SHC1

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

البروتين المحول SHC-1 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SHC1 . [ 5 ] وقد وُجد أن SHC مهم في تنظيم موت الخلايا المبرمج ومقاومة الأدوية في خلايا الثدييات.

يصنف برنامج SCOP البنية ثلاثية الأبعاد على أنها تنتمي إلى عائلة نطاق SH2 .

الجينات والتعبير الجيني

يقع جين SHC1 على الكروموسوم 1، ويُشفّر ثلاثة نظائر بروتينية رئيسية: p66SHC وp52SHC وp46SHC. تختلف هذه البروتينات في نشاطها ومواقعها داخل الخلية؛ إذ يُعدّ p66 الأطول، بينما يربط كلٌّ من p52 وp46 مستقبلات التيروزين كيناز المُنشّطة بمسار RAS. [ 6 ] يعمل بروتين SHC1 أيضًا كبروتين داعم يُستخدم في مستقبلات سطح الخلية. [ 7 ] تتميز البروتينات الثلاثة التي يُشفّرها SHC1 بأوزان جزيئية مختلفة تمامًا. [ 8 ] تشترك جميع بروتينات SHC1 الثلاثة في نفس ترتيب النطاقات، والذي يتكون من نطاق ربط الفوسفوتيروزين (PTB) في الطرف الأميني، ونطاق Src-homology2 (SH2) في الطرف الكربوكسيلي. يستطيع كلا النطاقين في البروتينات الثلاثة الارتباط بالبروتينات المُفسفرة بالتيروزين، لكنهما يختلفان في خصوصية ارتباطهما بالببتيدات الفوسفورية. [ 9 ] يتميز بروتين P66SHC بوجود نطاق CH2 إضافي في الطرف الأميني. [ 9 ]

وظيفة

يرتبط فرط التعبير عن بروتينات SHC بتكاثر الخلايا السرطانية، وتكوّن الأورام، وانتشارها. [ 8 ] ينقل بروتين SHC وبروتيناته المساعدة إشارات مستقبلات سطح الخلية، مثل مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR) ومستقبلات erbV-2 ومستقبلات الأنسولين. يُنشّط كل من p52SHC وp46SHC مسار Ras-ERK. بينما يُثبّط p66SHC نشاط ERK1/2 ويُعاكس قدرة خلايا سرطان الغدد الليمفاوية التائية Jurkat على التكاثر والبقاء. [ 8 ] يُحفّز ارتفاع مستوى p66SHC موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد. [ 8 ] كما يُشارك p66SHC وظيفيًا في تنظيم موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد التأكسدي، وذلك من خلال التوسط في عمل الستيرويدات عبر مسار إشارات الأكسدة والاختزال. وقد وُجد كل من p52SHC وp66SHC في السرطانات التي تُنظّمها الهرمونات الستيرويدية وفي الأورام المنتشرة. [ 8 ]

مسار EGFR

وُجد أن البروتين SHC1 يلعب دورًا في نقل المعلومات بعد تحفيز عامل نمو البشرة (EGF). تستخدم مستقبلات التيروزين كيناز المُنشَّطة، الموجودة على سطح الخلية، بروتينات مثل SHC1 التي تحتوي على نطاقات ربط الفوسفوتيروزين. بعد تحفيز EGF، يرتبط SHC1 بمجموعات من البروتينات التي تُنشِّط مسارات البقاء. يتبع هذا التنشيط شبكة فرعية من البروتينات التي ترتبط بـ SHC1 وتشارك في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي، والنقل، وإنهاء الإشارة. ثم يعمل PTPN122 كمفتاح لتحويل SHC1 إلى مسارات وسيطة بواسطة SgK269 التي تُنظِّم غزو الخلايا وتكوينها. [ 7 ] لا يُعد SHC1 بروتينًا هيكليًا ثابتًا، أي بروتينًا لا يتحرك أو يتغير بمرور الوقت، بل هو بروتين ديناميكي حيث يتغير شكله ويُعدِّل ناتج إشارة EGFR بمرور الوقت. [ 10 ]

تنظيم MCT-1

تخضع بروتينات SHC لتنظيم تفاضلي بواسطة البروتين MCT-1 (النسخ المتعددة في الأورام الخبيثة للخلايا التائية). يؤثر هذا التنظيم على مسار SHC-Ras-ERK. [ 8 ] مع انخفاض مستوى MCT-1، انخفض أيضًا تنشيط الفسفرة لكل من Ras وMEK وERK ½، كما يؤثر هذا الانخفاض في ERK على السيكلين D1. وانخفض تعبير بروتينات SHC الثلاثة بشكل ملحوظ مع انخفاض مستوى MCT-1، ولذلك يُعتقد أن MCT-1 يعمل كمحفز لنسخ جينات SHC. وقد وُجد أن p66SHC هو البروتين الأكثر تأثرًا بـ MCT-1. وتم تحديد انخفاض تعبير SHC في العمليات السرطانية بعد استنفاد MCT-1. ويمكن من خلال تثبيط نشاط MCT-1 كبح سلسلة إشارات SHC، وبالتالي تثبيط القدرة على إحداث السرطان وتكوين الأورام التي ينظمها تعبير SHC. [ 8 ]

