مورفين

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 16 صور
الموسوعة الحرة

المورفين ، المعروف سابقًا باسم مورفيوم ، هو مادة أفيونية توجد طبيعيًا في الأفيون ، وهو راتنج بني داكن يُستخرج من تجفيف عصارة نبات الخشخاش ( Papaver somniferum ). يُستخدم بشكل أساسي كمسكن للألم . تتعدد طرق إعطاء المورفين: عن طريق الفم، تحت اللسان ، الاستنشاق ، الحقن العضلي ، الحقن تحت الجلد ، أو الحقن في منطقة الحبل الشوكي ، عبر الجلد ، عن طريق الوريد ، أو عن طريق التحاميل الشرجية . [ 14 ] [ 17 ] يعمل المورفين مباشرة على الجهاز العصبي المركزي لإحداث تسكين للألم وتغيير الإدراك والاستجابة العاطفية للألم. قد يتطور الاعتماد الجسدي والنفسي والتحمل مع الاستخدام المتكرر. [ 14 ] يمكن تناوله لتسكين الألم الحاد والمزمن ، ويُستخدم بشكل متكرر لتسكين آلام احتشاء عضلة القلب ، وحصى الكلى ، وأثناء الولادة . [ 14 ] يصل مفعوله إلى ذروته بعد حوالي 20 دقيقة عند إعطائه وريديًا، و60 دقيقة عند تناوله فمويًا، بينما يستمر مفعوله من 3 إلى 7 ساعات. [ 14 ] [ 15 ] تُباع تركيبات المورفين طويلة المفعول تحت أسماء تجارية مثل MS Contin و Kadian ، وغيرها. كما تتوفر تركيبات عامة طويلة المفعول. [ 14 ]   

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للمورفين النعاس ، والنشوة ، والغثيان ، والدوار ، والتعرق ، والإمساك . [ 14 ] أما الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة للمورفين فتشمل انخفاض معدل التنفس ، والتقيؤ ، وانخفاض ضغط الدم . [ 14 ] يُعد المورفين مادة شديدة الإدمان وعرضة لسوء الاستخدام . [ 14 ] في حال تقليل الجرعة بعد الاستخدام طويل الأمد، قد تظهر أعراض انسحاب المواد الأفيونية . [ 14 ] يُنصح بتوخي الحذر عند استخدام المورفين أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية ، لأنه قد يؤثر على صحة الطفل. [ 14 ] [ 3 ]

عُزل المورفين لأول مرة عام 1804 على يد الصيدلي الألماني فريدريش سيرتورنر . [ 18 ] [ 19 ] ويُعتقد أن هذا هو أول عزل لقلويد طبي من نبات. [ 20 ] بدأت شركة ميرك تسويقه تجاريًا عام 1827. [ 19 ] ازداد استخدام المورفين على نطاق واسع بعد اختراع المحقنة تحت الجلد في الفترة ما بين 1853 و 1855. [ 19 ] [ 21 ] أطلق سيرتورنر على المادة اسم "مورفيوم" ، نسبةً إلى إله الأحلام اليوناني مورفيوس ، نظرًا لقدرتها على التسبب في النعاس. [ 21 ] [ 22 ]

يُستخلص المورفين بشكل أساسي من قش نبات الخشخاش. [ 23 ] في عام 2013، بلغ إنتاج المورفين حوالي 523 طنًا. [ 24 ] استُخدم حوالي 45 طنًا منه مباشرةً لتسكين الألم، بزيادة قدرها 400% خلال العشرين عامًا الماضية. [ 24 ] كان الاستخدام لهذا الغرض مُعظمه في الدول المتقدمة . [ 24 ] يُستخدم حوالي 70% من المورفين في صناعة مواد أفيونية أخرى مثل الهيدرومورفون والأوكسيمورفون والهيروين . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] يُصنّف المورفين ضمن الجدول الثاني للأدوية الخاضعة للرقابة في الولايات المتحدة، [ 25 ] والفئة (أ) في المملكة المتحدة، [ 6 ] والجدول الأول في كندا. [ 27 ] وهو مُدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 28 ] في عام 2023، كان الدواء رقم 156 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 3 ملايين وصفة طبية. [ 29 ] [ 30 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 31 ] 

الاستخدامات الطبية

ألم

يُستخدم المورفين بشكل أساسي لعلاج الآلام الحادة والمزمنة الشديدة . ويستمر مفعوله المسكن للألم من ثلاث إلى سبع ساعات تقريبًا. [ 14 ] [ 15 ] ونادرًا ما تكون الآثار الجانبية كالغثيان والإمساك شديدة لدرجة تستدعي إيقاف العلاج.

يُستخدم لتسكين الألم الناتج عن احتشاء عضلة القلب وآلام المخاض. [ 14 ] ومع ذلك، توجد مخاوف من أن المورفين قد يزيد من معدل الوفيات في حالة احتشاء عضلة القلب غير المصحوب بارتفاع في مقطع ST . [ 32 ]

كما استُخدم المورفين تقليديًا في علاج الوذمة الرئوية الحادة . [ 14 ] ومع ذلك، وجدت مراجعة أجريت عام 2006 أدلة قليلة تدعم هذه الممارسة. [ 33 ]

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2016 إلى أن المورفين فعال في تخفيف آلام السرطان . [ 34 ]

ضيق في التنفس

يُعدّ المورفين مفيدًا في تخفيف أعراض ضيق التنفس الناتج عن أسباب سرطانية وغير سرطانية على حد سواء. [ 35 ] [ 36 ] في حالات ضيق التنفس أثناء الراحة أو عند بذل مجهود بسيط، كما في حالات السرطان المتقدم أو أمراض القلب والجهاز التنفسي في مراحلها النهائية، يُقلّل المورفين ذو الإطلاق المستمر بجرعات منخفضة ومنتظمة من ضيق التنفس بشكل ملحوظ وآمن، مع استمرار فوائده على المدى الطويل. [ 37 ] [ 38 ]

اضطراب استخدام المواد الأفيونية

يستخدم المورفين في تركيبة بطيئة الإطلاق لعلاج الإدمان على المواد الأفيونية في النمسا وألمانيا وبلغاريا وسلوفينيا وبولندا وكندا للأشخاص الذين يعانون من إدمان المواد الأفيونية والذين لا يستطيعون تحمل الميثادون أو البوبرينورفين . [ 39 ]

موانع الاستخدام

تشمل موانع الاستخدام النسبية للمورفين ما يلي:

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية للمواد الأفيونية
شائع وقصير الأجل
آخر
رد فعل موضعي للمورفين الوريدي ناتج عن إطلاق الهيستامين في الأوردة

إمساك

على غرار اللوبيراميد وغيره من المواد الأفيونية، يؤثر المورفين على الضفيرة المعوية في الجهاز الهضمي، مما يقلل من حركة الأمعاء ويسبب الإمساك. وتتوسط مستقبلات الأفيون μ في الأمعاء التأثيرات المعوية للمورفين بشكل أساسي. فمن خلال تثبيط إفراغ المعدة وتقليل التمعج الدافع للأمعاء، يُبطئ المورفين من سرعة مرور الطعام في الأمعاء. كما يُساهم انخفاض إفرازات الأمعاء وزيادة امتصاص السوائل المعوية في حدوث الإمساك. وقد تؤثر المواد الأفيونية أيضًا على الأمعاء بشكل غير مباشر من خلال تشنجات الأمعاء التوترية بعد تثبيط إنتاج أكسيد النيتريك . [ 42 ] وقد لوحظ هذا التأثير في الحيوانات عندما عكس مركب الأرجينين ، وهو طليعة لأكسيد النيتريك ، التغيرات التي يُحدثها المورفين في حركة الأمعاء. [ 43 ]

اختلال التوازن الهرموني

تُشير الدراسات السريرية باستمرار إلى أن المورفين، كغيره من المواد الأفيونية، يُسبب غالبًا قصور الغدد التناسلية واختلال التوازن الهرموني لدى المُتعاطين المزمنين من كلا الجنسين. هذا التأثير الجانبي يعتمد على الجرعة، ويحدث لدى المُتعاطين لأغراض علاجية وترفيهية على حد سواء. يُمكن أن يُؤثر المورفين على الدورة الشهرية عن طريق تثبيط مستويات الهرمون اللوتيني . تُشير دراسات عديدة إلى أن غالبية المُتعاطين المزمنين للمواد الأفيونية (ربما تصل نسبتهم إلى 90%) يُعانون من قصور الغدد التناسلية الناجم عن المواد الأفيونية. قد يُؤدي هذا التأثير إلى زيادة احتمالية الإصابة بهشاشة العظام وكسور العظام التي تُلاحظ لدى المُتعاطين المزمنين للمورفين. تُشير الدراسات إلى أن هذا التأثير مؤقت. اعتبارًا من عام 2013لا يزال تأثير استخدام جرعات منخفضة أو استخدام حاد للمورفين على نظام الغدد الصماء غير واضح. [ 44 ] [ 45 ]

التأثيرات على الأداء البشري

تُشير معظم الدراسات إلى أن المواد الأفيونية تُسبب حدًا أدنى من التأثير السلبي على أداء الإنسان في اختبارات القدرات الحسية والحركية والانتباهية. مع ذلك، أظهرت دراسات حديثة بعض التأثيرات السلبية للمورفين، وهو أمرٌ ليس مُستغربًا نظرًا لكونه مُثبطًا للجهاز العصبي المركزي . وقد أدى المورفين إلى ضعف الأداء في اختبار تردد الوميض الحرج (وهو مقياس لمستوى اليقظة العامة للجهاز العصبي المركزي) وضعف الأداء في اختبار مادكس للجناح (وهو مقياس لانحراف المحاور البصرية للعينين). وقد تناولت دراسات قليلة تأثيرات المورفين على القدرات الحركية؛ إذ يُمكن أن تُؤدي جرعة عالية منه إلى إضعاف مهارة النقر بالأصابع والقدرة على الحفاظ على مستوى منخفض وثابت من القوة المتساوية القياس (أي ضعف التحكم الدقيق في الحركة)، [ 46 ] على الرغم من عدم وجود دراسات تُشير إلى وجود علاقة بين المورفين والقدرات الحركية الكبرى.

