK ) إلى ضرورته لتمركز بروتين paracingulin في الوصلة اللاصقة. [ 9 ] علاوة على ذلك، فإن نظير PLEKHA7 في سمكة الزيبرا ، Hadp1، ضروري لوظيفة القلب السليمة وتكوين الجنين، حيث ينظم تركيز الكالسيوم داخل الخلايا (Ca2 +).الديناميكيات من خلال مسار فوسفاتيديل إينوزيتول 4-كيناز (PIK4). [ 10 ]

في عام 2015، اكتشف الباحثون أن بروتين PLEKHA7 يستقطب ما يُعرف بمركب المعالج الدقيق (وهو عبارة عن ارتباط بروتيني Drosha و DGCR8 ) إلى موقع مثبط للنمو ( الوصلة اللاصقة القمية ) في الخلايا الظهارية، بدلاً من المواقع الموجودة في المناطق القاعدية الجانبية لتلامس الخلايا والتي تحتوي على بروتين p120 المُفسفر بالتيروزين وبروتين Src النشط . يؤدي فقدان PLEKHA7 إلى تعطيل تنظيم الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) ، مما يتسبب في إشارات ونمو مُسرطن . ويمكن عكس هذا الخلل في الإشارات عن طريق استعادة مستويات الحمض النووي الريبوزي الميكروي الطبيعية في الخلايا السرطانية. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] كما اكتُشف في عام 2015 أن لبروتين PLEKHA7 دورًا في التحكم في قابلية الإصابة بسم ألفا لبكتيريا المكورات العنقودية الذهبية. [ 14 ] تتضرر الخلايا التي تفتقر إلى PLEKHA7 بفعل السم، لكنها تتعافى بعد التسمم. الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين PLEKHA7 قادرة على البقاء والتكاثر، وعند إصابتها بسلالة المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين USA300 LAC، فإنها تُظهر انخفاضًا في شدة المرض في كل من عدوى الجلد والالتهاب الرئوي المميت، مما يُحدد PLEKHA7 كهدف مضيف غير أساسي محتمل لتقليل ضراوة المكورات العنقودية الذهبية أثناء العدوى الظهارية. [ 14 ]

في عام 2016، اكتشف الباحثون أن بروتين PLEKHA7 يستقطب بروتين PDZD11 الصغير إلى الوصلات اللاصقة، مما يؤدي إلى تثبيت النكتينات عند هذه الوصلات. [ 15 ] يؤدي تعطيل جين PLEKHA7 إلى فقدان PDZD11 من الوصلات اللاصقة في الخلايا الظهارية، ويمكن استعادة هذا الفقدان بإضافة PLEKHA7 خارجيًا. [ 15 ] تتفاعل الأحماض الأمينية الـ 44 الأولى من الطرف الأميني لبروتين PDZD11 مع نطاق WW الأول لبروتين PLEKHA7. [ 15 ] في غياب أي من بروتين PLEKHA7 أو PDZD11، تنخفض كمية النكتين-3 والنكتين-4 المُكتشفة عند الوصلات، وكذلك مستويات النكتين الكلية، نتيجةً للتحلل البروتيني بواسطة البروتيازوم. [ 15 ] يتفاعل PDZD11 مباشرةً مع وحدة ربط PDZ السيتوبلازمية للنيكتينات، عبر نطاق PDZ الخاص به. [ 15 ] تُظهر فحوصات الربط التقاربي أن PLEKHA7 يرتبط بالنيكتينات بطريقة تعتمد على PDZD11. [ 15 ] تُعد النيكتينات ثاني أهم فئة من جزيئات الالتصاق عبر الغشاء في الوصلات اللاصقة، إلى جانب الكادهيرين. لذلك، يُثبّت PLEKHA7 كلاً من الكادهيرين والنيكتينات في الوصلات اللاصقة. [ 15 ]

الأهمية السريرية

تشير دراسات الارتباط على مستوى الجينوم إلى أن جين PLEKHA7 مرتبط بضغط الدم وارتفاع ضغط الدم [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] والزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]. كما تم الإبلاغ عن زيادة في التعبير عن جين PLEKHA7 في سرطان الثدي الفصيصي الغازي [ 27 ] . وفي دراسة أحدث، وُجد أن التعبير عن بروتين PLEKHA7 في سرطانات الثدي القنوية عالية الدرجة وسرطانات الثدي الفصيصية منخفض جدًا أو غير قابل للكشف بواسطة التألق المناعي أو الكيمياء النسيجية المناعية، على الرغم من الكشف عن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) الخاص بـ PLEKHA7 [ 28 ]. ووجدت دراسة أجرتها مايو كلينك ونُشرت على الإنترنت في أغسطس 2015 أن جين PLEKHA7 موجود في غير موضعه أو مفقود في جميع عينات مرضى أورام الثدي والكلى التي تم فحصها تقريبًا. [ 11 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000166689 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000045659 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 مينغ و، موشيكا ي، إيتشي ت، تاكيشي م (نوفمبر 2008). "تثبيت النهايات السالبة للأنابيب الدقيقة على الوصلات اللاصقة ينظم الاتصالات بين الخلايا الظهارية" . الخلية . 135 (5): 948-59 . doi : 10.1016/j.cell.2008.09.040 . PMID 19041755. S2CID 14503414 .  
