USP7

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم معالجة اليوبيكويتين المحدد 7 ( USP7 )، المعروف أيضًا باسم هيدرولاز الكربوكسيل الطرفي لليوبيكويتين 7 أو بروتياز اليوبيكويتين المحدد المرتبط بفيروس الهربس ( HAUSP )، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين USP7 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

وظيفة

تنظيم مثبط الورم p53

إنزيم USP7 أو HAUSP هو بروتياز متخصص في اليوبيكويتين أو إنزيم مزيل لليوبيكويتين، يقوم بفصل اليوبيكويتين عن ركائزه. [ 9 ] وبما أن عملية إضافة اليوبيكويتين ( إضافة اليوبيكويتين المتعدد ) ترتبط في الغالب باستقرار البروتينات الخلوية وتحللها، فإن نشاط HAUSP يعمل عمومًا على تثبيت بروتينات ركائزه.

يُعرف HAUSP على نطاق واسع بأنه مضاد مباشر لـ Mdm2 ، وهو إنزيم E3 ubiquitin ligase الخاص ببروتين كابت الورم p53 . [ 10 ] في الحالة الطبيعية، تبقى مستويات p53 منخفضة جزئيًا بسبب عملية إضافة اليوبيكويتين إلى p53 وتحلله بواسطة Mdm2. استجابةً للعوامل المسببة للأورام، يستطيع HAUSP إزالة اليوبيكويتين من p53 وحمايته من التحلل بواسطة Mdm2، مما يشير إلى أنه قد يمتلك وظيفة كابتة للورم من خلال تثبيت p53 بشكل فوري استجابةً للإجهاد.

يتمثل دور هام آخر لبروتين HAUSP في تثبيت البروتين p53 المُسرطن. يُعتقد أن الجينات المُسرطنة مثل Myc وE1A تُفعّل p53 عبر مسار يعتمد على إطار القراءة البديل p19 (p19ARF، ويُسمى أيضًا ARF)، على الرغم من أن بعض الأدلة تُشير إلى أن ARF ليس ضروريًا في هذه العملية. من المُحتمل أن يُوفر HAUSP مسارًا بديلًا لحماية الخلية من التأثيرات المُسرطنة.

دور في تنظيم النسخ

يستطيع بروتين USP7 إزالة اليوبيكويتين من الهيستون H2B ، ويرتبط هذا النشاط بكبت الجينات في ذبابة الفاكهة . [ 11 ] يرتبط USP7 بإنزيم أيضي، وهو سينثاز GMP (GMPS)، ويحفز هذا الارتباط نشاط USP7 في إزالة اليوبيكويتين من H2B. [ 11 ] يتم استقطاب معقد USP7-GMPS إلى منطقة بولي كومب (Pc) في ذبابة الفاكهة، ويساهم في الكبت اللاجيني للجينات المنظمة للتطور . [ 12 ] كما يتحكم USP7 في إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2A (H2AK119ub1)، المعروف بتثبيط التعبير الجيني، بواسطة معقدات بولي كومب الكابتة غير التقليدية (ncPRC1s). [ 13 ]

دورها في إدمان المخدرات

يُساهم بروتين USP7، بالاشتراك مع البروتين السقالي Maged1، في إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2A في النواة المجاورة للبطين في المهاد، وهي منطقة غير تقليدية مسؤولة عن المكافأة في الدماغ. [ 14 ] [ 15 ] يزداد هذا التعديل بشكل ملحوظ استجابةً لتعاطي الكوكايين المزمن، مما يُسهم في ظهور سلوكيات تكيفية مع الكوكايين وكبت التعبير الجيني لدى الفئران. [ 14 ] علاوة على ذلك، ترتبط الاختلافات الجينية في MAGED1 وUSP7 بتغيرات في قابلية الإصابة بإدمان الكوكايين والسلوكيات الناجمة عنه لدى البشر. [ 14 ] تكشف هذه النتائج عن آلية فوق جينية مهمة تشمل USP7، والتي تُنظم خطر الإصابة بإدمان الكوكايين والاستجابة السلوكية له، مما يجعل USP7 هدفًا علاجيًا محتملاً لاضطراب تعاطي الكوكايين. [ 14 ]

ارتباطها بفيروسات الهربس

تم التعرف على بروتين USP7 في الأصل كبروتين مرتبط ببروتين ICP0 لفيروس الهربس البسيط (HSV)، ومن هنا جاء اسم USP المرتبط بفيروس الهربس (HAUSP). يُعد ICP0 إنزيم E3-يوبيكويتين ليغاز، وهو مسؤول عن إضافة اليوبيكويتين إلى نفسه وإلى بعض البروتينات الخلوية، مما يؤدي إلى تحللها. وقد ثبت أن USP7 ينظم عملية إضافة اليوبيكويتين الذاتية إلى ICP0 وتحلله.