فيما يتعلق بالقدرات الإدراكية ، أظهرت إحدى الدراسات أن المورفين قد يؤثر سلبًا على الذاكرة الأمامية والخلفية [ 47 ] ، إلا أن هذه التأثيرات طفيفة وعابرة. عمومًا، يبدو أن الجرعات الحادة من المواد الأفيونية لدى الأفراد غير المعتادين عليها تُحدث تأثيرات طفيفة على بعض القدرات الحسية والحركية، وربما أيضًا على الانتباه والإدراك. من المرجح أن تكون تأثيرات المورفين أكثر وضوحًا لدى الأفراد الذين لم يسبق لهم تعاطي المواد الأفيونية مقارنةً بالمتعاطين المزمنين لها.

في معظم الحالات، أظهرت الاختبارات السلوكية لدى متعاطي المواد الأفيونية المزمنين، مثل أولئك الذين يخضعون للعلاج المزمن بمسكنات الأفيون (COAT) لإدارة الألم المزمن والشديد ، وظائف طبيعية في الإدراك والمعرفة والتنسيق والسلوك. حللت دراسة أجريت عام 2000 [ 48 ] مرضى COAT لتحديد ما إذا كانوا قادرين على قيادة المركبات بأمان. تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن الاستخدام المستقر للأفيون لا يُضعف بشكل كبير القدرات الكامنة في القيادة (بما في ذلك المهارات البدنية والمعرفية والإدراكية). أظهر مرضى COAT إنجازًا سريعًا للمهام التي تتطلب سرعة الاستجابة للأداء الناجح (مثل اختبار ري للأشكال المعقدة )، لكنهم ارتكبوا أخطاءً أكثر من المجموعة الضابطة. لم يُظهر مرضى COAT أي قصور في الإدراك البصري المكاني والتنظيم (كما هو موضح في اختبار تصميم المكعبات من مقياس وكسلر لذكاء البالغين - النسخة المعدلة )، لكنهم أظهروا ضعفًا في الذاكرة البصرية الفورية وقصيرة المدى (كما هو موضح في اختبار ري للأشكال المعقدة  - الاستدعاء). لم يُظهر هؤلاء المرضى أي قصور في القدرات المعرفية العليا (مثل التخطيط).

اضطرابات التعزيز

مدمن

قبل المورفين بقلم سانتياغو روسينول

المورفين مادة شديدة الإدمان . في دراسة مضبوطة قارنت التأثيرات الفسيولوجية والنفسية للهيروين والمورفين لدى أفراد كانوا مدمنين على المواد الأفيونية، لم يُظهر المشاركون أي تفضيل لأحد المادتين على الآخر. كانت الجرعات المتساوية الفعالية، عند حقنها، متقاربة في مسار التأثير، مع قدرة الهيروين على عبور الحاجز الدموي الدماغي بشكل أسرع قليلاً. لم يُلاحظ أي فرق في تقييم المشاركين الذاتي لمشاعر النشوة ، أو الطموح، أو العصبية، أو الاسترخاء، أو النعاس. [ 49 ] أظهرت دراسات قصيرة المدى للإدمان أجراها الباحثون أنفسهم أن التحمل يتطور بمعدل مماثل لكل من الهيروين والمورفين. عند مقارنتهما بالمواد الأفيونية الأخرى مثل الهيدرومورفون ، والفنتانيل ، والأوكسيكودون ، والبيثيدين ، أظهر المدمنون السابقون تفضيلًا قويًا للهيروين والمورفين، مما يشير إلى أن الهيروين والمورفين عرضة بشكل خاص لسوء الاستخدام والإدمان. كما أنتج المورفين والهيروين معدلات أعلى من النشوة وغيرها من التأثيرات الإيجابية الذاتية مقارنةً بهذه المواد الأفيونية الأخرى. [ 49 ] قد يعود اختيار مدمني المخدرات السابقين للهيروين والمورفين على غيرهما من المواد الأفيونية إلى كون الهيروين إسترًا للمورفين ودواءً أوليًا للمورفين ، ما يعني أنهما متطابقان تقريبًا في الجسم الحي . يتحول الهيروين إلى مورفين قبل ارتباطه بمستقبلات الأفيون في الدماغ والحبل الشوكي، حيث يُحدث المورفين تأثيراتٍ ذاتية، وهو ما يسعى إليه المدمنون. [ 50 ]

تسامح

تم تقديم العديد من الفرضيات حول كيفية تطور التحمل، بما في ذلك فسفرة مستقبلات الأفيون (التي من شأنها أن تغير شكل المستقبل)، والفصل الوظيفي للمستقبلات عن بروتينات G (مما يؤدي إلى إزالة حساسية المستقبل)، [ 51 ] استدخال مستقبلات الأفيون μ أو تنظيم المستقبلات (مما يقلل من عدد المستقبلات المتاحة للمورفين للعمل عليها)، وتنظيم مسار cAMP (آلية تنظيمية معاكسة لتأثيرات الأفيون) (للاطلاع على مراجعة لهذه العمليات، انظر Koch و Hollt [ 52 ] ).

الاعتماد والانسحاب

يؤدي التوقف عن تناول جرعات المورفين إلى ظهور متلازمة انسحاب المواد الأفيونية النموذجية، والتي، على عكس متلازمة انسحاب الباربيتورات أو البنزوديازيبينات أو الكحول أو المهدئات المنومة ، لا تكون قاتلة بحد ذاتها لدى الأشخاص الأصحاء. [ 53 ]

تمر أعراض الانسحاب الحادة للمورفين، كغيرها من المواد الأفيونية، بعدة مراحل. وتختلف المواد الأفيونية الأخرى في شدة ومدة كل مرحلة، وقد لا تصل أعراض الانسحاب الحادة للمواد الأفيونية الضعيفة ومضادات الأفيون المختلطة إلى ذروتها. ومن أكثرها شيوعًا :

  • المرحلة الأولى ، من 6  إلى 14  ساعة بعد آخر جرعة: الرغبة الشديدة في تناول المخدر، والقلق، والتهيج، والتعرق، والشعور بالضيق الخفيف إلى المتوسط.
  • المرحلة الثانية ، من 14  إلى 18  ساعة بعد آخر جرعة: التثاؤب ، والتعرق الشديد، والاكتئاب الخفيف ، والدمع ، والبكاء ، والصداع، وسيلان الأنف، والشعور بالضيق، بالإضافة إلى تفاقم الأعراض المذكورة أعلاه، و"نوم ين" (حالة تشبه الغيبوبة أثناء اليقظة).
  • المرحلة الثالثة ، من 16  إلى 24  ساعة بعد آخر جرعة: زيادة في جميع الأعراض المذكورة أعلاه، اتساع حدقة العين ، قشعريرة (قشعريرة)، [ 54 ] ارتعاشات عضلية، هبات ساخنة ، هبات باردة، آلام في العظام والعضلات، فقدان الشهية ، وبداية تقلصات معوية.
  • المرحلة الرابعة ، من 24  إلى 36  ساعة بعد آخر جرعة: ازدياد في جميع الأعراض المذكورة أعلاه، بما في ذلك التشنجات الشديدة، ومتلازمة تململ الساقين ، والإسهال، والأرق ، وارتفاع ضغط الدم، والحمى ، وزيادة معدل التنفس وحجم الهواء المستنشق، وتسرع القلب (ارتفاع النبض)، والأرق ، والغثيان.
  • المرحلة الخامسة ، من 36  إلى 72  ساعة بعد آخر جرعة: زيادة في جميع الأعراض المذكورة أعلاه، وضعية الجنين، القيء، إسهال سائل متكرر، فقدان الوزن من 2  إلى 5  كيلوغرامات خلال 24  ساعة، ارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء ، وتغيرات دموية أخرى
  • المرحلة السادسة ، بعد إتمام ما سبق: استعادة الشهية ووظيفة الأمعاء الطبيعية، وبداية الانتقال إلى أعراض الانسحاب ما بعد الحادة، وهي أعراض نفسية في الغالب، ولكنها قد تشمل أيضًا زيادة الحساسية للألم، وارتفاع ضغط الدم ، والتهاب القولون أو غيرها من أمراض الجهاز الهضمي المرتبطة بالحركة، ومشاكل في التحكم بالوزن في كلا الاتجاهين.

في المراحل المتقدمة من الانسحاب، تم إثبات وجود دليل بالموجات فوق الصوتية على التهاب البنكرياس لدى بعض المرضى، ويعزى ذلك على الأرجح إلى تشنج العضلة العاصرة البنكرياسية لأودي . [ 55 ]

عادةً ما تظهر أعراض الانسحاب المرتبطة بإدمان المورفين قبل موعد الجرعة التالية بفترة وجيزة، وأحيانًا في غضون ساعات قليلة (عادةً من 6  إلى 12  ساعة) بعد آخر جرعة. تشمل الأعراض المبكرة سيلان الدموع، والأرق، والإسهال، وسيلان الأنف، والتثاؤب، والشعور بالضيق ، والتعرق، وفي بعض الحالات، رغبة شديدة في تعاطي المورفين. ومع تفاقم الحالة، تظهر أعراض أخرى مثل الصداع الشديد، والأرق ، والتهيج ، وفقدان الشهية، وآلام الجسم، وآلام البطن الشديدة، والغثيان والقيء، والرعشة، ورغبة أشد في تعاطي المورفين. كما يشيع الاكتئاب الشديد والقيء. خلال فترة الانسحاب الحادة، يرتفع ضغط الدم الانقباضي والانبساطي، عادةً إلى ما يتجاوز مستويات ما قبل تعاطي المورفين، ويزداد معدل ضربات القلب، [ 56 ] مما قد يؤدي إلى نوبة قلبية، أو جلطة دموية، أو سكتة دماغية.

