الجرعة المرجعية

الجرعة المرجعية هي الحد الأقصى للجرعة الفموية المقبولة لمادة سامة ، وفقًا لوكالة حماية البيئة الأمريكية ، والتي "لا يُتوقع أن تُسبب التعرض لها مدى الحياة أي آثار صحية ضارة غير سرطانية". وقد تم تحديد الجرعات المرجعية بشكل شائع للمبيدات الحشرية . وتُعرّف وكالة حماية البيئة الأمريكية الجرعة المرجعية الفموية (المختصرة بـ RfD ) على النحو التالي:

[ ]تقدير، مع هامش خطأ قد يصل إلى رتبة مقدارية ، للتعرض الفموي اليومي للسكان (بما في ذلك الفئات الفرعية الحساسة) والذي من المرجح ألا يكون له خطر ملحوظ لحدوث آثار ضارة خلال العمر. ^{[ 1 ]}

تُعرّف وكالة حماية البيئة الأمريكية الجرعة المرجعية (RfD) بأنها الحد الأقصى للجرعة الفموية المقبولة من مادة سامة ، والتي لا يُتوقع أن تُسبب التعرض لها مدى الحياة أي آثار صحية ضارة غير سرطانية. وهي تقدير، مع هامش خطأ قد يصل إلى عشرة أضعاف ، للتعرض الفموي اليومي لدى البشر (بما في ذلك الفئات الحساسة) والذي من المرجح ألا يُسبب أي خطر يُذكر لحدوث آثار ضارة خلال العمر. ^{[ 1 ]}

لا تُعدّ الجرعات المرجعية (RfDs) معايير ملزمة ، على عكس المعايير الوطنية لجودة الهواء المحيط . تُعتبر الجرعات المرجعية معايير لتقييم المخاطر ، وتسعى وكالة حماية البيئة (EPA) إلى وضع لوائح أخرى لضمان عدم تعرض الأفراد للمواد الكيميائية بكميات تتجاوز الجرعات المرجعية. ووفقًا لوكالة حماية البيئة في عام 2008، "يُعتبر التعرض اليومي الإجمالي لمادة كيميائية عند أو أقل من الجرعة المرجعية (المُعبر عنها بنسبة 100% أو أقل من الجرعة المرجعية) مقبولًا بشكل عام من قِبل وكالة حماية البيئة". ^{[ 2 ]} ويحق للولايات تحديد جرعاتها المرجعية الخاصة.

على سبيل المثال، حددت وكالة حماية البيئة الأمريكية جرعة مرجعية حادة للأطفال قدرها 0.0015  ملغم/كغم/يوم لمبيد الحشرات العضوي الكلوري إندوسلفان ، استنادًا إلى التأثيرات العصبية التي لوحظت في حيوانات التجارب. ثم نظرت الوكالة في التعرض الغذائي للإندوسلفان، ووجدت أن استهلاك الأطفال الأكثر تعرضًا (0.1%) الذين تتراوح أعمارهم بين 1 و6 سنوات من الإندوسلفان يوميًا تجاوز هذه الجرعة المرجعية. ولتدارك هذا الأمر، ألغت الوكالة استخدام الإندوسلفان على المحاصيل التي ساهمت بشكل كبير في تعرض الأطفال له، وهي: أنواع معينة من الفاصوليا والبازلاء والسبانخ والعنب. ^{[ 3 ]} 

تُحدد الجرعات المرجعية لكل مادة كيميائية على حدة، أي أن وكالة حماية البيئة الأمريكية (EPA) تُحدد جرعة مرجعية فريدة لكل مادة تُقيّمها. وغالبًا ما تُحدد جرعات مرجعية حادة (من 0 إلى شهر واحد) وجرعات مرجعية مزمنة (أكثر من شهر واحد) منفصلة لنفس المادة. وتكون الجرعات المرجعية خاصة بالتعرض الغذائي. عند تقييم التعرض عن طريق الاستنشاق ، تستخدم وكالة حماية البيئة الأمريكية "التركيزات المرجعية" ( RfCs ) بدلاً من الجرعات المرجعية. وتُطبق الجرعات المرجعية فقط على التأثيرات غير السرطانية. أما عند تقييم التأثيرات المسرطنة ، فتستخدم وكالة حماية البيئة الأمريكية طريقة Q1 _* .

