دينورفين

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الدينورفينات ( Dyn ) هي فئة من الببتيدات الأفيونية التي تنشأ من البروتين الطليعي برودينورفين . عند انشطار برودينورفين أثناء معالجته بواسطة إنزيم بروتين كونفيرتاز 2 (PC2)، يتم إطلاق العديد من الببتيدات النشطة : دينورفين A ، ودينورفين B ، و α / β-نيوإندورفين . [ 1 ] يؤدي استقطاب العصبون المحتوي على برودينورفين إلى تحفيز معالجة PC2، والتي تحدث داخل الحويصلات المشبكية في الطرف قبل المشبكي . [ 2 ] في بعض الأحيان، لا تتم معالجة برودينورفين بشكل كامل، مما يؤدي إلى إطلاق دينورفين كبير ، وهو جزيء مكون من 32 حمضًا أمينيًا ، يتألف من كل من دينورفين A ودينورفين B. [ 3 ]

يحتوي كل من دينورفين أ ، ودينورفين ب ، ودينورفين كبير على نسبة عالية من بقايا الأحماض الأمينية القاعدية ، وخاصة الليسين والأرجينين (29.4%، 23.1%، و31.2% من البقايا القاعدية على التوالي)، بالإضافة إلى العديد من البقايا الكارهة للماء (41.2%، 30.8%، و34.4% من البقايا الكارهة للماء على التوالي). [ 4 ] على الرغم من أن الدينورفينات تنتشر على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي ، إلا أن أعلى تركيزاتها تتركز في منطقة ما تحت المهاد ، والنخاع المستطيل ، والجسر ، والدماغ المتوسط ، والحبل الشوكي . [ 5 ] تُخزن الدينورفينات في حويصلات كبيرة ( قطرها 80-120 نانومتر) ذات لب كثيف ، وهي أكبر بكثير من الحويصلات التي تخزن النواقل العصبية . تختلف هذه الحويصلات الكبيرة ذات النواة الكثيفة عن الحويصلات المشبكية الصغيرة في أنها تتطلب محفزًا أكثر شدةً وطولًا لإطلاق محتوياتها في الشق المشبكي . ويُعدّ تخزين الببتيدات الأفيونية في الحويصلات ذات النواة الكثيفة سمةً مميزةً لهذا النوع من التخزين. [ 6 ] 

ظهرت أولى الدلائل على وظائف الدينورفين من خلال دراسة غولدشتاين وآخرون [ 7 ] للببتيدات الأفيونية. اكتشف الفريق ببتيدًا أفيونيًا داخليًا في الغدة النخامية للخنزير ، والذي كان من الصعب عزله. ومن خلال تحديد تسلسل الأحماض الأمينية الثلاثة عشر الأولى من الببتيد، تمكنوا من إنتاج نسخة اصطناعية منه ذات فعالية مماثلة للببتيد الطبيعي. قام غولدشتاين وآخرون [ 7 ] بتطبيق الببتيد الاصطناعي على العضلة الطولية للأمعاء الدقيقة للخنزير الغيني، ووجدوا أنه ببتيد أفيوني فائق الفعالية. أُطلق على هذا الببتيد اسم دينورفين (من الكلمة اليونانية ديناميس ، التي تعني القوة) لوصف فعاليته. [ 7 ]

تُمارس الدينورفينات تأثيراتها بشكل أساسي عبر مستقبلات الأفيون كابا (KOR)، وهي مستقبلات مقترنة بالبروتين G. [ 3 ] على الرغم من أن KOR هو المستقبل الرئيسي لجميع الدينورفينات، إلا أن هذه الببتيدات تُظهر بعض الألفة لمستقبلات الأفيون ميو (MOR) ودلتا (DOR) ومستقبلات الغلوتامات من نوع N-ميثيل-D-أسبارتيك (NMDA) . [ 6 ] [ 8 ] تُظهر الدينورفينات المختلفة انتقائية وفعالية مختلفة تجاه المستقبلات. يتمتع كل من الدينورفين الكبير والدينورفين A بنفس الانتقائية لمستقبلات KOR البشرية، لكن الدينورفين A أكثر انتقائية لمستقبلات KOR مقارنةً بمستقبلات MOR وDOR من الدينورفين الكبير. الدينورفين الكبير أكثر فعالية في مستقبلات KOR من الدينورفين A. كل من الدينورفين الكبير والدينورفين A أكثر فعالية وانتقائية من الدينورفين B. [ 9 ]

إنتاج

يُنتَج الدينورفين في أجزاء عديدة من الجهاز العصبي، بما في ذلك منطقة ما تحت المهاد ، والجسم المخطط ، والحصين ، والحبل الشوكي . ويمكن الاطلاع هنا على أنماط التعبير الجيني من أطلس ألين للدماغ في الفئران، والقرود، والبشر .

للدينورفين العديد من التأثيرات الفسيولوجية المختلفة، وذلك تبعاً لموقع إنتاجه.

تسكين الألم

ثبت أن الدينورفين مُعدِّل للاستجابة للألم. وقد وجد هان وشيه أن حقن الدينورفين في الحيز تحت العنكبوتية للنخاع الشوكي للفئران يُنتج تسكينًا للألم يعتمد على الجرعة، وقد تم قياسه عن طريق زمن استجابة ارتداد الذيل. [ 12 ] وقد تم القضاء جزئيًا على تسكين الألم بواسطة النالوكسون، وهو مضاد للأفيونيات . [ 12 ]

وجد هان وشيه أن الدينورفين أقوى من المورفين بمقدار 6-10 مرات لكل مول. [ 12 ] إضافةً إلى ذلك، لم يُقلل تحمل المورفين من التسكين الناتج عن الدينورفين. [ 12 ] أوضح رين وآخرون بعض التعقيدات المتعلقة بالتسكين الناتج عن الدينورفين. [ 13 ] وجد الباحثون أن الجمع بين مستويات دون مسكنة من المورفين والدينورفين A 1-13 ، وهو شكل من الدينورفين A يحتوي فقط على الأحماض الأمينية الـ 13 الأولى من الببتيد ، في الحبل الشوكي للفئران كان له تأثيرات تراكمية. مع ذلك، عندما تم حقن الدينورفين A 1-13 في منطقة البطين الدماغي (ICV) في الدماغ، كان له تأثير مضاد على التسكين الناتج عن المورفين.