تشمل الأعراض المميزة أيضًا قشعريرة أو نوبات برد مصحوبة بظهور قشعريرة على الجلد بالتناوب مع احمرار الوجه (هبات ساخنة)، وحركات ركل في الساقين، [ 50 ] والتعرق المفرط. [ 57 ] كما تحدث آلام حادة في عظام وعضلات الظهر والأطراف، بالإضافة إلى تشنجات عضلية. في أي مرحلة من هذه العملية، يمكن إعطاء مسكن ألم مناسب يُخفف أعراض الانسحاب بشكل ملحوظ. تبلغ أعراض الانسحاب الرئيسية ذروتها بين 48  و96  ساعة بعد آخر جرعة، وتخف حدتها بعد حوالي 8 إلى 12 يومًا. نادرًا ما يكون التوقف المفاجئ عن تناول المورفين قاتلًا لدى المدمنين بشدة والذين يعانون من مشاكل صحية. يُعتبر انسحاب المورفين أقل خطورة من انسحاب الكحول أو الباربيتورات أو البنزوديازيبينات. [ 58 ] [ 59 ]

إن الاعتماد النفسي المرتبط بإدمان المورفين معقد ومطول. فبعد فترة طويلة من زوال الحاجة الجسدية للمورفين، يستمر المدمنون عادةً في التفكير والتحدث عن تعاطي المورفين (أو غيره من المخدرات)، ويشعرون بالغرابة أو الإرهاق عند محاولة القيام بالأنشطة اليومية دون تأثير المورفين. وعادةً ما تكون أعراض الانسحاب النفسي من المورفين طويلة ومؤلمة. غالبًا ما يعاني المدمنون من اكتئاب حاد، وقلق، وأرق، وتقلبات مزاجية، ونسيان، وتدني احترام الذات ، وارتباك ، وجنون العظمة ، وغيرها من المشكلات النفسية. وبدون تدخل، ستتطور الأعراض تلقائيًا، وتختفي معظم الأعراض الجسدية الظاهرة في غضون 7 إلى 10 أيام، بما في ذلك الاعتماد النفسي. وتزداد احتمالية الانتكاس بعد انسحاب المورفين عندما لا يتم تغيير البيئة المادية أو المحفزات السلوكية التي ساهمت في الإدمان. ويُعد معدل الانتكاس دليلًا على طبيعة المورفين الإدمانية والمعززة للإدمان. يُعدّ متعاطو المورفين من بين أكثر متعاطي المخدرات ارتفاعاً في معدلات الانتكاس، حيث تصل هذه المعدلات إلى 98% وفقاً لتقديرات بعض الخبراء الطبيين. [ 60 ]

جرعة زائدة

خصائص المورفين
الكتلة المولية [ 61 ]285.338 جم/مول
الحموضة ( pKa ) [ 61 ]​
الخطوة 1: 8.21عند  درجة حرارة 25 درجة مئوية
الخطوة 2: 9.85عند  درجة حرارة 20 درجة مئوية
الذوبانية [ 61 ]0.15 غ/لتر عند 20  درجة مئوية
نقطة الانصهار [ 61 ]255  درجة مئوية
نقطة الغليان [ 61 ]190  درجة مئوية تتسامى

قد تؤدي الجرعة الزائدة الكبيرة إلى الاختناق والوفاة نتيجةً لتثبيط التنفس إذا لم يتلقَّ الشخص رعاية طبية فورية. [ 62 ] يشمل علاج الجرعة الزائدة إعطاء النالوكسون . يُبطل النالوكسون تمامًا تأثيرات المورفين، ولكنه قد يُسبب ظهور أعراض الانسحاب فورًا لدى مدمني المواد الأفيونية. قد يلزم إعطاء جرعات متعددة لأن مدة تأثير المورفين أطول من مدة تأثير النالوكسون. [ 63 ]

علم الأدوية

الديناميكا الدوائية

المورفين في مستقبلات الأفيون
مُجَمَّعالتقارب ( ثابت مثبط أداة التلميح Ki )نسبةمرجع
تلميح أداة MOR مستقبلات الأفيون μDOR Tooltip مستقبلات الأفيون دلتاKOR Tooltip مستقبلات الأفيون كابامور:دور:كور
مورفين1.8 نانومتر90 نانومتر317 نانومتر1:50:176[ 64 ]
(−)-مورفين1.24 نانومتر145 نانومتر23.4 نانومتر1:117:19[ 65 ]
(+)-مورفين>10 ميكرومتر>100 ميكرومتر>300 ميكرومولاختصار الثاني[ 65 ]
الجرعات المكافئة للمسكنات [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]
مُجَمَّعطريقجرعة
الكودايينصندوق بريد200  ملغ
هيدروكودونصندوق بريد30  ملغ
هيدرومورفونصندوق بريد7.5  ملغ
هيدرومورفونرابعاً2  ملغ
مورفينصندوق بريد30  ملغ
مورفينرابعاً10  ملغ
أوكسيكودونصندوق بريد20  ملغ
أوكسيكودونرابعاً20  ملغ
أوكسيمورفونصندوق بريد10  ملغ
أوكسيمورفونرابعاً1  ملغ
بوبرينورفينرابعاً0.3  ملغ

نظراً لتاريخه الطويل واستخدامه الراسخ كمسكن للألم، أصبح هذا المركب المعيار الذي تُقارن به جميع المواد الأفيونية الأخرى. [ 69 ] يتفاعل بشكل أساسي مع مستقبلات الأفيون μ–δ (ميو-دلتا) غير المتجانسة . [ 70 ] [ 71 ] تتوزع مواقع ارتباط μ بشكل منفصل في الدماغ البشري ، مع كثافة عالية في اللوزة الدماغية الخلفية ، والوطاء ، والمهاد ، والنواة المذنبة ، والبطامة ، وبعض المناطق القشرية. كما توجد أيضاً على المحاور الطرفية للألياف الحسية الأولية ضمن الصفيحتين الأولى والثانية ( المادة الهلامية ) من الحبل الشوكي، وفي النواة الشوكية للعصب ثلاثي التوائم . [ 72 ]

المورفين هو ناهض لمستقبلات الأفيون من نوع فينانثرين ، ويتمثل تأثيره الرئيسي في الارتباط بمستقبلات الأفيون μ (MOR) وتنشيطها في الجهاز العصبي المركزي. يعتمد نشاطه الذاتي على مستقبلات الأفيون μ بشكل كبير على نوع التحليل والنسيج المُختَبَر؛ ففي بعض الحالات يكون ناهضًا كاملًا، بينما في حالات أخرى يكون ناهضًا جزئيًا أو حتى مُضادًا . [ 73 ] في الممارسة السريرية، يُمارس المورفين تأثيره الدوائي الرئيسي على الجهاز العصبي المركزي والجهاز الهضمي . وتتمثل تأثيراته العلاجية الأساسية في تسكين الألم والتخدير. يرتبط تنشيط مستقبلات الأفيون μ بتسكين الألم، والتخدير، والنشوة ، والاعتماد الجسدي ، وتثبيط التنفس . كما يُعد المورفين ناهضًا لمستقبلات الأفيون κ (KOR) ومستقبلات الأفيون δ (DOR). يرتبط تنشيط مستقبلات كابا الأفيونية (KOR) بتسكين الألم النخاعي، وتضيق حدقة العين (تضيق الحدقة بشكل دقيق)، وتأثيرات محاكاة الذهان . يُعتقد أن مستقبلات دلتا الأفيونية (DOR) تلعب دورًا في تسكين الألم. [ 72 ] على الرغم من أن المورفين لا يرتبط بمستقبلات سيجما (σ )، فقد ثبت أن منبهات مستقبلات سيجما، مثل (+)-بنتازوسين ، تثبط تسكين الألم الناتج عن المورفين، بينما تعزز مضادات مستقبلات سيجما تسكين الألم الناتج عن المورفين، [ 74 ] مما يشير إلى تورط مستقبلات سيجما في مسار الإشارات الخلوية في تأثيرات المورفين. 

يمكن مواجهة تأثيرات المورفين باستخدام مضادات مستقبلات الأفيون مثل النالوكسون والنالتريكسون ؛ كما يمكن تثبيط تطور التحمل للمورفين باستخدام مضادات مستقبلات NMDA مثل الكيتامين والديكستروميثورفان والميمانتين . [ 75 ] [ 76 ] إن التناوب بين المورفين والأفيونيات المختلفة كيميائيًا في العلاج طويل الأمد للألم من شأنه أن يبطئ نمو التحمل على المدى البعيد، لا سيما الأدوية المعروفة بتحملها المتبادل غير الكامل مع المورفين، مثل الليفورفانول والكيتوبيميدون والبيريتاميد والميثادون ومشتقاته ؛ إذ تمتلك جميع هذه الأدوية أيضًا خصائص مضادة لمستقبلات NMDA. ويُعتقد أن أقوى الأفيونات ذات التحمل المتبادل غير الكامل مع المورفين هو إما الميثادون [ 77 ] أو الديكستروموراميد .

أمبولات هيدروكلوريد المورفين للاستخدام البيطري

ابتكار مسكنات الألم

يُحدث المورفين تسكينًا للألم من خلال تنشيط مجموعة محددة من الخلايا العصبية في النخاع المستطيل البطني الإنسي الأمامي ، تُعرف باسم "مجموعة المورفين". [ 78 ] تشمل هذه المجموعة خلايا عصبية غلوتاماتية تُسقط على الحبل الشوكي، تُعرف باسم خلايا RVM BDNF العصبية. تتصل هذه الخلايا العصبية بخلايا عصبية مثبطة في الحبل الشوكي، تُسمى خلايا SC Gal العصبية، والتي تُفرز الناقل العصبي GABA والببتيد العصبي غالانين . يُعد تثبيط خلايا SC Gal العصبية أمرًا بالغ الأهمية لتأثيرات المورفين المسكنة للألم. بالإضافة إلى ذلك، فإن عامل التغذية العصبية BDNF ، الذي يُنتج داخل خلايا RVM BDNF العصبية، ضروري لعمل المورفين. يؤدي رفع مستويات BDNF إلى تعزيز التأثيرات المسكنة للمورفين، حتى عند الجرعات المنخفضة. [ 79 ] [ 78 ]

التعبير الجيني

أظهرت الدراسات أن المورفين قادر على تغيير التعبير الجيني لعدة جينات . وقد تبين أن حقنة واحدة من المورفين قادرة على تغيير التعبير الجيني لمجموعتين رئيسيتين من الجينات، إحداهما للبروتينات المشاركة في التنفس الميتوكوندري، والأخرى للبروتينات المرتبطة بالهيكل الخلوي . [ 80 ]