تُستمد الجرعات المرجعية (RfDs) عادةً من الدراسات على الحيوانات. تُعطى الحيوانات (عادةً الجرذان ) جرعات متفاوتة من المادة قيد الدراسة، وتُحدد أعلى جرعة لا تُلاحظ عندها أي آثار. يُطلق على مستوى الجرعة هذا اسم مستوى عدم ملاحظة التأثير (NOEL). ولمراعاة أن البشر قد يكونون أكثر أو أقل حساسية من حيوانات الاختبار، يُطبق عادةً "عامل عدم يقين" بمقدار 10 أضعاف على مستوى عدم ملاحظة التأثير. يُطلق على عامل عدم اليقين هذا اسم " عامل عدم اليقين بين الأنواع " (UF _inter) . كما يُطبق عادةً عامل عدم يقين إضافي بمقدار 10 أضعاف، وهو "عامل عدم اليقين داخل النوع" (UF _intra )، لمراعاة أن بعض البشر قد يكونون أكثر حساسية لتأثيرات المواد من غيرهم. وقد تُطبق عوامل عدم يقين إضافية أيضًا. بشكل عام:

${\displaystyle \mathrm {RfD} \mathrm {(mg/kg/day)} ={\mathrm {NOEL} \mathrm {(mg/kg/day)} \over \mathrm {UF} _{\mathrm {inter} }\cdot \mathrm {UF} _{\mathrm {intra} }\cdot \mathrm {UF} _{\mathrm {other} }}}$

في كثير من الأحيان، يُستخدم " أدنى مستوى مُلاحَظ للتأثير الضار " (LOAEL) بدلاً من "مستوى عدم وجود تأثير ضار" (NOEL). إذا لوحظت آثار ضارة عند جميع مستويات الجرعات المختبرة، تُستخدم أصغر جرعة مُختبرة، وهي LOAEL، لحساب الجرعة المرجعية (RfD). يُطبَّق عادةً عامل عدم يقين إضافي في هذه الحالات، لأن NOAEL، بحكم تعريفها، ستكون أقل من LOAEL لو لوحظت. إذا استُخدمت دراسات على البشر لتحديد RfD، فيمكن تقليل عامل عدم اليقين بين الأنواع إلى 1، ولكن يُحتفظ عمومًا بعامل عدم اليقين داخل النوع الواحد الذي يبلغ 10 أضعاف. هذه الدراسات نادرة.

على سبيل المثال، ضع في اعتبارك التحديد التالي لقيمة RfD لمبيد الحشرات الكلوربيريفوس ، المقتبس من قرار أهلية إعادة التسجيل المؤقت الصادر عن وكالة حماية البيئة للكلوربيريفوس. ^{[ 5 ]}

حددت وكالة حماية البيئة الأمريكية الجرعة المرجعية الحادة (RfD) عند 0.005  ملغم/كغم/يوم، استنادًا إلى دراسة أُعطيت فيها ذكور الفئران جرعة واحدة من الكلوربيريفوس ، مع مراقبة نشاط إنزيم الكولينستراز في الدم . لوحظ تثبيط الكولينستراز عند جميع مستويات الجرعات المختبرة، وكان أدنى مستوى منها 1.5  ملغم/كغم. وبذلك، حُدد هذا المستوى كأدنى مستوى مُلاحظ للتأثير الضار (LOAEL). وقُدّر مستوى عدم ملاحظة التأثير الضار (NOAEL) عند 0.5  ملغم/كغم بقسمة LOAEL على عامل عدم يقين ثلاثي. ثم قُسم NOAEL على عاملي عدم اليقين القياسيين (10 أضعاف) بين الأنواع وداخل النوع الواحد، للوصول إلى RfD عند 0.005  ملغم/كغم/يوم. وأظهرت دراسات أخرى أن الأجنة والأطفال أكثر حساسية للكلوربيريفوس من البالغين، لذا تطبق وكالة حماية البيئة عامل عدم يقين إضافيًا (10 أضعاف) لحماية هذه الفئة. تُسمى الجرعة المرجعية (RfD) بعد قسمتها على عامل عدم يقين إضافي ينطبق فقط على فئات سكانية محددة "الجرعة المعدلة للسكان" (PAD). بالنسبة للكلوربيريفوس، فإن الجرعة المعدلة للسكان الحادة (aPAD) هي 5×10⁻⁴ ^ملغم  /كغم/يوم، وهي تنطبق على الرضع والأطفال والنساء المرضعات.