أظهرت دراسة أجراها لاي وآخرون أن الدينورفين قد يحفز الألم بالفعل. [ 8 ] ووجد الفريق أنه يؤثر على مستقبلات البراديكينين بالإضافة إلى مستقبلات الأفيون كابا (KOR). يُعد التيروسين الطرفي N للدينورفين A ضروريًا لتنشيط مستقبلات الأفيون مثل KOR، ولكنه غير ضروري للارتباط بمستقبلات البراديكينين. [ 8 ] درس لاي وآخرون تأثيرات الدينورفين A 2-13 الذي لا يحتوي على التيروسين الطرفي N. بناءً على نتائج دراسة الدينورفين A 2-13 ، اقترح الباحثون آليةً يُنشط فيها الدينورفين A مستقبلات البراديكينين، وبالتالي يحفز استجابة الألم. [ 8 ]

وفقًا لهذه الآلية، يُنشّط الدينورفين مستقبلات البراديكينين، مما يُحفّز إطلاق أيونات الكالسيوم داخل الخلية عبر قنوات حساسة للجهد في غشاء الخلية . [ 8 ] وقد أدى حجب مستقبلات البراديكينين في منطقة أسفل الظهر من الحبل الشوكي إلى زوال الألم المزمن . [ 8 ] قد يُساعد نظام المسارات المتعددة في تفسير التأثيرات المتضاربة للدينورفين في الجهاز العصبي المركزي.

قدّم سفينسون وزملاؤه آلية أخرى محتملة قد يُسبب بها الدينورفين الألم في الحبل الشوكي. [ 14 ] وجد الباحثون أن إعطاء الدينورفين A2-17 المُختزل ، الذي لا يرتبط بمستقبلات الأفيون، يُؤدي إلى زيادة في بروتينات كيناز p38 المُنشطة بالميتوجين (MAPK) المُفسفرة في الخلايا الدبقية الصغيرة في القرن الظهري للحبل الشوكي. وقد رُبط تنشيط p38 سابقًا بإطلاق البروستاجلاندين المُحفز بواسطة NMDA ، والذي يُسبب الألم. [ 15 ] وبالتالي، يُمكن أن يُحفز الدينورفين الألم في الحبل الشوكي أيضًا عبر مسار p38 غير أفيوني.

أشارت دراسات أخرى إلى دور الدينورفين وتحفيز مستقبلات الكابا الأفيونية في الألم العصبي . [ 16 ] كما أظهرت المجموعة نفسها أن نظام الدينورفين-كابا الأفيونية يُحفز تكاثر الخلايا النجمية عبر تنشيط بروتين كيناز p38 MAPK، وهو ما يُعد ضروريًا لتأثيرات الألم العصبي على الاستجابات المسكنة. [ 17 ] وبناءً على هذه التقارير مجتمعة، يُشير ذلك إلى أن الدينورفين يُمكن أن يُحدث تأثيرات متعددة على كلٍ من مستقبلات الكابا الأفيونية والمسارات غير الأفيونية لتعديل الاستجابات المسكنة.

مدمن

ينتج إدمان الكوكايين عن تغيرات جزيئية معقدة في الدماغ عقب التعرض المتكرر للكوكايين . [ 18 ] وقد ثبت أن الدينورفينات جزء مهم من هذه العملية. على الرغم من أن التعرض لمرة واحدة للكوكايين لا يؤثر على مستويات الدينورفين في الدماغ، إلا أن التعرض المتكرر لهذا المخدر يزيد من تركيز الدينورفين في الجسم المخطط والمادة السوداء لدى الفئران. [ 19 ]

تتضمن إحدى الآليات الجزيئية المقترحة لزيادة مستويات الدينورفين تنظيم النسخ بواسطة بروتين CREB (بروتين ربط عنصر الاستجابة لأحادي الفوسفات 3'، 5'). وفقًا للنموذج الذي اقترحه كارليزون وآخرون، يزيد تعاطي الكوكايين من التعبير عن cAMP وبروتين كيناز المعتمد على cAMP ( PKA ). [ 20 ] يؤدي PKA إلى تنشيط CREB، مما يزيد من التعبير عن الدينورفين في النواة المتكئة والجسم المخطط الظهري ، وهما منطقتان دماغيتان مهمتان في الإدمان. [ 20 ] يقلل الدينورفين من إطلاق الدوبامين عن طريق الارتباط بمستقبلات KOR على النهايات العصبية الدوبامينية . [ 21 ]

الكوكايين

أجرى كارليزون وآخرون [ 20 ] عدة تجارب للتحقق من صحة هذا النموذج. ووجدوا أنه عند حقن الفئران بالكوكايين، فضّلت التواجد في المكان الذي حُقنت فيه (أظهرت تفضيلًا مكانيًا أقوى) بشكل ملحوظ أكثر من فئران المجموعة الضابطة (المحقونة بمحلول ملحي ). مع ذلك، لوحظ نفور مكاني لدى الفئران التي تُفرط في التعبير عن CREB تحت مُحفِّز مُكوِّن. [ 20 ] يشير هذا إلى أن زيادة CREB تُعكس التأثيرات الإيجابية للكوكايين. أظهر تحليل النقل الشمالي بعد عدة أيام من فرط التعبير عن CREB زيادة ملحوظة في mRNA الدينورفين في النواة المتكئة. [ 20 ]