الإجهاد التأكسدي

يحدث الإجهاد التأكسدي عندما يتجاوز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) معدل هدمها. ويخضع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة الميتوكوندريا لتنظيم العديد من العوامل المتنوعة، بما في ذلك SHC1. [ 11 ] تُنظَّم بروتينات SHC عن طريق فسفرة التيروزين، وهي جزء من تنشيط ERK الناتج عن عوامل النمو والإجهاد. وقد أشارت بعض النتائج إلى وجود علاقة بين متوسط ​​العمر والاستجابة للإجهاد التأكسدي . كما رُبطت المقاومة الانتقائية للإجهاد التأكسدي وطول العمر ببروتين p66SHC. [ 12 ]

عمر

توجد علاقة بين الإجهاد التأكسدي، وطول العمر، وبروتين p66SHC [ 12 ] في الفئران، وبسبب هذه العلاقة، رُبط جين SHC بطول العمر وزيادة متوسط ​​عمر الفأر. [ 13 ] وقد اقتُرح أن SHC1 يُعدِّل طول العمر والاستجابة للإجهاد عبر مستقبل DAF-2 الشبيه بالأنسولين في مسار إشارات الأنسولين/عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IIS). ويمكن لـ SHC-1 أن يتفاعل مباشرةً مع DAF-2 في المختبر. [ 9 ]

استقلاب p66SHC

يعمل بروتين p66SHC كإنزيم مؤكسد-مختزل مرتبط بموت الخلايا المبرمج. يرتبط هذا البروتين بنظام سيرتوين-1، كما يرتبط بتلف وإصلاح بطانة الأوعية الدموية. وترتبط هذه العلاقة أيضًا بتوازن الأوعية الدموية والإجهاد التأكسدي. [ 14 ] يمكن أن يتغير مستوى p66SHC نتيجة لتغيرات في استقلاب الجلوكوز وشيخوخة الأوعية الدموية. عند تحفيز بروتين كيناز C بفعل ارتفاع سكر الدم، يتم تحفيز p66SHC، مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي. وعندما يثبط بروتين C المنشط بواسطة البروتياز المتخثر p66SHC، يحدث تأثير وقائي للخلايا على الكلى ضد اعتلال الكلى السكري. عند حدوث طفرات، مثل حذف جين p66SHC، يقل موت خلايا عضلة القلب، ويتم الحفاظ على مجموعة من الخلايا الجذعية القلبية من التلف التأكسدي، مما يمنع اعتلال عضلة القلب السكري. كما أن حذف p66SHC يحمي من إصابات الدماغ الناتجة عن نقص التروية/إعادة التروية من خلال تثبيط إنتاج الجذور الحرة. [ 14 ]