التأثيرات على الجهاز المناعي

من المعروف منذ زمن طويل أن المورفين يؤثر على مستقبلات موجودة في خلايا الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى تسكين الألم. في سبعينيات وثمانينيات القرن الماضي، أشارت أدلة إلى أن مدمني المواد الأفيونية أكثر عرضة للإصابة بالعدوى (مثل الالتهاب الرئوي والسل وفيروس نقص المناعة البشرية /الإيدز )، مما دفع العلماء إلى الاعتقاد بأن المورفين قد يؤثر أيضًا على جهاز المناعة . وقد زاد هذا الاحتمال من الاهتمام بتأثير الاستخدام المزمن للمورفين على جهاز المناعة. [ 81 ]

كانت الخطوة الأولى لتحديد تأثير المورفين على الجهاز المناعي هي إثبات أن مستقبلات الأفيون المعروفة بتواجدها على خلايا الجهاز العصبي المركزي موجودة أيضًا على خلايا الجهاز المناعي. وقد أظهرت إحدى الدراسات بنجاح أن الخلايا المتغصنة ، وهي جزء من الجهاز المناعي الفطري، تُظهر مستقبلات الأفيون. وتُعد الخلايا المتغصنة مسؤولة عن إنتاج السيتوكينات ، وهي أدوات التواصل في الجهاز المناعي. وأظهرت الدراسة نفسها أن الخلايا المتغصنة التي عولجت بالمورفين بشكل مزمن أثناء تمايزها تُنتج كمية أكبر من إنترلوكين-12 (IL-12)، وهو سيتوكين مسؤول عن تعزيز تكاثر ونمو وتمايز الخلايا التائية (وهي نوع آخر من خلايا الجهاز المناعي التكيفي)، وكمية أقل من إنترلوكين-10 (IL-10)، وهو سيتوكين مسؤول عن تعزيز الاستجابة المناعية للخلايا البائية (التي تُنتج الأجسام المضادة لمكافحة العدوى). [ 82 ]

يبدو أن تنظيم السيتوكينات هذا يتم عبر مسار يعتمد على بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين (MAPK) . عادةً، يُعبر بروتين p38 داخل الخلية المتغصنة عن مستقبل TLR4 (المستقبل الشبيه بالتول 4)، والذي يُنشط بواسطة الليجاند LPS ( الليبوساكاريد ). يؤدي ذلك إلى فسفرة بروتين p38 MAPK ، مما يُنشطه لبدء إنتاج الإنترلوكين-10 (IL-10) والإنترلوكين-12 (IL-12). عند تعريض الخلايا المتغصنة للمورفين بشكل مزمن أثناء عملية تمايزها، ثم معالجتها بـ LPS، يختلف إنتاج السيتوكينات. فبعد المعالجة بالمورفين، لا يُنتج بروتين p38 MAPK الإنترلوكين-10، بل يُفضل إنتاج الإنترلوكين-12. الآلية الدقيقة التي يتم من خلالها زيادة إنتاج أحد السيتوكينات على حساب الآخر غير معروفة. على الأرجح، يُسبب المورفين زيادة في فسفرة بروتين p38 MAPK. قد تؤدي التفاعلات على مستوى النسخ بين الإنترلوكين-10 والإنترلوكين-12 إلى زيادة إنتاج الإنترلوكين-12 عند توقف إنتاج الإنترلوكين-10. وتؤدي هذه الزيادة في إنتاج الإنترلوكين-12 إلى زيادة الاستجابة المناعية للخلايا التائية.

أظهرت دراسات أخرى حول تأثيرات المورفين على الجهاز المناعي أنه يؤثر على إنتاج العدلات والسيتوكينات الأخرى . وبما أن السيتوكينات تُنتَج كجزء من الاستجابة المناعية الفورية ( الالتهاب )، فقد اقتُرح أنها قد تؤثر أيضًا على الألم. وبهذا، قد تكون السيتوكينات هدفًا منطقيًا لتطوير مسكنات الألم. مؤخرًا، استخدمت إحدى الدراسات نموذجًا حيوانيًا (شق في الكف الخلفي) لمراقبة تأثيرات إعطاء المورفين على الاستجابة المناعية الحادة. بعد إجراء الشق في الكف الخلفي، تم قياس عتبات الألم وإنتاج السيتوكينات. في الوضع الطبيعي، يزداد إنتاج السيتوكينات في منطقة الجرح وحولها لمكافحة العدوى والسيطرة على الشفاء (وربما للسيطرة على الألم)، ولكن إعطاء المورفين قبل الشق (من 0.1  ملغم/كغم إلى 10.0  ملغم/كغم) قلل من عدد السيتوكينات الموجودة حول الجرح بطريقة تعتمد على الجرعة. يشير المؤلفون إلى أن إعطاء المورفين في الفترة الحادة التي تلي الإصابة قد يقلل من مقاومة العدوى وقد يعيق التئام الجرح. [ 83 ]

الحركية الدوائية

الامتصاص والتمثيل الغذائي

يمكن تناول المورفين عن طريق الفم ، أو تحت اللسان، أو داخل الفم، أو عن طريق المستقيم، أو تحت الجلد ، أو عن طريق الأنف ، أو عن طريق الوريد، أو في النخاع الشوكي ، أو فوق الجافية، أو استنشاقه عبر جهاز التبخير. وباعتباره مخدرًا ترفيهيًا، أصبح استنشاقه أكثر شيوعًا (" مطاردة التنين ")، ولكن لأغراض طبية، يُعد الحقن الوريدي الطريقة الأكثر شيوعًا لإعطائه. يخضع المورفين لعملية استقلاب واسعة النطاق عند المرور الأول (حيث يتم تكسير جزء كبير منه في الكبد)، لذا، عند تناوله عن طريق الفم، لا يصل إلى الجهاز العصبي المركزي سوى 40% إلى 50% من الجرعة. وتكون مستويات البلازما الناتجة بعد الحقن تحت الجلد، والحقن العضلي، والحقن الوريدي متقاربة. بعد الحقن العضلي أو تحت الجلد، تصل مستويات المورفين في البلازما إلى ذروتها في غضون 20  دقيقة تقريبًا، وبعد تناوله عن طريق الفم، تصل المستويات إلى ذروتها في غضون 30  دقيقة تقريبًا. [ 18 ] يُستقلب المورفين بشكل أساسي في الكبد ، ويُطرح ما يقارب 87% من جرعة المورفين في البول خلال 72  ساعة من تناوله. يُستقلب المورفين بشكل أساسي إلى مورفين-3-غلوكورونيد (M3G) ومورفين-6-غلوكورونيد (M6G) [ 84 ] عبر عملية الغلوكورونيد بواسطة إنزيم المرحلة الثانية من عملية الاستقلاب، وهو ناقل غلوكورونوزيل UDP-2B7 (UGT2B7). يتحول حوالي 60% من المورفين إلى M3G، بينما يتحول من 6% إلى 10% إلى M6G. [ 85 ] لا يقتصر الاستقلاب على الكبد فحسب، بل قد يحدث أيضًا في الدماغ والكليتين. لا يرتبط M3G بمستقبلات الأفيون، وبالتالي ليس له تأثير مسكن. يرتبط M6G بمستقبلات μ، وهو مسكن ألم أقل فعالية بنصف فعالية المورفين لدى البشر. [ 85 ] قد يُستقلب المورفين أيضًا إلى كميات ضئيلة من النورمورفين والكودايين والهيدرومورفون. يتحدد معدل الاستقلاب بالجنس والعمر والنظام الغذائي والتركيب الجيني والحالة المرضية (إن وجدت) واستخدام أدوية أخرى. يبلغ نصف عمر إزالة المورفين حوالي 120  دقيقة، مع وجود اختلافات طفيفة بين الرجال والنساء. يمكن تخزين المورفين في الدهون، وبالتالي يمكن الكشف عنه حتى بعد الوفاة. يستطيع المورفين عبور الحاجز الدموي الدماغي ، ولكن نظرًا لضعف ذوبانه في الدهون، وارتباطه بالبروتينات، واقترانه السريع بحمض الجلوكورونيك، وتأينه، فإنه لا يعبره بسهولة. أما الهيروين ، المشتق من المورفين، فيعبر الحاجز الدموي الدماغي بسهولة أكبر، مما يجعله أكثر فعالية. [ 86]]

إصدار ممتد

تتوفر تركيبات ممتدة المفعول من المورفين تُعطى عن طريق الفم، ويستمر مفعولها لفترة أطول، ويمكن تناولها مرة واحدة يوميًا. تشمل الأسماء التجارية لهذه التركيبة من المورفين: أفينزا [ 87 ] ، كاديان [ 87 ] ، إم إس كونتين [ 87 ] ، دولكونتين، وديبودور [ 88 ] . في حالات الألم المزمن، يكون تأثير تسكين الألم الناتج عن المورفين ممتد المفعول، عند تناوله مرة واحدة (لكاديان) [ 89 ] أو مرتين (لمز كونتين) [ 89 ] كل 24 ساعة، مماثلاً تقريبًا لتأثير تناول جرعات متعددة من المورفين سريع المفعول (أو "العادي"). [ 90 ] يمكن إعطاء المورفين ممتد المفعول مع جرعات إنقاذ من المورفين سريع المفعول عند الحاجة في حالة الألم الحاد، وتتراوح كل جرعة عادةً بين 5% و15% من جرعة المورفين ممتد المفعول التي تدوم 24 ساعة. [ 90 ]

الكشف في سوائل الجسم

يمكن الكشف عن المورفين ومستقلباته الرئيسية، مورفين-3-غلوكورونيد ومورفين-6-غلوكورونيد، في الدم والبلازما والشعر والبول باستخدام المقايسة المناعية . ويمكن استخدام تقنية الاستشراب لاختبار كل مادة من هذه المواد على حدة. وتقوم بعض إجراءات الاختبار بتحليل نواتج الأيض إلى مورفين قبل إجراء المقايسة المناعية، وهو ما يجب مراعاته عند مقارنة مستويات المورفين في النتائج المنشورة بشكل منفصل. كما يمكن عزل المورفين من عينات الدم الكامل باستخدام الاستخلاص الطوري الصلب (SPE) والكشف عنه باستخدام الاستشراب السائل-مطياف الكتلة (LC-MS).