أدى حجب مستقبلات الكابا الأفيونية باستخدام مضاد ( نور-بي إن آي ) إلى منع التأثيرات السلبية الناجمة عن فرط التعبير عن بروتين CREB. [ 20 ] وبالتالي، يبدو أن تعاطي الكوكايين يؤدي في نهاية المطاف إلى زيادة في نسخ الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) للبرودينورفين. يثبط الدينورفين إطلاق الدوبامين ، وهو ما قد يفسر الخصائص المعززة للكوكايين. [ 22 ]

هناك أيضًا أدلة تشير إلى أن زيادة مستويات الدينورفين قد تحمي الإنسان من إدمان الكوكايين. ووفقًا لبحث أُجري في جامعة روكفلر، يوجد جين الدينورفين بنسختين: نسخة "عالية الإنتاج" ونسخة "منخفضة الإنتاج". [ 23 ] تحتوي النسخة عالية الإنتاج على تعدد أشكال في مناطق المحفز ، يُعتقد أنها تُحفز إنتاج المزيد من نسخ mRNA للدينورفين، مما يُعطي حاملي هذه النسخة "نظام دفاع فطري" ضد إدمان المخدرات . [ 23 ]

التوتر والاكتئاب

وصف لاند وزملاؤه لأول مرة آليةً للاكتئاب حيث يحفز عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) إطلاق الدينورفين. [ 24 ] في حين أظهرت فئران المجموعة الضابطة سلوكيات نفورية استجابةً لاختبارات السباحة القسرية والصدمات الكهربائية للقدم، لم تُظهر الفئران التي تفتقر إلى الدينورفين أي علامات نفور مماثلة. ولاحظوا أن حقن CRF أدى إلى سلوكيات نفورية في الفئران التي تحمل جينات وظيفية للدينورفين حتى في غياب الإجهاد، ولكن ليس في تلك التي تعاني من حذف جين الدينورفين. وقد اختفى النفور المكاني عند حجب مستقبل CRF 2 باستخدام مضاد . [ 24 ]

أدت هذه النتائج مجتمعةً إلى استنتاج لاند وزملاؤه بأن عناصر الاكتئاب المصاحبة للتوتر تحدث عندما يحفز هرمون إطلاق الكورتيكوتروبين 2 (CRF2 ) إطلاق الدينورفين وينشط مستقبلات الأفيون كابا (KOR). [ 24 ] وافترضت المجموعة كذلك أن هذا المسار قد يكون متورطًا في سلوك البحث عن المخدرات. وتأكيدًا لذلك، فقد ثبت سابقًا أن التوتر يمكن أن يعيد سلوك البحث عن الكوكايين لدى الفئران من خلال آلية هرمون إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF2). [ 25 ]

ثبت أيضًا أن الدينورفين يؤثر على سلوك البحث عن المخدرات، وهو ضروري لاستعادة سلوك البحث عن الكوكايين الناتج عن الإجهاد، وليس الناتج عن التحفيز المسبق. [ 26 ] [ 27 ] وقد حدد بروشاس وزملاؤه لاحقًا عنصرًا لاحقًا في هذا المسار. [ 28 ] ووجد الباحثون أن مستقبلات الكابا الأفيونية (KOR) تُفعّل بروتين p38 ، وهو أحد أفراد عائلة بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK)، من خلال الفسفرة . ويُعد تنشيط p38 ضروريًا لإنتاج السلوكيات المعتمدة على مستقبلات الكابا الأفيونية. [ 28 ]

نظراً لدور الدينورفين في التوسط في الشعور بالضيق، فقد دُرِسَ أيضاً في سياق الاكتئاب . درس نيوتن وآخرون [ 29 ] تأثيرات CREB والدينورفين على العجز المكتسب (نموذج حيواني للاكتئاب) في الفئران. أظهر الإفراط في التعبير عن CREB السائد السلبي (mCREB) في الفئران المعدلة وراثياً تأثيراً مضاداً للاكتئاب (من حيث السلوك)، بينما تسبب الإفراط في التعبير عن CREB من النوع البري في زيادة أعراض شبيهة بالاكتئاب. [ 29 ] كما ذُكِرَ سابقاً، يزيد CREB من نسخ البرودينورفين ، الذي يُنتج أنواعاً فرعية مختلفة من الدينورفين. [ 20 ] دعم نيوتن وآخرون [ 29 ] هذه الآلية، حيث وُجِدَ mCREB متمركزاً مع انخفاض التعبير عن البرودينورفين. كذلك، تسبب التثبيط المباشر للدينورفين في تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب مماثلة لتلك التي لوحظت مع التعبير عن mCREB. [ 29 ] وبالتالي، فإن مسار CREB-dynorphin ينظم المزاج وكذلك مكافآت الكوكايين.