حددت وكالة حماية البيئة الأمريكية (EPA) أيضًا جرعة مرجعية مزمنة (RfD) للتعرض للكلوربيريفوس استنادًا إلى دراسات أُعطيت فيها الحيوانات جرعات منخفضة من المبيد لمدة عامين. لوحظ تثبيط الكولينستراز عند جميع مستويات الجرعات المختبرة، وقُدِّر مستوى الجرعة التي لا تُلاحظ عندها أي آثار ضارة (NOAEL) بـ 0.03  ملغم/كغم/يوم، وذلك بقسمة مستوى الجرعة التي تُلاحظ عندها أدنى آثار ضارة (LOAEL) البالغ 0.3  ملغم/كغم/يوم على عامل عدم يقين قدره 10. وكما هو الحال مع الجرعة المرجعية الحادة، حُدِّدت الجرعة المرجعية المزمنة بـ 3 × 10⁻⁴ ملغم/كغم/يوم بقسمة مستوى الجرعة التي لا تُلاحظ عندها أي آثار ضارة على عوامل عدم اليقين بين الأنواع وداخلها. حُدِّدت الجرعة المرجعية المزمنة (cPAD) بـ 3 × 10⁻⁵ ^{ملغم /} كغم/يوم بتطبيق عامل عدم يقين إضافي قدره 10 أضعاف لمراعاة زيادة حساسية الرضع والأطفال. ومثل الجرعة المرجعية الحادة، تنطبق هذه الجرعة المرجعية المزمنة على الرضع والأطفال والنساء المرضعات.  

لأن الجرعة المرجعية (RfD) تفترض "جرعة لا ينتج عنها أي آثار صحية ضارة غير سرطانية على مدى العمر" ^{[ 6 ]،} فإن الخطوة الحاسمة في جميع حسابات المخاطر الكيميائية والعتبات التنظيمية تعتمد على جرعة مُستنتجة بدقة لم تُلاحظ عندها أي آثار ضارة (NOAEL)، والتي تُقسم بعد ذلك على عامل عدم يقين يأخذ في الاعتبار أوجه القصور في الدراسة، واستقراء النتائج من الحيوانات إلى البشر، والفئات السكانية الحساسة، وأوجه القصور في قاعدة البيانات. ولا يُتفق دائمًا على الجرعة المرجعية المُستنتجة. فقد يعتقد البعض أنها مفرطة في الحماية، بينما قد يرى آخرون أنها غير كافية لحماية صحة الإنسان.