قد يؤدي تناول الكودايين أو الأطعمة التي تحتوي على بذور الخشخاش إلى نتائج إيجابية خاطئة. [ 91 ]

أشارت مراجعة أجريت عام 1999 إلى إمكانية الكشف عن جرعات منخفضة نسبيًا من الهيروين (الذي يتحول فورًا إلى مورفين) بواسطة اختبارات البول القياسية لمدة تتراوح بين يوم واحد ويوم ونصف بعد تعاطيه. [ 92 ] وخلصت مراجعة أخرى أجريت عام 2009 إلى أنه عند تحليل المورفين، وكان حد الكشف 1  نانوغرام/مل،  يمكن الكشف عن جرعة 20 ملغ من المورفين عن طريق الحقن الوريدي لمدة تتراوح بين 12 و24 ساعة. وقد حقق حد الكشف البالغ 0.6  نانوغرام/مل نتائج مماثلة. [ 93 ]

علم الصيدلة الجينية

تُفسر العوامل الوراثية 49% من تباين استجابة الألم في اختبار الضغط البارد . كما يُعزى 60% من تباين الاستجابة لتسكين الألم باستخدام ألفينتانيل في اختبار الضغط البارد إلى التأثيرات الوراثية. [ 94 ]

يتفاعل المورفين ومستقلباته مباشرةً مع العديد من البروتينات، بما في ذلك: UGT2B7 ، وOCT1 ( SLC22A1 )، ومستقبلات الأفيون μ ( OPRM1 )، والبروتين السكري P ( ABCB1 أو MDR1 ). [ 95 ] علاوة على ذلك، يؤثر إنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول- O بشكل غير مباشر على فعالية المورفين. [ 96 ] [ 97 ] [ 98 ]

  • يُعدّ البروتين الناقل للمذاب من العائلة 22، العضو 1 (النظير 1 لناقل الكاتيونات العضوية)، مضخة طرد ، ويُعبّر عنه بشكل رئيسي في خلايا الكبد، حيث يتم استقلاب المورفين بواسطة UGT2B7. وتؤدي طفرات فقدان الوظيفة إلى زيادة المساحة تحت المنحنى (AUC) بمقدار 1.5 مرة (في حالة وجود أليل واحد) إلى 1.7 مرة (في حالة عدم وجود أليل نشط). [ 95 ]
  • مستقبلات الأفيون μ: تبين أن حاملي النمط الجيني G/G المتماثل للنمط OPRM1 118 A>G (rs1799971) يحتاجون إلى المزيد من المورفين. [ 95 ]
  • يُعبَّر عن بروتين P-glycoprotein في الحاجز الدموي الدماغي، والأمعاء الدقيقة، والكبد، والكليتين، وبالتالي يؤثر على حركية الدواء. [ 95 ] يقلل الأليل 3435T من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة rs1045642 من استقرار الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ويؤدي إلى انخفاض وظيفة التدفق الخارجي، [ 99 ] ويرتبط باستجابة أفضل للمورفين. [ 95 ]
  • إنزيم ناقل غلوكورونوزيل UDP-2B7: أكثر أشكال التعدد شيوعًا هو 802 C>T (rs7439366، UGT2B7*2 )، والذي يزيد أو يقلل من وظيفته تبعًا للركيزة. [ 100 ] يرتبط الأليل T بانخفاض عملية غلوكورونيد المورفين وتسكين الألم لفترة أطول. [ 95 ]

الكيرالية والنشاط البيولوجي

المورفين هو أمين ثالثي خماسي الحلقات (قلويد) يحتوي على 5 مراكز فراغية ، ويوجد في 32 شكلاً فراغياً متماثلاً . إلا أن الفعالية المسكنة المطلوبة تكمن حصراً في المنتج الطبيعي، وهو المتماثل الضوئي السالب (-) ذو التكوين ( 5R,6S,9R,13S,14R). [ 101 ] [ 102 ]

ظاهرة طبيعية

تسرب مادة اللاتكس من قرن بذرة تم شقه حديثًا

المورفين هو أكثر المواد الأفيونية وفرةً في الأفيون، وهو عصارة مجففة تُستخرج عن طريق إحداث شقوق سطحية في قرون بذور الخشخاش غير الناضج (Papaver somniferum) . يشكل المورفين عادةً ما بين 8 و14% من الوزن الجاف للأفيون. [ 103 ] تُستخدم أصناف برزيمكو ونورمان من الخشخاش لإنتاج قلويدين آخرين، هما الثيبايين والأوريبافين ، واللذان يُستخدمان في صناعة المواد الأفيونية شبه الاصطناعية والاصطناعية مثل الأوكسيكودون والإيتورفين . لا يحتوي نبات الخشخاش ذو الأوراق الشبيهة بالبراكتياتوم (P. bracteatum) على المورفين أو الكودايين، أو أي قلويدات أخرى من نوع الفينانثرين المخدرة . يُعد هذا النوع مصدرًا للثيبايين. [ 104 ] لم يتم تأكيد وجود المورفين في أنواع أخرى من رتبة الخشخاش (Papaverales) والفصيلة الخشخاشية (Papaveraceae) ، وكذلك في بعض أنواع أشجار الجنجل والتوت . يتم إنتاج المورفين بشكل رئيسي في المراحل المبكرة من دورة حياة النبات. بعد النقطة المثلى للاستخلاص ، تنتج عمليات مختلفة في النبات الكوديين والثيبايين، وفي بعض الحالات كميات ضئيلة من الهيدرومورفون، وثنائي هيدرومورفين ، وثنائي هيدروكودايين ، وتتراهيدروثيبايين، والهيدروكودون (يتم تصنيع هذه المركبات بشكل أساسي من الثيبايين والأوريبافين).

يمكن الكشف عن المورفين في أدمغة الثدييات بتراكيز ضئيلة في حالة الاستقرار. [ 17 ] كما ينتج جسم الإنسان الإندورفينات ، وهي ببتيدات أفيونية داخلية المنشأ ذات صلة كيميائية ، تعمل كببتيدات عصبية ولها تأثيرات مشابهة للمورفين. [ 105 ]

التخليق الحيوي البشري

المورفين مادة أفيونية داخلية المنشأ في جسم الإنسان. وتستطيع خلايا بشرية مختلفة تصنيعه وإطلاقه، بما في ذلك خلايا الدم البيضاء . [ 17 ] [ 106 ] [ 107 ] يتكون المسار الحيوي الأساسي لتصنيع المورفين في جسم الإنسان من [ 17 ]

التخليق الحيوي للمورفين عند البشر
التخليق الحيوي للمورفين عند البشر
ل-تيروسين → بارا -تيرامين أو ل-دوبا → دوبامين
L-tyrosine → L-DOPA → 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL)
دوبامين + دوبال ← ( S )-نورلودانوسولين ← ← ← ( S )- ريتيكولين ← 1,2-ديهيدروريتيكولينيوم ← ( R )-ريتيكولين ← سالوتاريدين ← سالوتاريدينول ← ثيبايين ← نيوبينون ← كودينون ← كودين ← مورفين

يُصنَّع المركب الوسيط ( S )-نورلودانوسولين (المعروف أيضًا باسم رباعي هيدروبابافيرولين) من خلال إضافة دوبال والدوبامين. [ 17 ] يشارك إنزيم CYP2D6 ، وهو أحد إنزيمات السيتوكروم P450، في خطوتين على طول مسار التخليق الحيوي، حيث يحفز تخليق الدوبامين من التيرامين وتخليق المورفين من الكودايين. [ 17 ] [ 108 ]

وقد تبين أن تركيزات الكوديين والمورفين الداخليين في البول تزداد بشكل ملحوظ لدى الأفراد الذين يتناولون ليفودوبا لعلاج مرض باركنسون . [ 17 ]

التخليق الحيوي في نبات الخشخاش

التخليق الحيوي للمورفين في نبات الخشخاش

تبدأ عملية التخليق الحيوي للمورفين في نبات الخشخاش الأفيوني بمشتقين من التيروسين، هما الدوبامين و4 -هيدروكسي فينيل أسيتالدهيد . ويؤدي تكثيف هذين المركبين الأوليين إلى إنتاج الوسيط الأساسي هيجينامين (نوركوكلاورين). [ 109 ] ويؤدي عمل أربعة إنزيمات لاحقة إلى إنتاج رباعي هيدرو إيزوكينولين ريتيكولين، الذي يتحول إلى سالوتاريدين، وثيبايين، وأوريبافين. والإنزيمات المشاركة في هذه العملية هي: سالوتاريدين سينثاز ، وسالوتاريدين:NADPH 7-أوكسيدوريدوكتاز، وكودينون ريدوكتاز . [ 110 ] ويحاول الباحثون محاكاة مسار التخليق الحيوي الذي ينتج المورفين في الخميرة المعدلة وراثيًا . [ 111 ] في يونيو 2015، أمكن إنتاج S- ريتيكولين من السكر، وتحويل R- ريتيكولين إلى مورفين، ولكن لم يكن من الممكن إجراء التفاعل الوسيط. [ 112 ] في أغسطس 2015، تم الإبلاغ عن أول عملية تخليق كاملة للثيبايين والهيدروكودون في الخميرة، ولكن العملية تحتاج إلى أن تكون أكثر إنتاجية بمقدار 100,000 مرة لتكون مناسبة للاستخدام التجاري. [ 113 ] [ 114 ]

كيمياء

استُخدمت عناصر من بنية المورفين في تصنيع أدوية اصطناعية بالكامل، مثل عائلة المورفينان ( ليفورفانول ، ديكستروميثورفان ، وغيرها)، ومجموعات أخرى تضمّ مركبات متعددة ذات خصائص مشابهة للمورفين. كما أدى تعديل المورفين والمركبات الاصطناعية المذكورة آنفًا إلى ظهور أدوية غير مخدرة ذات استخدامات أخرى، مثل المقيئات، والمنشطات، ومضادات السعال، ومضادات الكولين، ومرخيات العضلات، والمخدرات الموضعية، والمخدرات العامة، وغيرها. وتمّ أيضًا تطوير أدوية مشتقة من المورفين تعمل كمضادات ومحفزات .