استخدم شيراياما وآخرون [ 30 ] نماذج حيوانية متعددة للاكتئاب في الفئران لوصف تأثيرات الدينورفين A وB في الاكتئاب. ووجد الباحثون أن العجز المكتسب يزيد من مستويات الدينورفين A و B في الحصين والنواة المتكئة ، وأن حقن مضاد مستقبلات الكابا الأفيونية نور-BNI يحفز التعافي من العجز المكتسب. كما أن إجهاد التقييد يسبب زيادة في مستويات كل من الدينورفين A وB في الحصين والنواة المتكئة [ 30 ] . ويزيد إجهاد السباحة القسرية من مستويات الدينورفين A في الحصين. وخلص شيراياما وآخرون [ 30 ] إلى أن كلاً من الدينورفين A وB مهمان في الاستجابة للإجهاد. واقترح الباحثون عدة آليات لتفسير تأثيرات مضاد مستقبلات الكابا الأفيونية نور-BNI على العجز المكتسب. أولاً، تعمل المستويات المرتفعة من الدينورفين على منع إطلاق الغلوتامات ، وهو ناقل عصبي يشارك في اللدونة في الحصين، مما قد يثبط التعلم الجديد. [ 30 ]

إن تثبيط تأثيرات الدينورفين من شأنه أن يسمح بإطلاق الغلوتامات واستعادة المرونة الوظيفية في الحصين، مما يعكس ظاهرة العجز المكتسب. إضافةً إلى ذلك، فإن تثبيط الدينورفين من شأنه أن يعزز إشارات الدوبامين ، وبالتالي يقلل من أعراض الاكتئاب المرتبطة بالتوتر. [ 30 ] ويشير الباحثون إلى أن مضادات مستقبلات الكابا الأفيونية قد يكون لها دور محتمل في علاج الاكتئاب لدى البشر.

الشهية والإيقاعات اليومية

تُعدّ الدينورفينات مهمة في الحفاظ على التوازن الداخلي للجسم من خلال تنظيم الشهية والإيقاعات اليومية . وقد وجد برزيفلوكي وآخرون [ 31 ] أن مستويات الدينورفينات ترتفع بشكل طبيعي خلال النهار في الفص العصبي المتوسط ​​للغدة النخامية ، بينما تنخفض في منطقة ما تحت المهاد . وينعكس هذا النمط ليلاً. [ 31 ] بالإضافة إلى ذلك، لوحظ ارتفاع مستويات الدينورفين في منطقة ما تحت المهاد لدى الفئران المحرومة من الطعام والماء، أو من الماء فقط، خلال النهار. [ 31 ] كما أدى الحرمان من الماء فقط إلى انخفاض مستويات الدينورفين في الفص العصبي المتوسط ​​للغدة النخامية. [ 31 ] وقد دفعت هذه النتائج برزيفلوكي وآخرون [ 31 ] إلى استنتاج أن الدينورفينات ضرورية للحفاظ على التوازن الداخلي للجسم.

يُعتقد أن الدينورفين يُحفز الشهية. وقد أظهرت عدة دراسات [ 32 ] أُجريت على الفئران أن زيادة مستويات الدينورفين تُحفز تناول الطعام. ويمكن لمضادات الأفيون ، مثل النالوكسون ، أن تُعكس آثار ارتفاع مستويات الدينورفين. [ 33 ] ويكون هذا التثبيط قويًا بشكل خاص لدى الحيوانات البدينة أو الحيوانات التي يتوفر لها طعام شهي للغاية. [ 34 ] ووجد إينوي وآخرون [ 35 ] أن إعطاء الدينورفين للكلاب زاد من استهلاكها للطعام والماء.

يلعب الدينورفين دورًا في سلوك التغذية لدى الحيوانات التي تدخل في سبات شتوي. درس نيزيلسكي وآخرون [ 36 ] مستويات الدينورفين في السنجاب الأرضي ، الذي يمر بفترات من الإفراط في الأكل وفترات من الجوع قبل الشتاء. ووجدوا أن مستويات الدينورفين ترتفع خلال فترات الجوع. كما درس بيرمان وآخرون [ 37 ] مستويات الدينورفين خلال فترات تقييد الطعام. ووجد الفريق أن الطعام، في حين أنه لا يؤثر على التعبير عن دينورفين B ، إلا أنه يزيد من مستويات دينورفين A في عدة مناطق من دماغ الفئران ( الوطاء ، والنواة المتكئة ، ونواة سرير الشريط الانتهائي ).

لم تجد الأبحاث الحديثة التي أُجريت على فئران معدلة وراثيًا (فئران مُفتقرة للدينورفين ) أي اختلافات بين الفئران المعدلة وراثيًا والفئران الضابطة في كمية الطعام المتناولة، ولكنها وجدت أن تخزين الدهون انخفض لدى ذكور الفئران المعدلة وراثيًا. [ 38 ] كما لوحظ أن الأحماض الدهنية تتأكسد بسرعة أكبر لدى هذه الفئران. [ 38 ]

أظهرت الدراسات أيضًا أن تناول نظام غذائي غني بالدهون يزيد من التعبير الجيني للدينورفين في منطقة ما تحت المهاد. [ 39 ] وبالتالي، قد يُسبب الدينورفين الإفراط في تناول الطعام عند توفر نظام غذائي غني بالدهون. [ 39 ] [ 40 ] كان مورلي وليفين أول من وصف دور الببتيدات الأفيونية في الأكل المرتبط بالتوتر. في دراستهما، تم قرص ذيول الفئران (مما يُسبب التوتر)، الأمر الذي حثّها على تناول الطعام. وقد انخفض الأكل المرتبط بالتوتر عن طريق حقن النالوكسون، وهو مضاد للببتيدات الأفيونية. [ 40 ]

اقترح ماندينوف وآخرون [ 34 ] أنه على الرغم من أن المواد الأفيونية الداخلية ليست ضرورية للحفاظ على وزن الجسم وإنفاق الطاقة في الظروف المتوقعة، إلا أنها تُفعَّل في ظل ظروف الإجهاد. ووجدوا أن المواد الأفيونية الداخلية، مثل الدينورفين، تحفز الشهية وتقلل من إنفاق الطاقة. تشير الدراسات المذكورة أعلاه مجتمعةً إلى آلية تطورية مهمة يتم من خلالها تناول المزيد من الطعام، وتخزين المزيد من العناصر الغذائية، وإنفاق طاقة أقل من قِبل الكائن الحي خلال أوقات الإجهاد.