في الآونة الأخيرة، تم اكتشاف تفاعل بين بروتين USP7 وبروتين EBNA1 لفيروس إبشتاين-بار (EBV) (وهو فيروس هربس آخر). [ 16 ] يُعد هذا التفاعل مثيرًا للاهتمام بشكل خاص نظرًا لقدرة EBV على التسبب بالسرطان، والتي ترتبط بالعديد من أنواع السرطان لدى الإنسان. يستطيع EBNA1 منافسة p53 على الارتباط بـ USP7. يُعد تثبيت p53 بواسطة USP7 مهمًا لوظيفة p53 كمثبط للأورام. في الخلايا، يستطيع EBNA1 عزل USP7 عن p53، وبالتالي إضعاف تثبيت p53، مما يجعل الخلايا أكثر عرضة للتحول إلى خلايا سرطانية. يُعد إضعاف وظيفة p53 عن طريق عزل USP7 إحدى الطرق التي يُمكن أن يُساهم بها EBNA1 في قدرة EBV على التسبب بالسرطان. بالإضافة إلى ذلك، تبين أن USP7 البشري يُشكل مُركبًا مع GMPS، ويتم استقطاب هذا المُركب إلى تسلسلات جينوم EBV. [ 17 ] تبين أن USP7 مهم لإزالة اليوبيكويتين من الهيستون H2B في الخلايا البشرية، ولإزالة اليوبيكويتين من الهيستون H2B المدمج في جينوم فيروس إبشتاين-بار. لذا، قد يكون USP7 مهمًا أيضًا لتنظيم التعبير الجيني الفيروسي.

إن حقيقة أن البروتينات الفيروسية قد تطورت بحيث تستهدف USP7، تؤكد أهمية USP7 في كبح الأورام والعمليات الخلوية الأخرى.

شركاء الربط

فيما يلي قائمة ببعض الشركاء الخلويين المعروفين لبروتين USP7/HAUSP:

التفاعلات

ثبت أن بروتين USP7 يتفاعل مع أتاكسين 1 ، [ 20 ] وCLSPN ، [ 21 ] و P53 ، [ 10 ] ومؤخرًا مع MAGED1 والهيستون H2A من خلال وظيفته في مركب بولي كومب الكابت. [ 14 ] وقد كشفت دراسة بروتينية أُجريت لتحديد الشركاء المتفاعلين مع 75 إنزيمًا بشريًا مزيلًا لليوبيكويتين (DUBs) عن العديد من الشركاء الرابطين الجدد لبروتين USP7. [ 22 ]

الأهمية السريرية

ترتبط طفرات فقدان الوظيفة في جين USP7 باضطراب في النمو العصبي يُسمى متلازمة هاو-فونتين ، وتشمل أعراضه تأخر النمو/الإعاقة الذهنية، واضطراب طيف التوحد ، وزيادة انتشار الصرع ، ونتائج غير طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ، واضطرابات في النطق/الحركة، مع وجود بعض المرضى غير قادرين على الكلام تمامًا. [ 23 ] [ 24 ]