الأهمية السريرية

يُعتقد أن تنشيط إشارات SHC يلعب دورًا في تكوين الأورام في الخلايا السرطانية، وهناك إمكانية لاستخدام SHC كعلامة تنبؤية عند استهداف علاج السرطان. [ 8 ] يتفاعل SHC1 مع SgK269، وهو أحد مكونات شبكة إشارات كيناز Src التي تميز خلايا سرطان الثدي القاعدية. عندما يُفرط في التعبير عن SgK269 في خلايا الظهارة الثديية، فإنه يعزز نمو الخلايا وقد يساهم في تطور سرطانات الثدي العدوانية. [ 15 ] في سرطان البروستاتا والمبيض، يبدو أن زيادة التعبير عن p66Shc يعزز تكاثر الخلايا. [ 16 ] وتكوين الأورام، لا سيما في زرعات سرطان البروستاتا الغريبة. [ 17 ] يرتبط هذا التأثير المسبب للأورام بقدرته على زيادة الإجهاد التأكسدي في هذه الخلايا السرطانية. [ 18 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000160691 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ Pelicci G، Lanfrancone L، Grignani F، McGlade J، Cavallo F، Forni G، Nicoletti I، Grignani F، Pawson T، Pelicci PG (يوليو 1992). "إن البروتين المتحول الجديد (SHC) مع مجال SH2 متورط في نقل الإشارة الميتوجينية". خلية . 70 (1): 93-104 . دوى : 10.1016/0092-8674(92)90536-L . بميد 1623525 . S2CID 20390181 .  
  6. ↑ "الجينات والأنماط الظاهرية المحددة" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  7. 1 2 Zheng Y, Zhang C, Croucher DR, Soliman MA, St-Denis N, Pasculescu A, Taylor L, Tate SA, Hardy WR, Colwill K, Dai AY, Bagshaw R, Dennis JW, Gingras AC, Daly RJ, Pawson T (يوليو 2013). "التنظيم الزمني لشبكات إشارات عامل نمو البشرة (EGF) بواسطة البروتين السقالي Shc1" . Nature . 499 ( 7457): 166–71 . Bibcode : 2013Natur.499..166Z . doi : 10.1038/nature12308 . PMC 4931914. PMID 23846654 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 شيه إتش جيه، تشين إتش إتش، تشين واي إيه، وو إم إتش، ليو جي جي، تشانغ دبليو دبليو، تشين إل، وانغ إل إتش، هسو إتش إل (نوفمبر 2012). "استهداف جين MCT-1 المسرطن يثبط مسار Shc وقدرة الورم المزروع على التكاثر" . Oncotarget . 3 (11): 1401–1415 . doi : 10.18632/oncotarget.688 . PMC 3717801. PMID 23211466 .  
  9. 1 2 3 نيومان-هايفلين إي، تشي دبليو، فينكبينر إي، والتز جي، باوميستر آر، هيرتويك إم (أكتوبر 2008). "يستهدف SHC-1/p52Shc مسارات إشارات الأنسولين/IGF-1 وJNK لتنظيم العمر والاستجابة للإجهاد في C. elegans" . الجينات والتطور . 22 (19): 2721-35 . doi : 10.1101/gad.478408 . PMC 2559911. PMID 18832074 .  
  10. ↑ رايتون، ك. هـ. (أغسطس 2013). "إشارات الخلية: إشارات عامل نمو البشرة - الأمر كله يتعلق بتوقيت SHC1" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 14 (8): 463. doi : 10.1038/nrm3630 . PMID 23860237. S2CID 37092108 .  
  11. ↑ ناثان سي، كانينغهام-بوسيل أ (مايو 2013). "ما وراء الإجهاد التأكسدي: دليل أخصائي المناعة لأنواع الأكسجين التفاعلية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 13 (5): 349-361 . doi : 10.1038/nri3423 . PMC 4250048. PMID 23618831 .  
  12. 1 2 فينكل تي، هولبروك إن جيه (نوفمبر 2000). "المؤكسدات، الإجهاد التأكسدي ، وبيولوجيا الشيخوخة". نيتشر . 408 (6809): 239-247 . Bibcode : 2000Natur.408..239F . doi : 10.1038/35041687 . PMID 11089981. S2CID 2502238 .  
  13. ^ Mooijaart SP، van Heemst D، Schreuder J، van Gerwen S، Beekman M، Brandt BW، Eline Slagboom P، Westendorp RG (فبراير 2004). “التباين في جين SHC1 وطول العمر عند البشر”. علم الشيخوخة التجريبي . 39 (2): 263– 8. دوى : 10.1016/j.exger.2003.10.001 . بميد 15036421 . S2CID 23009239 .  
  14. 1 2 أفوجارو أ، دي كرويتزنبرغ إس في، فيديريتشي إم، فاديني جي بي (يونيو 2013). "البطانة الداخلية للأوعية الدموية تُقلل من مقاومة الأنسولين للشيخوخة المبكرة" . مجلة جمعية القلب الأمريكية . 2 (3) e000262. doi : 10.1161/JAHA.113.000262 . PMC 3698793. PMID 23917532 .  
  15. ↑ ديكيتش، آي.، ودالي ، آر. جيه. (مارس 2012). "التواصل عبر شبكة الشائعات" . تقارير EMBO . 13 (3): 178-180 . doi : 10.1038/embor.2012.16 . PMC 3323131. PMID 22354089 .  
  16. ↑ بهات إس إس، أناند دي، خاندي إف إيه (2015). "بروتين p66Shc كمفتاح لإحداث استجابات متباينة في نمو الخلايا: آثاره على تكاثر الخلايا وموتها المبرمج" . السرطان الجزيئي . 14 : 76. doi : 10.1186/s12943-015-0354-9 . PMC 4421994. PMID 25890053 .  
  17. ↑ فيراماني إس، تشو واي دبليو، لين إف سي، مونيان إس، لين إف إف، كومار إس، شي واي، ليلي إس إم، تو واي، لين إم إف (يوليو 2012). "تتوسط أنواع الأكسجين التفاعلية المحفزة بواسطة بروتين طول العمر p66Shc عمل الأندروجين غير الجينومي عبر إشارات فسفرة التيروزين لتعزيز قدرة خلايا سرطان البروستاتا على تكوين الأورام" . بيولوجيا الطب والجذور الحرة . 53 (1): 95-108 . doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.024 . PMC 3384717. PMID 22561705 .  
  18. ↑ ليبيدزينسكا-أرسيسزيفسكا م، أوباركا م، فيغا-ناريدو إ، كاركوسينسكا-فيكوفسكا أ، بينتون ب، دوزينسكي ج، فيكوفسكي م ر (2015). "التفاعل بين p66Shc، وأنواع الأكسجين التفاعلية، واستقلاب الخلايا السرطانية". المجلة الأوروبية للبحوث السريرية . 45 (ملحق 1): 25-31 . doi : 10.1111/eci.12364 . PMID 25524583. S2CID 18237773 .  

للمزيد من القراءة