تنظيم درجة الحرارة

بالإضافة إلى دورها في التحكم بالوزن، وُجد أن الدينورفينات تُنظم درجة حرارة الجسم. دُرست الببتيدات الأفيونية لأول مرة في سياق فرط الحرارة ، حيث وُجد أن مُحفزات مستقبلات الأفيون μ (MOR) تُحفز هذه الاستجابة عند حقنها في المادة الرمادية المحيطة بالمسال الدماغي (PAG). [ 3 ] أظهر شين وآخرون [ 41 ] أن إيصال الدينورفين A 1-17 ( مُحفز مستقبلات الأفيون κ ) عبر الميكرودياليز إلى منطقة PAG يُسبب انخفاضًا في درجة حرارة الجسم لدى الفئران. ووجد الباحثون أن شدة انخفاض درجة حرارة الجسم تتناسب طرديًا مع جرعة الدينورفين A 1-17 المُعطاة. ويمكن الوقاية من انخفاض درجة حرارة الجسم عن طريق إعطاء مضاد مستقبلات الأفيون κ ، نور-BNI، للفئران. [ 41 ] [ 41 ] افترض أن ناهضات مستقبلات الأفيون من النوع M تتوسط ارتفاع درجة الحرارة، بينما تتوسط ناهضات مستقبلات الأفيون من النوع K، مثل الدينورفين، انخفاض درجة الحرارة.

وجد شارما وألم [ 42 ] أن تعريض الفئران للحرارة (38 درجة مئوية) أدى إلى زيادة مستويات الدينورفين في القشرة المخية ، والحصين ، والمخيخ ، وجذع الدماغ . كما وجد الباحثون أن إعطاء مثبطات إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (NOS) قلل من مستويات الدينورفين A1-17 في الدماغ وخفف من الأعراض المرتبطة بالإجهاد الحراري. وخلص شارما وألم [ 42 ] إلى أن ارتفاع درجة الحرارة يزيد من مستويات الدينورفين، مما قد يسبب تلفًا ويعزز استجابة الإجهاد الحراري. وافترضوا كذلك أن أكسيد النيتريك جزء من هذه الآلية. ووجد أنسونوف وآخرون [ 43 ] أن تأثيرات انخفاض درجة الحرارة تتوسطها مستقبلات K1 (مستقبلات الأفيون كابا 1)، وليس K2. قام المؤلفون بتطبيق ناهض مستقبلات الكابا الأفيونية على فئران معدلة وراثيًا تفتقر إلى مستقبلات الكابا الأفيونية K1، مما أدى إلى القضاء على استجابة انخفاض درجة الحرارة. وبالتالي، لا يبدو أن لمستقبلات الكابا الأفيونية K2 دورًا في آلية انخفاض درجة الحرارة.

