أتيكابرانت

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

أتيكابرانت ، المعروف أيضاً برموزه التطويرية JNJ-67953964 و CERC-501 و LY-2456302 ، هو مضاد لمستقبلات الأفيون كابا (KOR) وكان قيد التطوير لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد وحالات أخرى. [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] يُؤخذ أتيكابرانت عن طريق الفم . [ 2 ]

تشمل الآثار الجانبية للأتيكابرانت الحكة ، من بين آثار أخرى. [ 4 ] [ 6 ] يعمل الأتيكابرانت كمضاد انتقائي لمستقبلات كابا الأفيونية (KOR)، وهي الهدف البيولوجي للببتيد الأفيوني الداخلي دينورفين . [ 3 ] يتميز الدواء بانتقائية جيدة لمستقبلات كابا الأفيونية (KOR) مقارنةً بمستقبلات ميو الأفيونية (MOR) وغيرها من الأهداف، وله عمر نصف طويل نسبيًا يتراوح بين 30 و40 ساعة، كما أنه يعبر بسهولة الحاجز الدموي الدماغي ليُحدث تأثيرات مركزية . [ 4 ] [ 7 ] 

طُوِّر دواء أتيكابرانت في الأصل من قِبَل شركة إيلي ليلي ، ثم خضع للتطوير لفترة من قِبَل شركة سيريكور، ويجري تطويره حاليًا من قِبَل شركة جانسن للأدوية . [ 1 ] اعتبارًا من يوليو 2022، كان الدواء في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد. [ 1 ] في مارس 2025، أوقفت شركة جونسون آند جونسون تطوير أتيكابرانت لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد نظرًا لعدم فعاليته في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. [ 5 ]

كان دواء أتيكابرانت قيد التطوير أيضاً لعلاج إدمان الكحول ، واضطراب تعاطي الكوكايين ، وأعراض انسحاب النيكوتين ، ولكن تم إيقاف تطويره لهذه الاستخدامات أيضاً. [ 1 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

أتيكابرانت هو مضاد قوي وانتقائي وقصير المفعول (أي غير "مُعطِّل") لمستقبلات الأفيون كابا (KOR) (Ki = 0.81 نانومتر مقابل 24.0 نانومتر و155 نانومتر لمستقبلات الأفيون ميو (MOR) ومستقبلات الأفيون دلتا (DOR) على التوالي؛ انتقائية تقارب 30 ضعفًا لمستقبلات الأفيون كابا). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] وقد وُجد أن الدواء يمنع تضيق حدقة العين الناجم عن الفنتانيل بشكل يعتمد على الجرعة عند 25 ملغ و60 ملغ لدى البشر (مع حد أدنى من الحجب أو انعدامه عند جرعات من 4 إلى 10 ملغ)، مما يشير إلى أن الدواء يشغل مستقبلات الأفيون ميو (MOR) بشكل كبير ويثبطها عند جرعة لا تقل عن 25 ملغ، ولكن ليس عند جرعة 10 ملغ أو أقل. [ 10 ] مع ذلك، أشارت دراسة حديثة قيّمت التأثيرات العصبية الصماء للدواء على متطوعين أصحاء وأفراد لديهم تاريخ من إدمان الكوكايين، إلى ملاحظات تتوافق مع تأثير مضاد طفيف لمستقبلات الأفيون μ عند جرعة 10 ملغ. [11] في النماذج الحيوانية للاكتئاب ، وُجد أن الأتيكابرانت يتمتع بفعالية تآزرية قوية عند استخدامه مع مضادات اكتئاب أخرى مثل سيتالوبرام وإيميبرامين . [ 12 ]         

أظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني أن مستقبلات الكابا الأفيونية في الدماغ كانت مشبعة تمامًا تقريبًا بالدواء  بعد ساعتين ونصف من تناول جرعة واحدة مقدارها 10  ملغ، مما يدعم استخدام جرعات تتراوح بين 4  ملغ و25  ملغ التي يجري استكشافها حاليًا في التجارب السريرية لعقار أتيكابرانت. [ 13 ] [ 14 ] بلغت نسبة إشغال المستقبلات 35% لجرعة 0.5  ملغ و94% لجرعة 10  ملغ. [ 15 ] [ 14 ] بعد 24 ساعة من تناول الجرعة، بلغت نسبة إشغال المستقبلات 19% لجرعة 0.5  ملغ و82% لجرعة 25  ملغ. [ 15 ] [ 14 ] لم تُلاحظ أي آثار جانبية خطيرة ، وكانت جميع الآثار الجانبية التي لوحظت خفيفة إلى متوسطة، ولم يُعتقد أنها ناجمة عن عقار أتيكابرانت. [ 14 ]