وصف الهيكل

التركيب الكيميائي للمورفين. يظهر الهيكل الأساسي للبنزيل إيزوكينولين باللون الأخضر.
بنية المورفين موضحة نظام ترقيم الحلقات القياسي ونظام ترقيم الكربون
نفس البنية، ولكن من منظور ثلاثي الأبعاد

المورفين هو قلويد بنزيل إيزوكينولين يحتوي على حلقتين إضافيتين. [ 115 ] وكما ذكر جاك ديرويتر من قسم اكتشاف وتطوير الأدوية (العلوم الصيدلانية سابقًا) في كلية هاريسون للصيدلة بجامعة أوبورن في ملاحظاته الدراسية لخريف عام 2000 لمقرر "مبادئ عمل الدواء 2" في ذلك القسم، "يكشف فحص جزيء المورفين عن السمات البنيوية التالية المهمة لخصائصه الدوائية...

  1. بنية خماسية الحلقات صلبة تتكون من حلقة بنزين (A)، وحلقتين من سيكلوهكسان غير مشبعتين جزئيًا (B وC)، وحلقة بيبيريدين (D)، وحلقة رباعي هيدروفوران (E). الحلقات A وB وC هي نظام حلقات الفينانثرين . يتميز هذا النظام الحلقي بمرونة تشكيلية محدودة...
  2. مجموعتان وظيفيتان هيدروكسيليتان: مجموعة هيدروكسيل فينولية C3 ( pKa 9.9 ) ومجموعة هيدروكسيل أليلية C6 ،
  3. رابطة إيثر بين E4 و E5،
  4. عدم التشبع بين C7 و C8،
  5. وظيفة أمينية أساسية [ثالثية] في الموضع 17، [و]
  6. [خمسة] مراكز للكيرالية (C5، C6، C9، C13، وC14) مع المورفين الذي يظهر درجة عالية من الانتقائية الفراغية للتأثير المسكن. [ 116 ]

لا يُظهر المورفين ومعظم مشتقاته التماثل الضوئي، على الرغم من أن بعض الأقارب الأبعد مثل سلسلة المورفينان ( ليفورفانول ، ديكسترورفان ، والمادة الكيميائية الأصلية الراسيمية راسيمورفان ) تُظهر ذلك، [ 117 ] وكما ذُكر أعلاه، فإن الانتقائية الفراغية في الجسم الحي هي مسألة مهمة.

الاستخدامات والمشتقات

يُستخدم معظم المورفين المُنتَج بشكل قانوني في تصنيع الكوديين عن طريق المثيلة. [ 118 ] كما أنه يُعدّ مادةً أوليةً لعدد من الأدوية، بما في ذلك الهيروين (3،6-ثنائي أسيتيل مورفين)، والهيدرومورفون (ثنائي هيدرومورفينون)، والأوكسيمورفون (14-هيدروكسي ثنائي هيدرومورفينون). [ 119 ] تُصنَّع معظم المواد الأفيونية شبه الاصطناعية، من مجموعتي المورفين والكوديين، عن طريق تعديل واحد أو أكثر مما يلي:

  • الهلجنة أو إجراء تعديلات أخرى في الموضعين 1 أو 2 على الهيكل الكربوني للمورفين.
  • يمكن إزالة مجموعة الميثيل التي تحول المورفين إلى كوديين، أو إضافتها مرة أخرى، أو استبدالها بمجموعة وظيفية أخرى مثل الإيثيل وغيرها، لصنع نظائر الكوديين للأدوية المشتقة من المورفين، والعكس صحيح. غالبًا ما تُستخدم نظائر الكوديين للأدوية القائمة على المورفين كأدوية أولية للدواء الأقوى، كما في الكوديين والمورفين، والهيدروكودون والهيدرومورفون، والأوكسيكودون والأوكسيمورفون، والنيكوكوديين والنيكومورفين ، وثنائي هيدروكوديين وثنائي هيدرومورفين، إلخ.
  • يؤدي تشبيع الرابطة بين الموضعين 7 و 8 أو فتحها أو إجراء تغييرات أخرى عليها، بالإضافة إلى إضافة أو إزالة أو تعديل المجموعات الوظيفية في هذه المواضع؛ يؤدي تشبيع الرابطة 7-8 أو اختزالها أو إزالتها أو تعديلها بأي شكل آخر وربط مجموعة وظيفية في الموضع 14 إلى إنتاج الهيدرومورفينول ؛ يؤدي أكسدة مجموعة الهيدروكسيل إلى مجموعة كربونيل وتغيير الرابطة 7-8 من رابطة مزدوجة إلى رابطة أحادية إلى تحويل الكودايين إلى أوكسيكودون.
  • إضافة أو إزالة أو تعديل المجموعات الوظيفية في الموضعين 3 أو 6 (مثل ثنائي هيدروكودين ومشتقاته، وهيدروكودون، ونيكومورفين)؛ في حالة نقل مجموعة الميثيل الوظيفية من الموضع 3 إلى 6، يتحول الكودين إلى هيتروكوديين ، وهو أقوى بـ 72 مرة، وبالتالي أقوى بست مرات من المورفين.
  • إضافة مجموعات وظيفية أو تعديل آخر في الموضع 14 (أوكسيمورفون، أوكسيكودون، نالوكسون)
  • تُجرى تعديلات في المواضع 2 أو 4 أو 5 أو 17، عادةً بالتزامن مع تغييرات أخرى في جزيء المورفين في أماكن أخرى من هيكله. ويُجرى ذلك غالبًا مع الأدوية المُنتجة عن طريق الاختزال التحفيزي أو الهدرجة أو الأكسدة أو ما شابه، مما يُنتج مشتقات قوية من المورفين والكودايين.

يمكن تصنيع العديد من مشتقات المورفين باستخدام الثيبايين أو الكودايين كمادة أولية. يؤدي استبدال مجموعة N- ميثيل في المورفين بمجموعة N- فينيل إيثيل إلى منتج أقوى من المورفين بـ 18 مرة في فعاليته كمحفز لمستقبلات الأفيون. ويؤدي الجمع بين هذا التعديل واستبدال مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 6 بمجموعة الميثيلين في الموضع 6 إلى إنتاج مركب أقوى من المورفين بحوالي 1443 مرة، بل وأقوى من مركبات بنتلي مثل الإيتورفين (M99، سهم إيموبيلون المهدئ) وفقًا لبعض المقاييس. ومن المواد الأفيونية وثيقة الصلة بالمورفين: أكسيد المورفين- N (جينومورفين)، وهو دواء لم يعد شائع الاستخدام؛ والسودومورفين، وهو قلويد موجود في الأفيون، وكلاهما يتكونان كمنتجات تحلل للمورفين.

نتيجةً للدراسة المكثفة واستخدام هذه الجزيئة، تم تطوير أكثر من 250 مشتقًا من المورفين (بما في ذلك الكوديين والأدوية ذات الصلة) منذ الربع الأخير من القرن التاسع عشر. تتراوح فعالية هذه الأدوية من 25% من قوة الكوديين المسكنة (أو ما يزيد قليلاً عن 2% من قوة المورفين) إلى عدة آلاف من أضعاف قوة المورفين، وصولًا إلى مضادات الأفيون القوية، بما في ذلك النالوكسون (ناركان)، والنالتريكسون (تريكسان)، والديبرينورفين (M5050، وهو العامل المُعاكس لسهم إيموبيلون)، والنالورفين (نالين). كما تُشتق بعض ناهضات ومضادات الأفيون، والناهضات الجزئية، والمضادات العكسية من المورفين. يتباين نمط تنشيط المستقبلات لمشتقات المورفين شبه الاصطناعية تباينًا واسعًا، وبعضها، مثل الأبومورفين، خالٍ من التأثيرات المخدرة.

الأملاح الكيميائية للمورفين

يُعدّ كلٌّ من المورفين وشكله المائي قليل الذوبان في الماء. [ 120 ] ولهذا السبب، تُنتج شركات الأدوية أملاح الكبريتات والهيدروكلوريد للدواء، وكلاهما أكثر قابلية للذوبان في الماء بأكثر من 300 مرة من جزيئه الأصلي. في حين أن الرقم الهيدروجيني لمحلول المورفين المائي المشبع هو 8.5، فإن الأملاح حمضية. ولأنها مشتقة من حمض قوي وقاعدة ضعيفة، فإن الرقم الهيدروجيني لكليهما يقارب 5؛ ونتيجة لذلك، تُخلط أملاح المورفين بكميات صغيرة من هيدروكسيد الصوديوم لجعلها مناسبة للحقن.

تُستخدم العديد من أملاح المورفين، وأكثرها شيوعًا في الاستخدام السريري الحالي هي الهيدروكلوريد والكبريتات والطرطرات والسترات؛ وأقلها شيوعًا الميثوبروميد والهيدروبروميد والهيدرويوديد واللاكتات والكلوريد والبيتارترات، بالإضافة إلى الأملاح الأخرى المذكورة أدناه. أما ثنائي أسيتات المورفين (الهيروين) فهو ليس ملحًا، بل مشتق آخر، انظر أعلاه. [ 121 ]

يُعدّ ميكونات المورفين أحد الأشكال الرئيسية للقلويد الموجود في الخشخاش، وكذلك بكتينات المورفين، ونتراته، وكبريتاته، وبعض القلويدات الأخرى. ومثل الكوديين، وثنائي هيدروكوديين، وغيرها من المواد الأفيونية (خاصةً القديمة منها)، استُخدم المورفين على شكل ملح الساليسيلات من قِبل بعض الموردين، ويمكن تركيبه بسهولة، مما يمنحه الفائدة العلاجية لكلٍ من المواد الأفيونية ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية . كما استُخدمت في الماضي أملاح باربيتورات متعددة للمورفين، كما كان يُستخدم/لا يزال يُستخدم فاليرات المورفين، وهو ملح الحمض الذي يُعدّ المادة الفعالة في نبات الناردين . يُعدّ مورفينات الكالسيوم وسيطًا في العديد من طرق إنتاج المورفين باستخدام اللاتكس وقش الخشخاش، ونادرًا ما يُستخدم مورفينات الصوديوم بدلاً منه. قد يحتوي شاي الخشخاش على أسكوربات المورفين وأملاح أخرى مثل التانات، والسترات، والأسيتات، والفوسفات، والفاليرات، وغيرها، وذلك حسب طريقة التحضير. [ 122 ]