الأهمية السريرية

تعتبر مشتقات الدينورفين عموماً ذات فائدة سريرية ضئيلة بسبب قصر مدة تأثيرها. [ 44 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ داي ر، لازور س، باساك أ، بودرو أ، ليمبيريس ب، دونغ و، ليندبرغ إ (يناير 1998). "معالجة البرودينورفين بواسطة بروتين كونفيرتاز 2. انقسام عند بقايا قاعدية مفردة ومعالجة معززة في وجود نشاط كاربوكسي ببتيداز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (2): 829-836 . doi : 10.1074/jbc.273.2.829 . PMID 9422738 . 
  2. ↑ ياكوفليفا ت، بازوف إ، سيبرز ج، مارينوفا ز، هارا ي، أحمد أ، فلاسكوفسكا م، يوهانسون ب، هوخغشويندر يو، سينغ إي إن، بروس-كيلر إيه جيه، هيرد واي إل، كانيكو ت، تيرينيوس إل، إكستروم تي جيه، هاوزر كيه إف، بيكل في إم، باكالكن ج (أكتوبر 2006). "تخزين ومعالجة البرودينورفين في نهايات المحاور العصبية والتغصنات" . مجلة FASEB . 20 (12): 2124-2126 . doi : 10.1096/ fj.06-6174fje . PMID 16966485. S2CID 2219587 .  
  3. 1 2 3 نيبرغ ف، هالبرغ م (13 أغسطس 2007). "الببتيدات العصبية في فرط الحرارة". علم الأحياء العصبي لفرط الحرارة . التقدم في أبحاث الدماغ. المجلد 162. إلسيفير. الصفحات 277-293 . doi : 10.1016/S0079-6123(06)62014-1 . ISBN   978-0-444-51926-9PMID 17645924​​ 
  4. ↑ مارينوفا زد، فوكوجيفيك الخامس، سورشيفا إس، ياكوفليفا تي، سيبرز جي، باسيكوفا إن، أوسينين الأول، هوغونين إل، فانغ دبليو، هالبيرج إم، هيرشبيرج د، بيرجمان تي، لانجيل يو، هاوزر كف، برامانيك أ، ألدريش جي في، جراسلوند أ، تيرينيوس إل، باكالكين جي (يوليو 2005). "انتقال الببتيدات العصبية الدينورفين عبر غشاء البلازما. آلية مفترضة لنقل الإشارات " . جي بيول. الكيمياء . 280 (28): 26360–26370 . دوى : 10.1074/jbc.M412494200 . بميد 15894804 . 
  5. ↑ غولدشتاين أ، غازاروسيان ف.إ. (أكتوبر 1980). "دينورفين مناعي التفاعل في الغدة النخامية والدماغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 77 (10): 6207-6710 . Bibcode : 1980PNAS...77.6207G . doi : 10.1073 / pnas.77.10.6207 . PMC 350244. PMID 6108564 .  
  6. 1 2 دريك سي تي، تشافكين سي، ميلنر تي إيه (24 أكتوبر 2007). "أنظمة الأفيون في التلفيف المسنن". التلفيف المسنن: دليل شامل للبنية والوظيفة والآثار السريرية . التقدم في أبحاث الدماغ. المجلد 163. إلسيفير. الصفحات 245-263 . doi : 10.1016/S0079-6123(07)63015-5 . ISBN   978-0-444-53015-8PMID 17765723​​ 
  7. 1 2 3 غولدشتاين أ، تاتشيبانا س، لوني إل آي، هونكابيلر م، هود إل (ديسمبر 1979). "دينورفين-(1-13)، ببتيد أفيوني فائق الفعالية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 76 (12): 6666-6670 . Bibcode : 1979PNAS...76.6666G . doi : 10.1073/pnas.76.12.6666 . PMC 411929. PMID 230519 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 لاي جي، لو إم سي، تشن كيو، ما إس، جارديل إل آر، أوسيبوف إم إتش، بوريكا إف (ديسمبر 2006). "Dynorphin A ينشط مستقبلات البراديكينين للحفاظ على آلام الأعصاب". علم الأعصاب الطبيعي . 9 (12): 1534-1540 . دوى : 10.1038 / nn1804 . بميد 17115041 . S2CID 1867322 .  
  9. ↑ ميرج ف، فيليول د، أوسينين إ، بازوف إ، بارك ن، هيرد ي ل، ياكوفليفا ت، كيفر ب ل، باكالكن ج (أبريل 2006). " دينورفين كبير كربيطة داخلية محتملة لمستقبلات كابا الأفيونية" . مجلة الكيمياء العصبية . 97 (1): 292-301 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03732.x . PMID 16515546. S2CID 41599853 .  
  10. ↑ بوندي، سي. أ.، جاينر، هـ.، راسل، ج. ت. (أبريل 1988). "دينورفين أ يثبط، ونالوكسون يزيد، إطلاق الأوكسيتوسين المحفز كهربائيًا من نهايات الفص العصبي، وليس الفازوبريسين". علم الغدد الصماء . 122 (4): 1321-1327 . doi : 10.1210/endo-122-4-1321 . PMID 2894296 . 
  11. ↑ فالك ن (مايو 1988). "دينورفين (1-8) يثبط الإفراز المحفز للأوكسيتوسين، وليس الفازوبريسين، من النهايات العصبية الإفرازية المعزولة للغدة النخامية الخلفية للفئران". الببتيدات العصبية . 11 (4): 163-167 . doi : 10.1016/0143-4179(88)90070-4 . PMID 2901684 . 
  12. هان جيه إس ، شي سي دبليو (فبراير 1984). "دينورفين: تأثير مسكن قوي في الحبل الشوكي للفئران". ساينتيا سينيكا. السلسلة ب، العلوم الكيميائية والبيولوجية والزراعية والطبية وعلوم الأرض . 27 (2): 169-177 . PMID 6147015 . 
  13. ↑ رين إم إف، لو سي إتش، هان جيه إس (1985). "دينورفين-أ-(1-13) يُعاكس تأثير المورفين المُسكّن للألم في الدماغ ويُعزز تأثيره في الحبل الشوكي". الببتيدات . 6 (6): 1015-20 . doi : 10.1016/0196-9781(85)90423-1 . PMID 2871545. S2CID 36515131 .  
  14. ^ سفينسون سي آي، هوا إكس واي، باول إتش سي، لاي جي، بوريكا إف، ياكش تي إل (أكتوبر 2005). "يعتمد إطلاق البروستاجلاندين E2 الذي يثيره الدينورفين داخل القراب على بروتين كيناز المنشط للميتوجين p38". الببتيدات العصبية . 39 (5): 485-94 . دوى : 10.1016/j.npep.2005.08.002 . بميد 16176831 . S2CID 27248843 .  