يمكن استخدام USP7 كعامل حال للشيخوخة الخلوية بسبب عملية اليوبيكويتين والتحلل البروتيني اللاحق لـ mdm2 ، مما يزيد من نشاط p53 . [ 18 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000187555 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022710 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ بوينتي إكس إس، سانشيز إل إم، أوفرول سي إم، لوبيز-أوتين سي (يوليو 2003). "البروتيازات البشرية والفأرية: منهج جينومي مقارن". مجلة نيتشر ريفيوز. علم الوراثة . 4 (7): 544-558 . doi : 10.1038/nrg1111 . PMID 12838346. S2CID 2856065 .  
  6. ↑ روبنسون، ب. أ.، لومونتي، ب.، ماركهام، أ. ف.، إيفريت، ر. د. (مارس 1999). "تحديد موقع جين البروتياز HAUSP المرتبط بفيروس الهربس على الشريط الكروموسومي البشري 16p13.3 باستخدام التهجين الموضعي". علم الوراثة الخلوية وعلم الوراثة الخلوية . 83 ( 1-2 ): 100. doi : 10.1159/000015142 . PMID 9925944. S2CID 34084848 .  
  7. ↑ "Entrez Gene: USP7 ubiquitin specific peptidase 7 (herpes virus-associated)" .
  8. ↑ إيفريت آر دي، ميريديث إم، أور إيه، كروس إيه، كاثوريا إم، باركنسون جيه (أبريل 1997). " بروتياز جديد متخصص باليوبيكويتين يرتبط ديناميكيًا بالنطاق النووي لبروتين PML ويرتبط ببروتين تنظيمي لفيروس الهربس" . مجلة EMBO . 16 (7): 1519-1530 . doi : 10.1093/emboj/16.7.1519 . PMC 1169756. PMID 9130697 .  
  9. ↑ هولواتي إم إن، شينغ واي، نغوين تي، أروسميث سي، فرابييه إل (نوفمبر 2003). "مجالات تفاعل البروتين لبروتياز اليوبيكويتين المحدد، USP7/HAUSP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (48): 47753-61 . doi : 10.1074/jbc.M307200200 . PMID 14506283 . 
  10. 1 2 لي م، تشين د، شيلوه أ، لو ج، نيكولايف أ.ي، تشين ج، وآخرون (أبريل 2002). "إزالة اليوبيكويتين من البروتين p53 بواسطة HAUSP مسار مهم لاستقرار p53". مجلة نيتشر . 416 (6881): 648-53 . Bibcode : 2002Natur.416..648L . doi : 10.1038/nature737 . PMID 11923872. S2CID 4389394 .   
  11. 1 2 فان دير كنااب جيه إيه، كومار بي آر، موشكين واي إم، لانجنبيرج كيه، كريجسفيلد جيه، هيك إيه جيه، وآخرون . (مارس 2005). "إن إنزيم GMP يحفز إزالة هيستون H2B بواسطة كاتم الصوت اللاجيني USP7" . الخلية الجزيئية . 17 (5): 695-707 . دوى : 10.1016/j.molcel.2005.02.013 . بميد 15749019 .  
  12. ↑ فان دير كناب، جيه إيه، كوزيفنيكوفا، إي، لانجنبرغ، كيه، موشكين، واي إم، فيريزر، سي بي (فبراير 2010). " إنزيم التخليق الحيوي GMP سينثيتاز يتعاون مع بروتياز 7 الخاص باليوبيكويتين في تنظيم نسخ الجينات المستهدفة للإكديستيرويد" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 30 (3): 736-44 . doi : 10.1128/MCB.01121-09 . PMC 2812229. PMID 19995917 .  
  13. ↑ سيجم أ، أطلسي ي، فان دير كناب جيه إيه، وولف فان دير مير جيه، تشالكلي جي إي، بيزستاروستي ك، وآخرون (2022). "ينظم USP7 محور ncPRC1 Polycomb لتحفيز ترسب H2AK119ub1 الجينومي بشكل منفصل عن H3K27me3" . مجلة ساينس أدفانسز . 8 (44) eabq7598. Bibcode : 2022SciA....8.7598S . doi : 10.1126/sciadv.abq7598 . PMC 9635827. PMID 36332031 .   
