البروأنسولين

البروأنسولين هو طليعة هرمون الأنسولين ، ويُصنع في خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية ، وهي مناطق متخصصة في البنكرياس . في البشر، يُشفّر البروأنسولين بواسطة جين INS . ^{[ 1 ] [ 2 ]} لا تُفرز جزر لانغرهانس البنكرياسية سوى ما بين 1% و3% من البروأنسولين سليمًا. ^{[ 3 ]} ومع ذلك، نظرًا لأن عمر النصف للبروأنسولين أطول من عمر النصف للأنسولين، فإنه قد يُشكّل ما بين 5% و30% من التراكيب الشبيهة بالأنسولين المنتشرة في الدم. ^{[ 3 ]} ترتفع تراكيز البروأنسولين بعد تناول الطعام، وتنخفض أثناء الصيام. ^{[ 3 ]} بالإضافة إلى ذلك، ورغم وجود اختلافات بنيوية بين البروأنسولين والأنسولين، إلا أن البروأنسولين يُظهر بعض الألفة لمستقبلات الأنسولين . وبسبب التشابه النسبي في التركيب، يُمكن للبروأنسولين أن يُنتج ما بين 5% و10% من النشاط الأيضي الذي يُحفّزه الأنسولين. ^{[ 3 ]}

البروأنسولين هو البنية البروتينية النهائية أحادية السلسلة التي تفرزها الخلايا قبل انقسامها إلى أنسولين ناضج. ^{[ 4 ]} اكتشف البروأنسولين البروفيسور دونالد ف. شتاينر من جامعة شيكاغو عام 1967. ^{[ 5 ]}

يتكون البروأنسولين من 86 حمضًا أمينيًا في الإنسان (81 في الأبقار)، ^{[ 6 ]} ويتألف من ثلاث سلاسل متميزة. ^{[ 7 ]} السلسلة A، والسلسلة B ، والمنطقة التي تربط بينهما تُسمى الببتيد C. ^{[ 7 ]} يُعد التركيب الصحيح للبروأنسولين بالغ الأهمية للطي الصحيح للأنسولين الناضج، حيث يُهيئ موضع الببتيد C الجزيء لتكوين روابط ثنائية الكبريتيد في مواقعها الصحيحة داخل وبين السلسلتين A وB. ^{[ 7 ] [ 8 ]} هناك ثلاث روابط ثنائية الكبريتيد ضرورية لتكوين البنية الصحيحة للأنسولين الناضج. اثنتان من هذه الروابط ثنائية الكبريتيد تقعان بين السلسلتين A وB، والثالثة داخل السلسلة A نفسها. ^{[ 7 ]} تقع روابط ثنائية الكبريتيد بين الحمض الأميني السابع من السلسلة A والسلسلة B، وبين الحمض الأميني العشرين من السلسلة A والحمض الأميني التاسع عشر من السلسلة B، وبين الحمض الأميني السادس والحادي عشر من السلسلة A. ^{[ 9 ]}

يقع الببتيد C بين السلسلتين A وB من البروأنسولين. ^{[ 7 ]} يُعدّ الارتباط بين السلسلة A والببتيد C أكثر استقرارًا من الارتباط بين الببتيد C والسلسلة B، حيث تظهر خصائص حلزونية ألفا بالقرب من هذا الارتباط. ^{[ 10 ]} يحدث هذا الارتباط بين الببتيد C والسلسلة A بين الحمضين الأمينيين 64 و65 في البروأنسولين، وهما الليسين والأرجينين على التوالي. ^{[ 10 ]} أما الارتباط بين الببتيد C والسلسلة B فيحدث بين حمضين أمينيين من الأرجينين في الموضعين 31 و32 من البروأنسولين . ^{[ 10 ]}

يُلاحظ تشابه كبير في بنية البروأنسولين بين أنواع الثدييات، حيث توجد معظم التغيرات في الأحماض الأمينية بين الأنواع المختلفة في الببتيد C. ^{[ 8 ] [ 11 ]} ومع ذلك، تتفاعل الأحماض الأمينية المحفوظة في الببتيد C بين الأنواع مع أحماض أمينية محفوظة مماثلة في السلسلتين A وB. ^{[ 8 ]} لذا، يُفترض أن هذه الأحماض الأمينية المحفوظة مهمة لوظيفة الأنسولين الناضج. ^{[ 8 ]}

نموذج ثلاثي الأبعاد للبروأنسولين - السلسلة A باللون الأزرق، والسلسلة b باللون الأحمر، والببتيد c باللون البرتقالي. يظهر الانقسام ثنائي القاعدة للببتيد c والسلسلة A باللون الأخضر KR (ليسين وأرجينين)، بينما يظهر الانقسام ثنائي القاعدة للببتيد c والسلسلة b باللون السماوي RR (أرجينين).