  15. ↑ سفينسون سي آي، هوا إكس واي، بروتر إيه إيه، باول إتش سي، ياكش تي إل (يونيو 2003). "كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين p38 في النخاع الشوكي ضروري لإطلاق البروستاغلاندين E2 في النخاع الشوكي الناتج عن NMDA وفرط التألم الحراري". نيورو ريبورت . 14 (8): 1153-1157 . doi : 10.1097/00001756-200306110-00010 . PMID 12821799. S2CID 29569020 .  
  16. ↑ Xu M, Petraschka M, McLaughlin JP, Westenbroek RE, Caron MG, Lefkowitz RJ, Czyzyk TA, Pintar JE, Terman GW, Chavkin C (مايو 2004). "يُنشّط الألم العصبي نظام الأفيونيات كابا الداخلي في الحبل الشوكي للفأر ويُحفّز تحمل مستقبلات الأفيونيات" . مجلة علم الأعصاب . 24 (19): 4576-84 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5552-03.2004 . PMC 2376823. PMID 15140929 .  
  17. ↑ Xu M, Bruchas MR, Ippolito DL, Gendron L, Chavkin C (مارس 2007). "يُعزى تكاثر الخلايا النجمية في الحبل الشوكي الناتج عن ربط العصب الوركي إلى تنشيط مستقبلات الأفيون κ لبروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين" . مجلة علم الأعصاب . 27 (10): 2570-81 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3728-06.2007 . PMC 2104780. PMID 17344394 .  
  18. ↑ نيستلر إي جيه، أغاجانيان جي كيه (أكتوبر 1997). " الأساس الجزيئي والخلوي للإدمان". مجلة ساينس . 278 (5335): 58-63 . doi : 10.1126/science.278.5335.58 . PMID 9311927. S2CID 7875007 .  
  19. ↑ سيفام إس بي (سبتمبر 1989). "يزيد الكوكايين بشكل انتقائي من مستويات الدينورفين في الجسم المخطط والنواة السوداء عبر آلية دوبامينية". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي. 250 ( 3): 818-24 . PMID 2476548 . 
  20. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ كارليزون، دبليو إيه، ثوم، جيه، أولسون، في جي، لين-لاد، إس بي، برودكين، إي إس، هيروي، إن، دومان، آر إس، نيف، آر إل، نيستلر، إي جيه (ديسمبر ١٩٩٨). "تنظيم مكافأة الكوكايين بواسطة CREB" . مجلة ساينس . ٢٨٢ (٥٣٩٧): ٢٢٧٢-٢٢٧٥ . Bibcode : 1998Sci...282.2272C . doi : 10.1126/science.282.5397.2272 . PMID 9856954 . 
  21. ↑ كريبس، إم أو، غوشي، سي، ديسبان، إم، غلوينسكي، جيه، كيميل، إم إل (أبريل 1994). "دور الدينورفين وحمض غاما-أمينوبيوتيريك في التنظيم التثبيطي لإطلاق الدوبامين المُحفز بواسطة مستقبلات NMDA في المناطق الغنية بالجسيمات المخططية والمصفوفة في الجسم المخطط للفئران" . مجلة علم الأعصاب . 14 (4): 2435-2443 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.14-04-02435.1994 . PMC 6577130. PMID 7908960 .  
  22. ↑ يو زد بي، هيريرا-مارشيتز إم، تيرينيوس إل (سبتمبر 1999). "تعديل إطلاق الناقلات العصبية في العقد القاعدية لدماغ الفئران بواسطة ببتيدات الدينورفين". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 290 (3): 1307-1315 . PMID 10454508 . 
  23. 1 2 كلافين دبليو (14 أبريل 2002). "دينورفين : ترياق الطبيعة للكوكايين (والمتعة؟)" . مؤرشف من الأصل في 18 مايو 2026. تم الاسترجاع في 10 يوليو 2009 . 
  24. لاند بي بي، بروشاس إم آر، ليموس جيه سي، شو إم، ميليف إي جيه، تشافكين سي (يناير 2008). " يُشفّر المكون الاكتئابي للتوتر بتنشيط نظام دينورفين كابا-أفيوني" . مجلة علم الأعصاب . 28 ( 2 ) : 407-14 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008 . PMC 2612708. PMID 18184783 .  
  25. ↑ وانغ ب، شاهام ي، زيتزمان د، أزاري س، وايز ر.أ، يو ز.ب (يونيو 2005). "تجربة الكوكايين تُرسّخ سيطرة عامل إطلاق الكورتيكوتروبين على الغلوتامات والدوبامين في الدماغ المتوسط: دور في الانتكاس الناجم عن الإجهاد إلى تعاطي المخدرات" . مجلة علم الأعصاب . 25 (22): 5389-96 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0955-05.2005 . PMC 6725007. PMID 15930388 .  
  26. ↑ بيردسلي، بي. إم.، هوارد، جيه. إل.، شيلتون، كيه. إل.، كارول، إف. آي. (نوفمبر 2005). "التأثيرات التفاضلية لمضاد مستقبلات الأفيون كابا الجديد، JDTic، على عودة سلوك البحث عن الكوكايين الناجم عن صدمات القدم مقابل جرعات الكوكايين الأولية، وتأثيراته الشبيهة بمضادات الاكتئاب في الفئران". علم الأدوية النفسية . 183 (1): 118-126 . doi : 10.1007/s00213-005-0167-4 . PMID 16184376. S2CID 31140425 .  
  27. ↑ ريديلا، ف. أ.، وشافكين، س. (سبتمبر 2008). "عودة البحث عن الكوكايين الناجمة عن الإجهاد تتوسطها مستقبلات الأفيون كابا" . علم الأدوية النفسية . 200 (1): 59-70 . doi : 10.1007/s00213-008-1122-y . PMC 2680147. PMID 18575850 .  
  28. 1 2 بروشاس إم آر، لاند بي بي، أيتا إم، شو إم، باروت إس كيه، لي إس، تشافكين سي (أكتوبر 2007). "تنشيط بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين الناتج عن الإجهاد يتوسط عسر المزاج المعتمد على الأفيونيات كابا" . مجلة علم الأعصاب . 27 (43): 11614-23 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3769-07.2007 . PMC 2481272. PMID 17959804 .  