على سبيل المثال، في عام 2002، أكملت وكالة حماية البيئة الأمريكية مسودة مراجعتها السمية لمادة البيركلورات ، واقترحت جرعة مرجعية قدرها 0.00003 ملليغرام لكل كيلوغرام في اليوم (ملغم/كغم/يوم)، استنادًا بشكل أساسي إلى دراسات رصدت قصورًا في النمو العصبي لدى صغار الجرذان. ورُبط هذا القصور بتعرض الأمهات للبيركلورات. لاحقًا، راجعت الأكاديمية الوطنية للعلوم الآثار الصحية للبيركلورات، وفي عام 2005 اقترحت جرعة مرجعية بديلة أعلى بكثير، قدرها 0.0007  ملغم/كغم/يوم، استنادًا بشكل أساسي إلى دراسة أجراها جرير وآخرون عام 2002 ^{[ 7 ]} . خلال تلك الدراسة، قُسّم 37 شخصًا بالغًا إلى أربع مجموعات تعرض، حيث تعرضت كل مجموعة لجرعات 0.007 (7 أشخاص)، و0.02 (10 أشخاص)، و0.1 (10 أشخاص)، و0.5 (10 أشخاص) ملغم/كغم/يوم. ولوحظ انخفاض ملحوظ في امتصاص اليود في المجموعات الثلاث ذات أعلى مستويات التعرض. لم ينخفض ​​امتصاص اليود بشكل ملحوظ في المجموعة الأقل تعرضًا، ولكن أربعة من أصل سبعة أفراد في هذه المجموعة عانوا من تثبيط امتصاص اليود. في عام ٢٠٠٥، اعتمدت وكالة حماية البيئة الأمريكية الجرعة المرجعية المقترحة من قبل الأكاديمية الوطنية للعلوم، وأُضيفت إلى نظام معلومات المخاطر المتكامل الخاص بها.

في مقال نُشر عام 2005 في مجلة Environmental Health Perspectives (EHP)، جادل غاري جينسبيرغ وديبورا رايس بأن توجيهات NAS RfD لعام 2005 لم تكن تحمي صحة الإنسان بناءً على ما يلي: ^{[ 8 ]}

1. وصف تقرير الأكاديمية الوطنية للعلوم مستوى التعرض الأدنى من دراسة جرير وآخرون بأنه مستوى لا يُحدث أي تأثير ملحوظ. ومع ذلك، كان هناك بالفعل تأثير عند هذا المستوى، وإن لم يكن ذا دلالة إحصائية، ويعود ذلك إلى حد كبير إلى صغر حجم عينة الدراسة (أظهر أربعة من سبعة مشاركين انخفاضًا طفيفًا في امتصاص اليود).
2. لم يُعتبر انخفاض امتصاص اليود أثرًا ضارًا، على الرغم من كونه مقدمة لأثر ضار آخر، وهو قصور الغدة الدرقية . ولذلك، جادلوا بضرورة إضافة عوامل أمان أخرى عند استقراء الجرعة المرجعية من نقطة الانطلاق.
3. لم يكن النظر في عدم اليقين في البيانات كافياً لأن دراسة Greer وآخرون لم تعكس سوى التعرض لمدة 14 يومًا (الحاد) للبالغين الأصحاء ولم يتم النظر في أي عوامل أمان إضافية لحماية الفئات السكانية الحساسة مثل حديثي الولادة الذين يرضعون رضاعة طبيعية على سبيل المثال.

على الرغم من وجود توافق عام في نتائج دراسة جرير وآخرون ، إلا أنه لا يوجد توافق في الآراء بشأن تحديد الجرعة المرجعية للبيركلورات . أحد الاختلافات الرئيسية يكمن في كيفية تحديد نقطة الانطلاق (أي، مستوى التأثير غير الملحوظ أو مستوى التأثير الضار الأدنى)، أو ما إذا كان ينبغي استخدام جرعة مرجعية لاستخلاص الجرعة المرجعية. إن تحديد نقطة الانطلاق على أنها مستوى التأثير غير الملحوظ أو مستوى التأثير الضار الأدنى له آثار على تطبيق عوامل الأمان المناسبة على نقطة الانطلاق لاستخلاص الجرعة المرجعية. ^{[ 9 ]}

في عام 2010، حددت وزارة حماية البيئة في ماساتشوستس  قيمة RfD أقل بعشرة أضعاف (0.07  ميكروغرام/كيلوغرام/يوم) باستخدام عامل عدم يقين أعلى بكثير يبلغ 100. كما قاموا بحساب قيمة مياه الشرب للرضع، وهو ما لم تقم به وكالة حماية البيئة الأمريكية ولا وكالة حماية البيئة في كاليفورنيا . ^{[ 10 ]}

• المدخول الغذائي المرجعي
• الكمية اليومية المقبولة