فيما يلي قائمة الأملاح التي أدرجتها إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية لأغراض الإبلاغ، بالإضافة إلى بعض الأملاح الأخرى:

إنتاج

إنتاج الجيل الأول من القلويدات من الأفيون المشتق من اللاتكس المرخص

في نبات الخشخاش، ترتبط القلويدات بحمض الميكونيك . وتتمثل الطريقة في استخلاصها من النبات المسحوق باستخدام حمض الكبريتيك المخفف، وهو حمض أقوى من حمض الميكونيك، ولكنه ليس قويًا بما يكفي للتفاعل مع جزيئات القلويدات. تتم عملية الاستخلاص على عدة مراحل (حيث تُستخلص كمية واحدة من النبات المسحوق من ست إلى عشر مرات على الأقل، بحيث تدخل جميع القلويدات تقريبًا في المحلول). من المحلول الناتج في المرحلة الأخيرة من الاستخلاص، تُرسّب القلويدات إما باستخدام هيدروكسيد الأمونيوم أو كربونات الصوديوم. أما المرحلة الأخيرة فهي تنقية المورفين وفصله عن قلويدات الأفيون الأخرى. وقد طُوّرت عملية غريغوري، المشابهة إلى حد ما، في المملكة المتحدة خلال الحرب العالمية الثانية، والتي تبدأ بغلي النبات بأكمله، باستثناء الجذور والأوراق في معظم الحالات، في ماء عادي أو محمض قليلاً، ثم تُجرى مراحل تركيز واستخلاص وتنقية القلويدات. تستخدم طرق أخرى لمعالجة "قش الخشخاش" (أي القرون والسيقان المجففة) البخار، أو نوعًا واحدًا أو أكثر من أنواع الكحول، أو المذيبات العضوية الأخرى.

تُعدّ طرق استخدام قش الخشخاش هي السائدة في أوروبا القارية ودول الكومنولث البريطاني، بينما تُستخدم طريقة اللاتكس على نطاق واسع في الهند. تتضمن هذه الطريقة تقطيع قرون الخشخاش غير الناضجة عموديًا أو أفقيًا باستخدام سكين ذي شفرتين إلى خمس شفرات، مزود بواقٍ مصمم خصيصًا لهذا الغرض، وذلك بعمق جزء من المليمتر، ويمكن تكرار عملية التقطيع حتى خمس مرات. وهناك طريقة بديلة أخرى، كانت تُستخدم في الصين قديمًا، وهي قطع رؤوس الخشخاش، ثم تمرير إبرة كبيرة من خلالها، وجمع اللاتكس المجفف بعد 24 إلى 48 ساعة.

في الهند، يُجفف الأفيون الذي يحصده مزارعو الخشخاش المرخصون إلى مستويات ترطيب موحدة في مراكز المعالجة الحكومية، ثم يُباع لشركات الأدوية التي تستخلص منه المورفين. أما في تركيا وتسمانيا، فيُستخلص المورفين من خلال حصاد ومعالجة قرون بذور الخشخاش الجافة الناضجة تمامًا مع سيقانها المتصلة بها، والتي تُسمى قش الخشخاش . في تركيا، تُستخدم عملية استخلاص بالماء، بينما في تسمانيا، تُستخدم عملية استخلاص بالمذيبات. [ 124 ]

يحتوي الخشخاش على ما لا يقل عن 50 قلويدًا مختلفًا، لكن معظمها موجود بتركيزات منخفضة. يُعد المورفين القلويد الرئيسي في الأفيون الخام، ويُشكّل ما يقارب 8-19% من الأفيون بالوزن الجاف (بحسب ظروف الزراعة). [ 86 ] تُنتج بعض سلالات الخشخاش المُطوّرة خصيصًا لهذا الغرض أفيونًا تصل نسبة المورفين فيه إلى 26% من وزنه. تتمثل إحدى القواعد التقريبية لتحديد محتوى المورفين في قش الخشخاش المجفف المطحون في قسمة النسبة المئوية المتوقعة للسلالة أو المحصول باستخدام طريقة اللاتكس على ثمانية أو عامل محدد تجريبياً، والذي غالباً ما يتراوح بين 5 و15. تنتج سلالة نورمان من فطر الخشخاش المنوم ، التي طُورت أيضاً في تسمانيا ، نسبة ضئيلة تصل إلى 0.04% من المورفين، ولكن بكميات أعلى بكثير من الثيبايين والأوريبافين، والتي يمكن استخدامها لتصنيع المواد الأفيونية شبه الاصطناعية بالإضافة إلى أدوية أخرى مثل المنشطات والمقيئات ومضادات الأفيون ومضادات الكولين وعوامل العضلات الملساء.

في خمسينيات وستينيات القرن الماضي، كانت المجر تُزوّد ​​أوروبا بنحو 60% من إجمالي إنتاج المورفين المُستخدم في العلاج. وحتى اليوم، لا تزال زراعة الخشخاش قانونية في المجر، إلا أن مساحة مزارع الخشخاش محدودة قانونًا بفدانين (8100 متر مربع ) . كما يُسمح ببيع الخشخاش المجفف في محلات بيع الزهور لاستخدامه في تنسيقات الزهور. 

أُعلن في عام 1973 أن فريقًا من المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة قد طوّر طريقةً للتخليق الكامل للمورفين والكودايين والثيبايين باستخدام قطران الفحم كمادة أولية. وكان النقص في مثبطات السعال من فئة الكودايين-هيدروكودون (والتي يمكن تصنيعها جميعًا من المورفين في خطوة واحدة أو أكثر، وكذلك من الكودايين أو الثيبايين) هو السبب الرئيسي لهذا البحث.

يتم تحويل معظم المورفين المنتج للاستخدام الصيدلاني في جميع أنحاء العالم إلى كوديين لأن تركيز الأخير في كل من الأفيون الخام وقش الخشخاش أقل بكثير من تركيز المورفين؛ في معظم البلدان، يكون استخدام الكوديين (كمنتج نهائي وسلف) مساوياً أو أكبر من استخدام المورفين على أساس الوزن.

التخليق الكيميائي

لا تزال أول عملية تخليق كلي للمورفين ، التي ابتكرها مارشال د. غيتس الابن في عام 1952، مثالاً شائع الاستخدام على التخليق الكلي . [ 125 ] وقد تم الإبلاغ عن العديد من عمليات التخليق الأخرى، ولا سيما من قبل مجموعات البحث التابعة لرايس، [ 126 ] وإيفانز، [ 127 ] وفوش، [ 128 ] وباركر، [ 129 ] وأوفرمان، [ 130 ] ومولزر-تراونر، [ 131 ] ووايت، [ 132 ] وتابر، [ 133 ] وتروست، [ 134 ] وفوكوياما، [ 135 ] وغيلو، [ 136 ] وستورك. [ 137 ] نظرًا للتعقيد الفراغي والتحدي التركيبي الناتج عن هذا التركيب متعدد الحلقات ، فقد أعرب مايكل فريمانتل عن رأيه بأنه "من غير المرجح" أن يكون التخليق الكيميائي فعالًا من حيث التكلفة بحيث يمكنه منافسة تكلفة إنتاج المورفين من الخشخاش. [ 138 ]

تخليق الكائنات المعدلة وراثيا

بحث

تم إنتاج الثيبايين بواسطة بكتيريا الإشريكية القولونية المعدلة وراثيًا . [ 139 ]

مادة أولية لأنواع أخرى من المواد الأفيونية

المستحضرات الصيدلانية

المورفين هو مادة أولية في تصنيع العديد من المواد الأفيونية مثل ثنائي هيدرومورفين، وهيدرومورفون، وهيدروكودون، وأوكسيكودون ، بالإضافة إلى الكوديين، الذي يمتلك بدوره عائلة كبيرة من المشتقات شبه الاصطناعية. [ 140 ]

غير مشروع

يُنتج المورفين غير المشروع، وإن كان نادرًا، من الكودايين الموجود في أدوية السعال والمسكنات التي تُصرف بدون وصفة طبية. ومن المصادر غير المشروعة الأخرى المورفين المستخلص من منتجات المورفين ممتدة المفعول . [ 141 ] ويمكن استخدام التفاعلات الكيميائية لتحويل المورفين، وثنائي هيدرومورفين، وهيدروكودون إلى هيروين أو مواد أفيونية أخرى [مثل ثنائي أسيتيل ثنائي هيدرومورفين (بارالودين)، وثيباكون ]. أما التحويلات السرية الأخرى - لتحويل المورفين إلى كيتونات من فئة الهيدرومورفون، أو مشتقات أخرى مثل ثنائي هيدرومورفين (بارامورفان)، وديزومورفين (بيرمونيد)، وميتوبون ، وما إلى ذلك، وتحويل الكودايين إلى هيدروكودون (ديكوديد)، وثنائي هيدروكودايين (باراكودين)، وما إلى ذلك - فتتطلب خبرة أكبر، وأنواعًا وكميات من المواد الكيميائية والمعدات التي يصعب الحصول عليها، ولذا نادرًا ما تُستخدم بشكل غير مشروع (مع وجود حالات موثقة).