  29. نيوتن إس إس ، ثوم جيه، والاس تي إل، شيراياما واي، شليزنجر إل، ساكاي إن، تشين جيه، نيف آر، نيستلر إي جيه، دومان آر إس (ديسمبر 2002). "تثبيط البروتين الرابط لعنصر استجابة cAMP أو الدينورفين في النواة المتكئة يُنتج تأثيرًا مشابهًا لمضادات الاكتئاب" . مجلة علم الأعصاب . 22 (24): 10883-90 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-24-10883.2002 . PMC 6758459. PMID 12486182 .  
  30. 1 2 3 4 5 شيراياما واي، إيشيدا إتش، إيواتا إم، هازاما جي آي، كاواهارا آر، دومان آر إس (سبتمبر 2004). "يزيد الإجهاد من التفاعل المناعي للدينورفين في مناطق الدماغ الحوفية، ويؤدي تثبيط الدينورفين إلى تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب" . مجلة الكيمياء العصبية . 90 (5): 1258-1268 . doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02589.x . PMID 15312181. S2CID 24121205 .  
  31. 1 2 3 4 5 برزيفلوكي ر، لاسون و، كونيكا أ م، غرامش س، هيرز أ، ريد ل د (يناير 1983). "الببتيد الأفيوني دينورفين، والإيقاعات اليومية، والمجاعة". مجلة ساينس . 219 (4580): 71-73 . Bibcode : 1983Sci...219...71P . doi : 10.1126/science.6129699 . PMID 6129699 . 
  32. ↑ لامبرت، ب. د.، وايلدينغ، ج. ب.، الدخيل، أ. أ.، بوهون، س.، كوموي، إ.، جيلبي، س. ج.، بلوم، س. ر. (يوليو 1993). "دور النيوروببتيد-Y، والدينورفين، والنورأدرينالين في التحكم المركزي بتناول الطعام بعد الحرمان منه". علم الغدد الصماء . 133 (1): 29-32 . doi : 10.1210/endo.133.1.8100519 . PMID 8100519 . 
  33. ↑ مورلي، ل. إي. (1995). "دور الببتيدات في تنظيم الشهية عبر الأنواع" . عالم الحيوان الأمريكي . 35 (6): 437-445 . doi : 10.1093/icb/35.6.437 .
  34. 1 2 ماندينوف أ، فوميرون ف، أبفيلباوم م، مارغوليس د.ل. (مارس 1982). "المواد الأفيونية الداخلية وتوازن الطاقة". مجلة ساينس . 215 (4539): 1536-1538 . Bibcode : 1982Sci...215.1536M . doi : 10.1126/science.7063865 . PMID 7063865 . 
  35. ^ إينوي أ، أوكيتا م، ناكاجيما م، إينو تي، ساكاتاني ن، أويا م، موريوكا إتش، أوكيمورا واي، شيهارا ك، بابا إس (سبتمبر 1991). "تنظيم الببتيد العصبي للتغذية في الكلاب". أكون. جي فيسيول . 261 (3 قرش 2): ر588–94. دوى : 10.1152/ajpregu.1991.261.3.R588 . بميد 1716066 . 
  36. ↑ نيزيلسكي إس إي، ليفين إيه إس، مورلي جيه إي، هول كيه إيه، جوسنيل بي إيه (1986). "التغير الموسمي في تعديل الأفيون للتغذية لدى السنجاب الأرضي ذي الخطوط الثلاثة عشر". علم وظائف الأعضاء والسلوك. 37 ( 1): 5-9 . doi : 10.1016/0031-9384(86)90375-6 . PMID 2874573. S2CID 46167333 .  
  37. ↑ بيرمان واي، ديفي إل، كار كيه دي (نوفمبر 1994). "تأثيرات التقييد الغذائي المزمن على الببتيدات المشتقة من البرودينورفين في مناطق دماغ الفئران". أبحاث الدماغ . 664 ( 1-2 ): 49-53 . doi : 10.1016/0006-8993(94)91952-6 . PMID 7895045. S2CID 8071343 .  
  38. 1 2 سينسبري أ، لين س، ماكنمارا ك، سلاك ك، إنريكيز ر، لي ن ج، بوي د، سميث ج أ، شوارزر س، بالدوك ب، كارل ت، لين إي ج، كوزنز م، هيرتسوغ هـ (يوليو 2007). "يؤدي تعطيل جين الدينورفين إلى تقليل كتلة الدهون وزيادة فقدان الوزن أثناء الصيام في الفئران" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 21 (7): 1722-35 . doi : 10.1210/me.2006-0367 . hdl : 2123/16193 . PMID 17456788 . 
  39. 1 2 ليبويتز إس إف (أغسطس 2007). "الإفراط في استهلاك الدهون الغذائية والكحول: آليات تشمل الدهون والببتيدات تحت المهاد" . علم وظائف الأعضاء والسلوك . 91 (5): 513-21 . doi : 10.1016/j.physbeh.2007.03.018 . PMC 2077813. PMID 17481672 .  
  40. 1 2 مورلي جيه إي، ليفين إيه إس (سبتمبر 1980). "الأكل الناتج عن التوتر يتوسطه الأفيونات الداخلية". مجلة ساينس . 209 (4462): 1259-1261 . Bibcode : 1980Sci...209.1259M . doi : 10.1126/science.6250222 . PMID 6250222 . 
  41. 1 2 3 شين إل، جيلر إي بي، أدلر إم دبليو (أبريل 1997). "درجة حرارة الجسم والتأثيرات المسكنة لمُحفزات مستقبلات الأفيون من نوع ميو وكابا الانتقائية المُدخلة بتقنية الميكرودياليز في دماغ الفئران". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 281 (1): 499-507 . PMID 9103537 . 
  42. 1 2 شارما إتش إس، ألم بي (2002). "مثبطات إنزيم أكسيد النيتريك تؤثر على التفاعل المناعي للدينورفين أ (1-17) في دماغ الفئران بعد فرط الحرارة". الأحماض الأمينية . 23 ( 1-3 ): 247-59 . doi : 10.1007/s00726-001-0136-0 . PMID 12373545. S2CID 23780396 .  
  43. ↑ أنسونوف إم إيه، تشانغ جيه، تشيزيك تي، روثمان آر بي، ستيوارت جيه، شو إتش، زيويوني جيه، سيبرت دي جيه، يانغ إف، روث بي إل ، بينتار جيه إي (أغسطس 2006). "انعدام التأثيرات المسكنة والمخفضة للحرارة للسالفينورين أ في سلالة جديدة من فئران كابا أفيونية-1 المعدلة وراثيًا". مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 318 (2): 641-648 . doi : 10.1124/jpet.106.101998 . PMID 16672569. S2CID 2827243 .  
  44. ↑ بروجوس ب، آريا ف، هوخهاوس ج (2004). "مشتقات الدينورفين المستقرة لتعديل النشاط المسكن للألم في الفئران المتحملة للمورفين: تأثير طرق الإعطاء المختلفة" . مجلة الجمعية الأمريكية لعلماء الصيدلة . 6 (4): 68-73 . doi : 10.1208/aapsj060436 . PMC 2751232. PMID 15760101 .