يُصنَّع البروأنسولين على الريبوسومات المرتبطة بالغشاء الموجودة على الشبكة الإندوبلازمية الخشنة ، حيث يُطوى وتُؤكسد روابطه ثنائية الكبريتيد . ثم يُنقل إلى جهاز جولجي حيث يُعبأ في حويصلات إفرازية، ويُعالَج بواسطة سلسلة من البروتيازات لتكوين الأنسولين الناضج . يحتوي الأنسولين الناضج على 35 حمضًا أمينيًا أقل؛ يُزال 4 منها تمامًا، وتُشكِّل الأحماض الأمينية الـ 31 المتبقية الببتيد C. يُستخلص الببتيد C من مركز تسلسل البروأنسولين؛ وتبقى النهايتان الأخريان (السلسلة B والسلسلة A) متصلتين بروابط ثنائية الكبريتيد.

يحدث التعديل اللاحق للترجمة للبروأنسولين إلى أنسولين ناضج فقط في خلايا بيتا لجزر لانغرهانس في البنكرياس. ^{[ 12 ]} عند نقل البروأنسولين عبر جهاز جولجي، يتم شطر الببتيد C. ^{[ 9 ]} يحدث هذا الشطر بمساعدة اثنين من الإنزيمات البروتينية الداخلية. ^{[ 13 ]} تعمل الإنزيمات البروتينية الداخلية من النوع الأول ، PC1 وPC3، على فصل الببتيد C عن سلسلة B. ^{[ 13 ]} أما PC2، وهو إنزيم بروتيني داخلي من النوع الثاني، فيقوم بفصل الرابطة بين الببتيد C وسلسلة A. ^{[ 13 ]} يتم تخزين الجزيء الناتج، وهو الآن أنسولين ناضج، على شكل سداسي في الحويصلات الإفرازية ويتم تثبيته بواسطة${\displaystyle Zn^{2+}}$^{[ 9 ]}​

عندما كان يُستخلص الأنسولين في الأصل من بنكرياس الأبقار أو الخنازير ، لم يكن يُزال البروأنسولين بالكامل. ^{[ 14 ] [ 15 ]} عند استخدام بعض الأشخاص لهذا النوع من الأنسولين، ربما تسبب البروأنسولين في رد فعل تحسسي للجسم، كظهور طفح جلدي، أو مقاومة الأنسولين، أو حتى ظهور تجاويف أو نتوءات في الجلد في موضع الحقن. يُمكن وصف هذا بأنه ضرر علاجي المنشأ نتيجة اختلافات طفيفة بين البروأنسولين في الأنواع المختلفة. منذ أواخر سبعينيات القرن الماضي، مع طرح الأنسولين الخنزيري عالي النقاء ، ووصول نقاوته إلى 99%، لم يعد هذا الأمر يُشكل مشكلة سريرية تُذكر. ^{[ 16 ]} فيما يتعلق بتأثيرها على حركية الأنسولين الدوائية، قد يكون للتركيزات المعتدلة لبعض الأجسام المضادة للأنسولين فائدة إيجابية لجميع مرضى السكري الذين لا يفرزون الأنسولين داخليًا (مثل مرضى السكري من النوع الأول )، لأن الأجسام المضادة المرتبطة بالأنسولين تزيد بشكل فعال من معدل تصفية الأنسولين ومساحة توزيعه، وتساعد على إطالة عمره النصفي الدوائي والبيولوجي. ^{[ 17 ]}

تاريخياً، انصبّ التركيز في العديد من الأمراض الأيضية المرتبطة بالأنسولين على الأنسولين الناضج. إلا أنه في السنوات الأخيرة، باتت أهمية دراسة بنية ووظيفة البروأنسولين أو نسبة البروأنسولين إلى الأنسولين ^{[ 18 ]} فيما يتعلق بهذه الأمراض أكثر وضوحاً.

• الأنسولين
• ما قبل البروأنسولين
• ببتيد الإشارة
• ببتيداز الببتيد الإشاري
• محول البروتين 1 (PC1)
• محول البروتين 2 (PC2)