  14. 1 2 3 4 5 شيرون ج، بيكاري ل، هاغي ب، إيسيك ر، ديسبونتين س، كاروسون ت، وآخرون . (ديسمبر 2023). "إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2A بوساطة USP7/Maged1 في النواة المجاورة للبطين في المهاد: آلية فوق جينية متورطة في اضطراب تعاطي الكوكايين" . نيتشر كوميونيكيشنز . 14 (1) 8481. Bibcode : 2023NatCo..14.8481C . doi : 10.1038/s41467-023-44120-2 . PMC 10733359. PMID 38123574 .   {{cite journal}}: CS1 maint: overridden setting ( link )
  15. ↑ تشو ك، تشو ي (أبريل 2019). "النواة المهادية المجاورة للبطين: محور رئيسي للدوائر العصبية الكامنة وراء إدمان المخدرات". البحوث الدوائية . 142 : 70-76 . doi : 10.1016/j.phrs.2019.02.014 . PMID 30772461 . 
  16. ^ هولواتي مينيسوتا، فرابييه إل (نوفمبر 2004). “HAUSP/USP7 كهدف لفيروس Epstein-Barr”. معاملات المجتمع الكيميائي الحيوي . 32 (الجزء 5): 731-2. دوى : 10.1042 /BST0320731 . بميد 15494000 . 
  17. ↑ ساركاري ف، سانشيز-ألكاراز ت، وانغ س، هولواتي م ن، شينغ ي، فرابييه ل (أكتوبر 2009). سبيك ش هـ (محرر). "استقطاب معقد إزالة اليوبيكويتين من الهيستون H2B بوساطة EBNA1 إلى منشأ تضاعف الحمض النووي الكامن لفيروس إبشتاين-بار" . PLOS Pathogens . 5 (10) e1000624. doi : 10.1371/journal.ppat.1000624 . PMC 2757719. PMID 19834552 .  
  18. 1 2 هي واي، لي دبليو، ليف دي، تشانغ إكس، تشانغ إكس، أورتيز واي تي، وآخرون (2020). "تثبيط نشاط USP7 يقضي بشكل انتقائي على الخلايا الهرمة جزئيًا عن طريق استعادة نشاط p53" . خلية الشيخوخة . 19 (3) e13117. doi : 10.1111/acel.13117 . PMC 7059172. PMID 32064756 .   
  19. ↑ شويرتمان بي، لاجارو أ، ديكرز دي إتش، رامز أ، فان دير هوك إيه سي، لافيبر سي، وآخرون . (مايو 2012). "يقوم بروتين متلازمة UVSSA الحساس للأشعة فوق البنفسجية بتجنيد USP7 لتنظيم الإصلاح المقترن بالنسخ". علم الوراثة الطبيعة . 44 (5): 598-602 . دوى : 10.1038 / ng.2230 . بميد 22466611 . S2CID 5486230 .   
  20. ↑ هونغ إس، كيم إس جيه، كا إس، تشوي آي، كانغ إس (يونيو 2002). "يتفاعل بروتين USP7، وهو بروتين مُختص باليوبيكويتين، مع أتاكسين-1، وهو ناتج جين SCA1". علم الأعصاب الجزيئي والخلوي . 20 (2): 298-306 . doi : 10.1006/mcne.2002.1103 . PMID 12093161. S2CID 41295664 .  
  21. ↑ فاوستروب هـ، بيكر-جنسن س، بارتيك ج، لوكاس ج، مايلاند ن (يناير 2009). "يُعاكس USP7 التحلل البروتيني لـ Claspin بوساطة SCFbetaTrCP، وليس بوساطة APCCdh1" . مجلة بيولوجيا الخلية . 184 (1): 13-19 . doi : 10.1083/jcb.200807137 . PMC 2615094. PMID 19124652 .  
  22. ↑ سوا، م. إي.، بينيت، إي . جيه.، جيجي، إس. بي.، هاربر، جيه. دبليو. (يوليو 2009). "تحديد نطاق تفاعل إنزيمات إزالة اليوبيكويتين البشرية" . مجلة الخلية . 138 (2): 389-403 . doi : 10.1016/j.cell.2009.04.042 . PMC 2716422. PMID 19615732 .  
  23. ↑ هاو واي إتش، فونتين إم دي، فون تاسر كيه، شيا إف، بي دبليو، كانغ إس إتش، وآخرون . (سبتمبر 2015). "يعمل بروتين USP7 كمنظم جزيئي لتعزيز إعادة تدوير البروتينات الإندوسومية المعتمدة على WASH، ويُصاب بطفرة في اضطراب النمو العصبي البشري" . الخلية الجزيئية . 59 (6): 956-969 . doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.033 . PMC 4575888. PMID 26365382 .   
  24. ↑ "الأمراض المرتبطة بـ USP7" . المنظمة الوطنية للأمراض النادرة (NORD).

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q93009 (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7) في PDBe-KB .