PON1

إنزيم باراوكسوناز 1 ( PON1 )، المعروف أيضًا باسم باراوكسوناز المصل وأريل إستراز 1 ، أو إستراز A ، أو هوموسيستين ثيولاكتوناز، أو أريل ثنائي ألكيل فوسفاتاز المصل 1 ، هو إنزيم يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين PON1 . ^{[ 5 ]} يتميز باراوكسوناز 1 بنشاط إستراز ، وتحديدًا نشاط باراوكسوناز . ^{[ 6 ]} يُعد PON1 أول عضو مُكتشف في عائلة جينية متعددة تضم أيضًا PON2 و PON3 ، وتقع جيناتها متجاورة على الكروموسوم 7. إن PON1 الموجود على البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) (يختلف عن PON1 الذائب) مسؤول عن الحماية الكبيرة من تصلب الشرايين التي يوفرها HDL. ^{[ 7 ]}

إنزيم PON1 البشري هو بروتين سكري يتكون من 354 حمضًا أمينيًا، ويبلغ وزنه الجزيئي 43000 دالتون، ويرتبط بالبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) في الدورة الدموية. يُفرز بروتين PON1 في مصل الدم بشكل رئيسي من الكبد، على الرغم من حدوث تصنيع موضعي له في العديد من الأنسجة، ويوجد بروتين PON1 في جميع الأنسجة تقريبًا. وقد كشفت دراسة البلورات بالأشعة السينية أن بنية PON1 تشبه المروحة سداسية الشفرات ، مع غطاء فريد يغطي ممر الموقع النشط ، مما يسمح بارتباطه بـ HDL. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

يُعدّ إنزيم PON1 مسؤولاً عن تحلل مبيدات الفوسفات العضوية وغازات الأعصاب . وتؤثر تعددات الأشكال في جين PON1 بشكل كبير على القدرة التحفيزية للإنزيم. ^{[ 11 ]}

يُعدّ إنزيم باراوكسوناز 1 (PON1 ) أحد المكونات الرئيسية المضادة لتصلب الشرايين في البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). ^{[ 12 ] [ 13 ]} يتم تنشيط جين PON1 بواسطة PPAR-γ ، مما يزيد من تخليق وإطلاق  إنزيم باراوكسوناز 1 من الكبد، وبالتالي يقلل من تصلب الشرايين . ^{[ 14 ]}

إنزيم PON1 هو إنزيم متعدد الوظائف قادر على تحليل مجموعة واسعة من الركائز، مثل اللاكتونات ، ^{[ 15 ]} بما في ذلك الثيولاكتونات والأدوية مثل الستاتينات. تشمل ركائز PON1 أيضًا أدوية الغلوكورونيد، وإسترات الأريل، والكربونات الحلقية، ومبيدات الفوسفور العضوية، وغازات الأعصاب مثل السارين والسومان وVX، وإسترات الإستروجين، وبيروكسيدات الدهون ( الدهون المؤكسدة ). تشكل الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة المؤكسدة (خاصة في البروتين الدهني منخفض الكثافة المؤكسد ) تراكيب شبيهة باللاكتونات تُعد ركائز لإنزيم PON. ^{[ 16 ]}

يُشفّر إنزيم PON1 في البشر بواسطة جين PON1، الموجود على الذراع الطويلة للكروموسوم 7. ^{[ 17 ]} قد يختلف نشاط PON1 بأكثر من 40 ضعفًا بين الأفراد. ويُعزى التأثير الأكبر على مستويات نشاط PON1 إلى التعدد الشكلي الجيني لـ PON1. ^{[ 9 ]} كما تُعرف العديد من العوامل الغذائية، ونمط الحياة، والأدوية التي تُعدّل PON1. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

يُحدد تعدد الأشكال في منطقة الترميز PON1-Q192R تأثيرًا يعتمد على الركيزة على النشاط. تتحلل العديد من مركبات الفوسفات العضوية المستخدمة في المبيدات، مثل الباراكسون ، بشكل أسرع بواسطة الإنزيم المتغاير PON1-R . بينما تتحلل ركائز أخرى مثل الديازوكسون وبيروكسيدات الدهون والسارين بشكل أسرع بواسطة الإنزيم المتغاير PON1-Q. ^{[ 9 ]}