  6. 1 2 3 4 5 بوليمينو ب، باور س، ستوتز ج، سيتي س (أغسطس 2010). "بروتين PLEKHA7 هو بروتين وصلات لاصقة ذو توزيع نسيجي وموقع خلوي فرعي يختلف عن ZO-1 وE-cadherin" . PLOS ONE . 5 (8) e12207. Bibcode : 2010PLoSO...512207P . doi : 10.1371/ journal.pone.0012207 . PMC 2924883. PMID 20808826 .  
  7. 1 2 كوريتا إس، يامادا تي، ريكيتسو إي، إيكيدا دبليو، تاكاي واي (أكتوبر 2013). "الارتباط بين البروتينات الرابطة أفادين وPLEKHA7 ودوره في تكوين الوصلات اللاصقة في الخلايا الظهارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (41): 29356-68 . doi : 10.1074/jbc.M113.453464 . PMC 3795237. PMID 23990464 .  
  8. ↑ غويريرا د، شاه ج، فاسيليفا إ، سلويسمانس س، ميان إ، جوند ل، بوسر إ، مان م، هايمان أ.أ، سيتي س (مايو 2016). "يستقطب بروتين PLEKHA7 بروتين PDZD11 إلى الوصلات اللاصقة لتثبيت النكتينات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (21): 11016-29 . doi : 10.1074/jbc.M115.712935 . PMC 4900252. PMID 27044745 .  
  9. ^ بوليمينو ف، باشود إس، سيتي إس (مايو 2011). "دور ZO-1 و PLEKHA7 في تجنيد الباراسينجولين في الوصلات الضيقة والملتصقة بالخلايا الظهارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (19): 16743– 50. دوى : 10.1074/jbc.M111.230862 . بمك 3089516 . بميد 21454477 .  
  10. ↑ Wythe JD, Jurynec MJ, Urness LD, Jones CA, Sabeh MK, Werdich AA, Sato M, Yost HJ, Grunwald DJ, Macrae CA, Li DY (سبتمبر 2011). "بروتين Hadp1، وهو بروتين ذو نطاق تشابه بليكترين تم اكتشافه حديثًا، ضروري لانقباض عضلة القلب في سمكة الزيبرا" . نماذج وآليات الأمراض . 4 (5): 607-21 . doi : 10.1242/dmm.002204 . PMC 3180224. PMID 21628396 .  
  11. 12Kourtidis A, Ngok SP, Pulimeno P, Feathers RW, Carpio LR, Baker TR, Carr JM, Yan IK, Borges S, Perez EA, Storz P, Copland JA, Patel T, Thompson EA, Citi S, Anastasiadis PZ (September 2015). "Distinct E-cadherin-based complexes regulate cell behaviour through miRNA processing or Src and p120 catenin activity". Nature Cell Biology. 17 (9): 1145–57. doi:10.1038/ncb3227. PMC 4975377. PMID 26302406.
  12. ↑"Mayo Clinic researchers find new code that makes reprogramming of cancer cells possible". 24 August 2015.
  13. ↑Distinct E-cadherin-based complexes regulate cell behaviour through miRNA processing or Src and p120 catenin activity. Kourtidis et al. 2015
  14. 12Popov LM, Marceau CD, Starkl PM, Lumb JH, Shah J, Guerrera D, Cooper RL, Merakou C, Bouley DM, Meng W, Kiyonari H, Takeichi M, Galli SJ, Bagnoli F, Citi S, Carette JE, Amieva MR (November 2015). "The adherens junctions control susceptibility to Staphylococcus aureus α-toxin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (46): 14337–42. Bibcode:2015PNAS..11214337P. doi:10.1073/pnas.1510265112. PMC 4655540. PMID 26489655.
  15. 1234567http://www.jbc.org/content/early/2016/04/04/jbc.M115.712935.full.pdf
  16. ↑Hong KW, Jin HS, Lim JE, Kim S, Go MJ, Oh B (June 2010). "Recapitulation of two genomewide association studies on blood pressure and essential hypertension in the Korean population". Journal of Human Genetics. 55 (6): 336–41. doi:10.1038/jhg.2010.31. PMID 20414254.