الحركية الدوائية

تبلغ التوافر الحيوي للأتيكابرانت عند تناوله عن طريق الفم 25%. [ 2 ] يُمتص الدواء بسرعة ، حيث تصل تركيزاته إلى ذروتها بعد ساعة إلى ساعتين من تناوله. [ 2 ] ويبلغ نصف عمر الإطراح له من 30 إلى 40 ساعة لدى الأشخاص الأصحاء. [ 2 ] وتزداد مستويات الأتيكابرانت في الدورة الدموية تناسبياً مع زيادة الجرعات. [ 2 ] ويتم الوصول إلى تركيزات ثابتة بعد 6 إلى 8 أيام من تناول جرعة واحدة يومياً. [ 2 ] وقد ثبت أن الأتيكابرانت يخترق الحاجز الدموي الدماغي بشكل متكرر . [ 13 ] [ 14 ]   

تاريخ

طُوِّر دواء أتيكابرانت في الأصل من قِبَل شركة إيلي ليلي تحت الاسم الرمزي LY-2456302. [ 1 ] وقد ظهر لأول مرة في الأدبيات العلمية في عام 2010 أو 2011. [ 16 ] [ 17 ] وحصل المركب على براءة اختراع لأول مرة في عام 2009. [ 18 ]

في فبراير 2015، أعلنت شركة سيريكور أنها استحوذت على حقوق تطوير وتسويق عقار LY-2456302 من شركة إيلي ليلي (بموجب رمز التطوير الجديد CERC-501). [ 19 ]

اعتبارًا من عام 2016، وصل دواء أتيكابرانت إلى المرحلة الثانية من التجارب السريرية كعلاج مساعد لمضادات الاكتئاب في حالات الاكتئاب المقاوم للعلاج . [ 20 ] [ 12 ] بدأت دراسة المرحلة الثانية لأتيكابرانت على المدخنين الشرهين في أوائل عام 2016، وكان من المتوقع ظهور نتائج الدراسة قبل نهاية عام 2016. [ 14 ] لم يحقق أتيكابرانت هدفه الرئيسي المتمثل في تخفيف أعراض انسحاب النيكوتين في الدراسة. [ 21 ]

في أغسطس 2017، أُعلن أن شركة سيريكور قد باعت حقوقها في دواء أتيكابرانت إلى شركة جانسن للأدوية . [ 22 ] [ 21 ] وكانت جانسن تجري تجارب على دواء إسكيتامين لعلاج الاكتئاب اعتبارًا من عام 2017. [ 21 ]

في مارس 2025، أوقفت شركة جونسون آند جونسون تطوير دواء أتيكابرانت لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد، وذلك لعدم فعاليته في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. [ 5 ] ومع ذلك، لم تتوقف الشركة تمامًا عن تطوير أتيكابرانت، وأعلنت أنها ستواصل تقييم الدواء في مجالات أخرى. [ 5 ] وكان من المتوقع سابقًا تقديم طلب ترخيص الدواء بحلول عام 2025. [ 1 ]