يرتبط كل من تعدد الأشكال في منطقة الترميز PON1-L55M ومنطقة المحفز PON1-T-108C بتراكيز مختلفة في المصل، وبالتالي بنشاط مختلف. يؤدي الأليل 55L إلى مستويات أعلى بكثير من mRNA وبروتين PON1 في المصل، وبالتالي نشاط أعلى، مقارنةً بالأليل 55M. ^{[ 18 ] [ 19 ]} يتميز الأليل -108C بنشاط محفز أكبر من الأليل -108T، مما ينتج عنه نشاط مختلف في المصل. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

يختلف توزيع تعدد الأشكال الجينية لـ PON1 باختلاف العرق. يزداد تواتر الأليل PON1-192R كلما ابتعد أصل السكان عن أوروبا، حيث يرتفع من 15-30% لدى القوقازيين إلى 70-90% لدى سكان الشرق الأقصى الشرقيين وسكان أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى. ^{[ 20 ]} في جنوب الولايات المتحدة، تزيد احتمالية امتلاك الأمريكيين من أصل أفريقي للنمط الجيني RR بخمسة أضعاف مقارنةً بالقوقازيين. ^{[ 21 ]} في المقابل، يُعد الأليل PON1-55M أقل شيوعًا بكثير لدى سكان الشرق الأقصى الشرقيين والأفارقة السود مقارنةً بالقوقازيين، وهو نادر للغاية أو غائب تمامًا في بعض المجموعات السكانية، مثل التايلانديين. قد تؤدي هذه الاختلافات العرقية في توزيع تعدد الأشكال الجينية إلى اختلافات كبيرة في النشاط بين المجموعات السكانية. ^{[ 20 ]}

اكتُشف إنزيم PON1 لأول مرة لقدرته على تحليل مركبات الفوسفور العضوية ، وبالتالي إزالة سميتها، وهي مركبات تُستخدم على نطاق واسع كمبيدات حشرية وغازات أعصاب. يحمي PON1 الإنسان من الآثار الضارة الحادة والمزمنة لهذه المركبات. ^{[ 22 ] [ 23 ]} قد يؤدي انخفاض نشاط PON1 لدى الأطفال إلى زيادة قابليتهم للتأثر بمركبات الفوسفور العضوية. ولأن PON1-Q أكثر فعالية في الحماية من غاز السارين من PON1-R، فإن وجود الأليل PON1-R وانخفاض مستويات نشاط PON1-Q يرتبطان بمتلازمة حرب الخليج . ^{[ 24 ]}

انصبّ الاهتمام البحثي الأكبر على دور إنزيم PON1 في تصلب الشرايين، حيث يحمي هذا الإنزيم من تطور تصلب الشرايين بفضل قدرته على إزالة الدهون المؤكسدة الضارة. ^{[ 25 ]}

كما يحمي إنزيم PON1 من العدوى البكتيرية عن طريق تدمير جزيئات الإشارة البكتيرية التي تتسبب في غزو البكتيريا سالبة الجرام لأنسجة الإنسان وتكوين مستعمرات، وبالتالي يساهم إنزيم PON1 في المناعة الفطرية للجسم. ^{[ 26 ]}

وقد أشارت بعض الدراسات الحديثة إلى أن إنزيم PON1 يلعب دورًا في الشيخوخة الصحية، إلا أن الآلية لا تزال غير معروفة. ^{[ 27 ]}

يكون نشاط إنزيم PON1 منخفضًا لدى الرضع مقارنةً بالبالغين. وقد أظهرت دراسة أجريت على أطفال من أصل مكسيكي أمريكي أن نشاط إنزيم PON1 ازداد بمقدار 3.5 أضعاف بين الولادة وسن السابعة. ^{[ 28 ]}

لم يتم العثور على ارتباط بين تعدد أشكال جين PON1 والاستعداد للإصابة بمرض باركنسون في السكان الصينيين. ^{[ 29 ]}