  17. ↑ هوتا ك، كيتاموتو أ، كيتاموتو تي، ميزوساوا إس، تيرانيشي إتش، ماتسو تي، ناكاتا واي، هيوغو إتش، أوتشي إتش، ناكامورا تي، كاموهارا إس، مياتاكي إن، كوتاني ك، كوماتسو آر، إيتوه إن، مينيو آي، وادا جي، يونيدا إم، ناكاجيما أ، فوناهاشي تي، ميازاكي إس، توكوناغا ك، مازوزاكي إتش، أوينو T، تشاياما ك، هاماجوتشي ك، يامادا ك، هانافوسا تي، أويكاوا إس، يوشيماتسو إتش، ساكاتا تي، تاناكا ك، ماتسوزاوا واي، ناكاو ك، سيكين أ (يناير 2012). "ترتبط الاختلافات الجينية في جينات CYP17A1 و NT5C2 بانخفاض مناطق الدهون الحشوية وتحت الجلد لدى النساء اليابانيات" . مجلة علم الوراثة البشرية . 57 (1): 46– 51. doi : 10.1038/jhg.2011.127 . hdl : 2433/189865 . PMID 22071413 . 
  18. ↑ ليفي د، إهريت جي بي، رايس ك، فيرويرت جي سي، لاونر إل جيه، دهغان أ، جلازر إن إل، موريسون إيه سي، جونسون إيه دي، أسبيلوند تي، أولتشينكو واي، لوملي تي، كوتغن أ، فاسان آر إس، ريفادينيرا إف، إيريكسدوتير جي، غو إكس، أركينغ دي، ميتشل جي إف، ماتاسي راسو فو، سميث إيه في، تايلور ك، شاربف آر بي، هوانج إس جي، سيجبراندز إي جي، بيس جي، هاريس تي بي، غانيش إس كيه، أودونيل سي جيه، هوفمان أ، روتر جي، كوريش جي، بنيامين إي جي، يوترليندن إيه جي، هيس جي، فوكس CS، ويتمان جي سي، بوروينكل إي، وانغ تي جيه، جودناسون الخامس، لارسون إم جي، تشاكرافارتي أ، بساتي بي إم، فان دوين سم (يونيو 2009). دراسة ارتباط على مستوى الجينوم لضغط الدم وارتفاع ضغط الدم . مجلة نيتشر جينيتكس . 41 (6): 677-87 . doi : 10.1038/ng.384 . PMC 2998712. PMID 19430479 .  
  19. ↑ لين واي، لاي إكس، تشين بي، شو واي، هوانغ بي، تشين زد، تشو إس، ياو جيه، جيانغ كيو، هوانغ إتش، وين جيه، تشين جي (ديسمبر 2011). "الاختلافات الجينية في CYP17A1 وCACNB2 وPLEKHA7 مرتبطة بضغط الدم و/أو ارتفاع ضغط الدم لدى أقلية شي العرقية في الصين". تصلب الشرايين . 219 (2): 709-14 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.006 . PMID 21963141 . 
  20. ↑ عوض الله، م. س.، ثابا، س. س.، هيويت، أ. و.، بوردون، ك. ب.، كريغ، ج. إ. (يونيو 2013). " ارتباط المتغيرات الجينية بالزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة في مجموعتين سكانيتين مختلفتين" . PLOS ONE . 8 (6) e67903. Bibcode : 2013PLoSO...867903A . doi : 10.1371/journal.pone.0067903 . PMC 3695871. PMID 23840785 .  
  21. ↑ داي إيه سي، لوبين آر، خواجة إيه بي، لو إس، حياة إس، دالزيل إن، ويرهام إن جيه، خاو كيه تي، فوستر بي جيه (يونيو 2013). "تحليل العلاقة بين النمط الجيني والنمط الظاهري للنيوكليوتيدات المفردة المتغيرة المرتبطة بالزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة (rs1015213، rs3753841، وrs11024102) والقياسات الحيوية للعين في دراسة EPIC-Norfolk للعيون" . المجلة البريطانية لطب العيون . 97 (6): 704-707 . doi : 10.1136/bjophthalmol-2012-302969 . PMC 4624259. PMID 23505305 .  
  22. ↑ دوفيش ر، فيرما أ، فينكاتيش ر، كافيتا س، رامولو ب ي، فويتشوفسكي ر، سونداريسان ب (أغسطس 2013). " دراسة ارتباطية في سكان جنوب الهند تدعم rs1015213 كعامل خطر لانغلاق الزاوية الأولي" . طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 54 (8): 5624-8 . doi : 10.1167/iovs.13-12186 . PMC 3747718. PMID 23847314 .  