بحث

بالإضافة إلى اضطراب الاكتئاب الشديد ، كان دواء أتيكابرانت قيد التطوير لعلاج إدمان الكحول ، واضطراب تعاطي الكوكايين ، وأعراض انسحاب النيكوتين . [ 1 ] ومع ذلك، فقد توقف تطويره لهذه الاستخدامات. [ 1 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "CERC 501" . أديس انسايت . 30 يناير 2018.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 لي و، صن هـ، تشين هـ، يانغ إكس، شياو ل، ليو ر، وآخرون . (2016). " اضطراب الاكتئاب الشديد ومضادات مستقبلات الأفيون كابا" . الطب الانتقالي حول الجراحة والألم . 1 (2): 4-16 . PMC 4871611. PMID 27213169 .   
  3. 1 2 براون، سي. أ.، وولف، هـ.، ولوكي، إ. (2022). "مستقبلات الأفيون كابا في علم أمراض وعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد". في: ليو-تشين، ل. ي.، وإينان، س. (محرران). مستقبلات الأفيون كابا . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 271. الصفحات 493-524 . doi : 10.1007/164_2020_432 . ISBN   978-3-030-89073-5PMID 33580854 . S2CID 231908782 .​  
  4. 1 2 3 ريد ب، بوتلمان إي آر، كريك إم جيه (2022). "مضادات مستقبلات الأفيون كابا كعلاجات محتملة لاضطرابات المزاج وتعاطي المواد المخدرة". في ليو-تشين إل واي، إينان إس (محرران). مستقبلات الأفيون كابا . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 271. الصفحات 473-491 . doi : 10.1007/164_2020_401 . ISBN   978-3-030-89073-5PMID 33174064 . S2CID 226305229 .​  
  5. 1 2 3 4 تايلور، ن.ب. (7 مارس 2025). "شركة جونسون آند جونسون تفشل في تحقيق النجاح المرجو مع دواء فينتورا، وتوقف المرحلة الثالثة من برنامج علاج الاكتئاب بسبب "عدم كفاية الفعالية""." . Fierce Biotech . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 مارس 2025 .
  6. ↑ كريستال إيه دي، بيتزاغالي دي إيه، سموسكي إم، ماثيو إس جيه، نورنبرغر جيه، ليسانبي إس إتش، وآخرون . (مايو 2020). "تجربة عشوائية لإثبات آلية العمل باستخدام نهج "الفشل السريع" لتقييم مضادات مستقبلات الأفيون كابا كعلاج لفقدان التلذذ" . مجلة نيتشر ميديسين . 26 (5): 760-768 . doi : 10.1038/s41591-020-0806-7 . PMC 9949770. PMID 32231295. S2CID 256839849 .    
  7. ↑ دير أ (يناير 2017). "الأدوية التجريبية لعلاج اضطراب الاكتئاب الشديد". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 26 (1): 9-24 . doi : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID 27960559. S2CID 45232796 .  
  8. ↑ روريك-كين إل إم، ويتكين جيه إم، ستاتنيك إم إيه، إيبرلي إي إل، ماكينزي جيه إتش، كاهل إس دي، وآخرون (فبراير 2014). "LY2456302 هو جزيء صغير جديد وفعال، متوفر حيويًا عن طريق الفم، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات كابا، وله نشاط في النماذج الحيوانية يُنبئ بفعاليته في علاج اضطرابات المزاج والإدمان". علم الأدوية العصبية . 77 : 131-144 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.09.021 . PMID 24071566. S2CID 3230414 .   
  9. ↑ لوي إس إل، وونغ سي جيه، ويتشر جيه، غونزاليس سي آر، ديكنسون جي إل، بيل آر إل، وآخرون . (سبتمبر 2014). "تقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية لجرعات متصاعدة مفردة ومتعددة من مضاد مستقبلات الأفيون كابا الجديد LY2456302 وتفاعله الدوائي مع الإيثانول لدى متطوعين أصحاء". مجلة علم الصيدلة السريرية . 54 (9): 968-978 . doi : 10.1002/jcph.286 . PMID 24619932. S2CID 14814449 .   
  10. 1 2 روريك-كين إل إم، ويتشر جيه دبليو، لوي إس إل، غونزاليس سي آر، ويلر إم إيه، بيل آر إل، وآخرون . (أكتوبر 2014). "تحديد الانتقائية الدوائية لمضاد مستقبلات الأفيون كابا LY2456302 باستخدام قياس حدقة العين كعلامة حيوية انتقالية في الفئران والبشر" . المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية العصبية . 18 (2) pyu036. doi : 10.1093/ijnp/pyu036 . PMC 4368892. PMID 25637376 .   
  11. ↑ ريد ب، بوتلمان إي آر، فراي آر إس، كيماني آر، كريك إم جيه (مارس 2018). "الإعطاء المتكرر لدواء أوبرا كابا (LY2456302)، وهو مضاد جديد قصير المفعول وانتقائي لمستقبلات الأفيون كابا، لدى أشخاص يعانون من إدمان الكوكايين وغير يعانون منه" . علم الأدوية النفسية العصبية . 43 (4): 928. doi : 10.1038/npp.2017.245 . PMC 5809790. PMID 29422497 .  
  12. 1 2 أوربانو م، غيريرو م، روزين هـ، روبرتس إي (مايو 2014). "مضادات مستقبلات الأفيون كابا". رسائل الكيمياء العضوية والطبية الحيوية . 24 (9): 2021-2032 . doi : 10.1016/j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  13. 1 2 "نشر تقارير عن اختراق الدماغ البشري واستهداف مضاد مستقبلات الأفيون كابا الفموي من شركة سيريكور، CERC-501" . بزنس واير . 11 ديسمبر 2015.
  14. 1 2 3 4 5 6 ناغاناوا م، ديكنسون جي إل، تشنغ إم كيو، هنري إس، فاندينهيندي إف، ويتشر جيه، وآخرون . (فبراير 2016). "قياس شغل مستقبلات مضاد الأفيون كابا LY2456302 باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني والمتتبع الإشعاعي الجديد 11C-LY2795050" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 356 (2): 260-266 . doi : 10.1124/jpet.115.229278 . PMC 4727157. PMID 26628406 .   
  15. 1 2 بلاكزيك، إم إس (أغسطس 2021). "تصوير مستقبلات الأفيون كابا في الدماغ الحي باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني". في: ليو-تشين، إل واي، وإينان، إس (محرران). مستقبل الأفيون كابا . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 271. الصفحات 547-577 . doi : 10.1007/164_2021_498 . ISBN   978-3-030-89073-5PMID 34363128 . S2CID 236947969 .​  
  16. ↑ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C, et al. (مارس 2013). "تخليق وتقييم 11C-LY2795050 كمتتبع إشعاعي مضاد لمستقبلات الأفيون كابا للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني" . مجلة الطب النووي . 54 (3): 455-463 . doi : 10.2967 / jnumed.112.109512 . PMC 3775344. PMID 23353688 .   
  17. ↑ ميتش سي إتش، كيمبي إس جيه، دياز إن، بيدريغال سي، دي لا توري إم جي، خيمينيز إيه، وآخرون . (ديسمبر 2011). "اكتشاف أمينوبنزيلوكسي أريلاميدات كمضادات انتقائية لمستقبلات الأفيون كابا: تطبيق على التطوير ما قبل السريري لمتتبع شغل مستقبلات الأفيون كابا". مجلة الكيمياء الطبية . 54 (23): 8000-8012 . doi : 10.1021/jm200789r . PMID 21958337 .  
  18. ↑ "WO2009094260A1 - مضاد انتقائي لمستقبلات الأفيون كابا" . براءات اختراع جوجل . 13 يناير 2009. تاريخ الاطلاع: 29 أغسطس 2022 .
  19. ↑ "سيريكور تعزز خط إنتاجها السريري بالاستحواذ على مضاد مستقبلات الأفيون كابا الجاهز للمرحلة الثانية من شركة إيلي ليلي" . cerecor.com . 20 فبراير 2015. مؤرشف من الأصل في 23 فبراير 2015. تم الاطلاع عليه في 18 مارس 2015 .
  20. ↑ رانكوفيتش ز، هارجريفز ر، بينغهام م (2012). اكتشاف الأدوية للاضطرابات النفسية . الجمعية الملكية للكيمياء. ص 314-317 . ISBN  978-1-84973-365-6.
  21. 1 2 3 بوشي ر (أغسطس 2017). "جونسون آند جونسون تضيف دواءً جديدًا للاكتئاب إلى محفظتها" . مجلة اكتشاف وتطوير الأدوية .
  22. ↑ «سيريكور تعلن عن بيع عقار CERC-501 لشركة جانسن للأدوية» . ماركت وايرد . أغسطس 2017. مؤرشف من الأصل في 1 سبتمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 1 سبتمبر 2017 .

للمزيد من القراءة