  23. ↑ نونغبيور، م. إي.، وي، إكس.، شو، إل.، بيريرا، إس. إيه.، وو، آر. واي.، تشنغ، واي.، لي، واي.، وانغ، واي. إكس.، تشنغ، سي. واي.، جوناس، جيه. بي.، وونغ، تي. واي.، فيثانا، إي. إن.، أونغ، تي.، خور، سي. سي. (أغسطس 2013). "انعدام الارتباط بين مواقع الاستعداد للإصابة بالجلوكوما الأولية ذات الزاوية المغلقة ومعايير القياسات الحيوية للعين: عمق الحجرة الأمامية والطول المحوري" . طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 54 (8): 5824-5828 . doi : 10.1167/iovs.13-11901 . PMID 23920366 . 
  24. ↑ وي إكس، نونغبيور إم إي، دي ليون إم إس، باسكران إم، بيريرا إس إيه، هاو إيه سي، فيثانا إي إن، خور سي سي، أونغ تي (فبراير 2014). "تحليل ارتباط النمط الجيني بالنمط الظاهري لثلاثة أشكال جينية متعددة مرتبطة بالزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة". طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 55 (2): 1143-1148 . doi : 10.1167/iovs.13-13552 . PMID 24474268 . 
  25. ↑ Vithana EN، Khor CC، Qiao C، Nongpiur ME، George R، Chen LJ، Do T، Abu-Amero K، Huang CK، Low S، Tajudin LA، Perera SA، Cheng CY، Xu L، Jia H، Ho CL، Sim KS، Wu RY، Tham CC، Chew PT، Su DH، Oen FT، Sarangapani S، Soumittra N، Osman EA، Wong HT، Tang G، Fan S، Meng H، Huong DT، Wang H، Feng B، Baskaran M، Shantha B، Ramprasad VL، Kumaramanickavel G، Iyengar SK، How AC، Lee KY، Sivakumaran TA، Yong VH، Ting SM، Li Y، Wang YX، Tay WT، Sim X، Lavanya R، Cornes BK، Zheng YF، Wong ترينيداد وتوباغو، لون سك، يونغ VK، وسيم ن، يعقوب أ، شيا ك س، ألينغهام ر ر، هاوزر م أ، لام د س، هيبرد م ل، بهاتاشاريا س س، تشانغ م، تيو ي ي، تان د ت، جوناس ج ب، تاي إ س، ساو س م، هون د ن، العبيدان س أ، ليو ج، تشاو ت ن، سيمونز س ب، بي ج إكس، زينغ ي إكس، فوستر ب ج، فيجايا ل، وونغ ت ي، بانغ س ب، وانغ ن، أونغ ت (أكتوبر 2012). "تحليلات الارتباط على مستوى الجينوم تحدد ثلاثة مواقع جينية جديدة للاستعداد للإصابة بالزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة" . مجلة Nature Genetics . 44 (10): 1142-1146 . doi : 10.1038/ng.2390 . PMC 4333205. PMID 22922875 .  
  26. ↑ شي هـ، تشو ر، هو ن، شي ج، تشانغ ج، جيانغ ل، جيانغ هـ، غوان هـ (يناير 2013). "دراسة تكرارية موسعة لثلاثة مواقع جينية جديدة للاستعداد للإصابة بالزرق الأولي ذي الزاوية المغلقة لدى الصينيين من عرقية الهان: دراسة جيانغسو للعيون" . مجلة طب العيون . 2013 641596. doi : 10.1155/2013/641596 . PMC 3824414. PMID 24282630 .  
  27. ^ كاستيلانا ب، إسكوين د، بيريز أولاباريا إم، فاسكيز تي، مونيوز جي، بييرو جي، بارناداس أ، ليرما إي (نوفمبر 2012). "التنظيم الوراثي والإفراط في التعبير عن PLEKHA7 يميز السرطانات الفصيصية الغازية عن سرطانات الأقنية الغازية". علم الأمراض البشرية . 43 (11): 1902–9 . دوى : 10.1016/j.humpath.2012.01.017 . بميد 22542108 . 
  28. ↑ تيل جيه سي، هو إل، شاه جيه، سيد أو، ماكي تي إيه، سيتي إس (2015-01-01). "انخفاض ملحوظ في التعبير عن بروتين PLEKHA7 في منطقة الالتصاق في سرطانات الثدي القنوية والفصيصية عالية الدرجة" . PLOS ONE . 10 (8) e0135442. Bibcode : 2015PLoSO..1035442T . doi : 10.1371/journal.pone.0135442 . PMC 4535953. PMID 26270346 .