تاريخ

فريدريش سيرتورنر

يمكن تتبع أقدم إشارة معروفة للمورفين إلى ثيوفراستوس في القرن الثالث قبل الميلاد، ومع ذلك، قد تعود الإشارات المحتملة للمورفين إلى عام 2100 قبل الميلاد، كما هو الحال في الألواح الطينية السومرية التي تسجل قوائم بالوصفات الطبية بما في ذلك العلاجات القائمة على الأفيون. [ 142 ]

نُسب إكسير مصنوع من الأفيون إلى الكيميائيين البيزنطيين ، لكنّ تركيبته الدقيقة فُقدت خلال الفتح العثماني للقسطنطينية ( إسطنبول ). [ 143 ] حوالي عام 1522، أشار باراسيلسوس إلى إكسير مصنوع من الأفيون أطلق عليه اسم "لاودانوم " (laudanum ) ، وهي كلمة لاتينية تعني "الثناء". وصفه بأنه مسكن قوي للألم، لكنه أوصى باستخدامه باعتدال. تختلف الوصفة المذكورة اختلافًا كبيرًا عن وصفة اللاودانوم المستخدم اليوم. [ 144 ]

اكتُشف المورفين كأول قلويد نشط يُستخلص من نبات الخشخاش في ديسمبر 1804 في بادربورن على يد الصيدلي الألماني فريدريك سيرتورنر . [ 18 ] [ 20 ] [ 145 ] لاحظ سيرتورنر أن هذا المركب يُسبب النعاس للفئران والكلاب الضالة، ونشر نتائجه عام 1805. [ 146 ] في عام 1817، نشر سيرتورنر تجارب قام فيها بإعطاء المورفين لنفسه، وثلاثة فتيان صغار، وثلاثة كلاب، وفأر؛ وكاد الأربعة أن يموتوا جميعًا. [ 147 ] أطلق سيرتورنر على المادة اسم "مورفيوم" نسبةً إلى إله الأحلام اليوناني، مورفيوس ، نظرًا لقدرتها على التسبب في النوم. [ 21 ] [ 148 ] كان مورفيوم سيرتورنر أقوى بست مرات من الأفيون. افترض أن انخفاض جرعات الدواء سيجعله أقل إدمانًا. ومع ذلك، أدمن سيرتورنر المخدر، محذراً من أنه "أعتبر من واجبي لفت الانتباه إلى الآثار الرهيبة لهذه المادة الجديدة التي أسميتها المورفون حتى يمكن تجنب الكارثة". [ 149 ]

طرحت شركة سيرتورنر وشركاه الدواء لأول مرة للجمهور عام 1817 كمسكن للألم، وعلاج لإدمان الأفيون والكحول. واستُخدم كسم لأول مرة عام 1822 عندما أُدين الفرنسي إدمي كاستينغ بقتل مريض. [ 150 ] بدأ الإنتاج التجاري في دارمشتات، ألمانيا، عام 1827 من قِبل الصيدلية التي أصبحت فيما بعد شركة ميرك للأدوية، حيث شكلت مبيعات المورفين جزءًا كبيرًا من نموها المبكر. [ 151 ] [ 152 ] في خمسينيات القرن التاسع عشر، أفاد ألكسندر وود أنه حقن زوجته ريبيكا بالمورفين كتجربة؛ وتقول الأسطورة إن ذلك تسبب في وفاتها بسبب تثبيط التنفس، [ 147 ] لكنها عاشت بعد زوجها عشر سنوات. [ 153 ]

لاحقًا ، تبيّن أن المورفين أكثر إدمانًا من الكحول أو الأفيون، ويُزعم أن استخدامه المكثف خلال الحرب الأهلية الأمريكية أدى إلى إصابة أكثر من 400,000 شخص بما يُعرف بـ"مرض الجندي" الناتج عن إدمان المورفين. [ 154 ] وقد أثارت هذه الفكرة جدلًا واسعًا، إذ طُرحت تساؤلات حول مصداقية هذا المرض؛ وكان أول استخدام موثق لعبارة "مرض الجندي" في عام 1915. [ 156 ] [ 157 ]

تم تصنيع ثنائي أسيتيل المورفين (المعروف باسم الهيروين ) من المورفين عام 1874، وطرحته شركة باير في الأسواق عام 1898. يُعد الهيروين أقوى من المورفين بنحو 1.5 إلى 2 مرة عند مقارنة الوزن. ونظرًا لذوبان ثنائي أسيتيل المورفين في الدهون ، فإنه يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي أسرع من المورفين، مما يزيد من تأثيره المعزز للإدمان. [ 158 ] وباستخدام مجموعة متنوعة من المقاييس الذاتية والموضوعية، قدّرت إحدى الدراسات الفعالية النسبية للهيروين مقارنةً بالمورفين عند إعطائه وريديًا للمتعافين من الإدمان، حيث بلغت 1.80-2.66  ملغ من كبريتات المورفين مقابل 1  ملغ من هيدروكلوريد ثنائي أسيتيل المورفين (الهيروين). [ 49 ]

إعلان لعلاج إدمان المورفين، حوالي عام 1900 [ 159 ]
أمبولة مورفين مزودة بإبرة مدمجة للاستخدام الفوري. تُعرف أيضاً باسم " المحقنة ". من الحرب العالمية الثانية. معروضة في متحف الخدمات الطبية للجيش .

أصبح المورفين مادة خاضعة للرقابة في الولايات المتحدة بموجب قانون هاريسون لضرائب المخدرات لعام 1914، ويُعدّ حيازته دون وصفة طبية جريمة جنائية. كان المورفين أكثر مسكنات الألم المخدرة شيوعًا في العالم حتى تم تصنيع الهيروين واستخدامه. عمومًا، وحتى تصنيع ثنائي هيدرومورفين (حوالي عام 1900 )، ومجموعة ثنائي هيدرومورفينون من المواد الأفيونية (في عشرينيات القرن العشرين)، والأوكسيكودون ( عام 1916) وأدوية مماثلة، لم تكن هناك أدوية أخرى بنفس فعالية الأفيون والمورفين والهيروين، إذ كانت المواد المصنعة لا تزال بعيدة المنال ( تم اختراع البيثيدين في ألمانيا عام 1937)، وكانت ناهضات الأفيون من بين المواد شبه المصنعة عبارة عن نظائر ومشتقات للكودايين مثل ثنائي هيدروكودايين (باراكودين)، وإيثيل مورفين (ديونين)، وبنزيل مورفين (بيرونين). حتى اليوم، يُعدّ المورفين أكثر أنواع المخدرات الموصوفة رواجًا بين مدمني الهيروين عندما يكون الهيروين نادرًا، مع ثبات العوامل الأخرى؛ وقد تؤدي الظروف المحلية وتفضيلات المستخدمين إلى تصدّر الهيدرومورفون، والأوكسيمورفون، والأوكسيكودون بجرعات عالية، والميثادون ، بالإضافة إلى الديكستروموراميد في حالات معينة، كما كان الحال في أستراليا في سبعينيات القرن الماضي، قائمةَ هذه الأدوية. أما الأدوية المؤقتة التي يستخدمها أكبر عدد من مدمني الهيروين فهي على الأرجح الكوديين، مع استخدام ملحوظ أيضًا للدايهيدروكوديين، ومشتقات قش الخشخاش مثل شاي قرون الخشخاش وبذور الخشخاش، والبروبوكسيفين ، والترامادول .

تم تحديد الصيغة البنائية للمورفين عام 1925 على يد روبرت روبنسون . [ 160 ] وقد سُجلت براءات اختراع لثلاث طرق على الأقل للتخليق الكلي للمورفين من مواد أولية مثل قطران الفحم ومقطرات البترول، أُعلن عن أولها عام 1952 على يد مارشال د. غيتس الابن في جامعة روتشستر . [ 161 ] ومع ذلك، لا تزال الغالبية العظمى من المورفين تُستخلص من خشخاش الأفيون إما بالطريقة التقليدية لجمع اللاتكس من قرون الخشخاش غير الناضجة والمشققة، أو باستخدام قش الخشخاش، أي القرون والسيقان المجففة للنبات، وأكثرها انتشارًا تلك التي اخترعها الصيدلي المجري يانوش كاباي في المجر عام 1925 وأعلن عنها عام 1930. [ 162 ]

في عام ٢٠٠٣، تم اكتشاف وجود المورفين الداخلي بشكل طبيعي في جسم الإنسان. وقد دارت تكهنات حول هذا الموضوع على مدى ثلاثين عامًا، نظرًا لوجود مستقبل، بدا أنه يتفاعل فقط مع المورفين: مستقبل الأفيون μ3 في الأنسجة البشرية. [ ١٦٣ ] كما وُجد أن الخلايا البشرية التي تتشكل كرد فعل لخلايا الورم العصبي السرطاني تحتوي على كميات ضئيلة من المورفين الداخلي. [ ١٠٧ ]

المجتمع والثقافة

الاستخدام غير الطبي

مثال على أقراص المورفين المختلفة

إن الشعور بالنشوة، والتخفيف الشامل للضيق وبالتالي جميع جوانب المعاناة، وتعزيز التواصل الاجتماعي والتعاطف، والشعور بالنشوة الجسدية، وتخفيف القلق الذي توفره المخدرات، بما في ذلك المواد الأفيونية، قد يؤدي إلى تعاطي جرعات عالية منها لفترات طويلة دون الشعور بالألم، مما قد يُسبب رغبة شديدة في تعاطيها لدى المتعاطي. [ 168 ] وباعتباره النموذج الأولي لفئة المواد الأفيونية بأكملها، يمتلك المورفين خصائص قد تؤدي إلى إساءة استخدامه. ويُعد إدمان المورفين النموذج الذي يقوم عليه التصور الحالي للإدمان.

تؤكد الدراسات التي أُجريت على الحيوانات والبشر، بالإضافة إلى التجارب السريرية، أن المورفين من أكثر الأدوية المسببة للنشوة المعروفة، وأنه لا يمكن التمييز بين الهيروين والمورفين إلا عن طريق الحقن الوريدي، وذلك لأن الهيروين يُعدّ دواءً أوليًا لإيصال المورفين إلى الدورة الدموية. وتُنتج التغيرات الكيميائية في جزيء المورفين مواد أخرى مُسببة للنشوة، مثل ثنائي هيدرومورفين، وهيدرومورفون (ديلاوديد، هيدال)، وأوكسيمورفون (نومورفان، أوبانا)، بالإضافة إلى مكافئاتها الميثيلية، وهي ثنائي هيدروكودين، وهيدروكودون، وأوكسيكودون على التوالي. وإلى جانب الهيروين، توجد أيضًا ثنائي بروبانويل مورفين، وثنائي أسيتيل ثنائي هيدرومورفين، وأفراد آخرون من فئة ثنائي إستر المورفين 3،6، مثل نيكومورفين، ومواد أفيونية شبه اصطناعية أخرى مماثلة، مثل ديزومورفين، وهيدرومورفينول، وغيرها، والتي تُستخدم سريريًا في عدد من دول العالم، ولكنها تُنتج أيضًا بشكل غير قانوني في حالات نادرة.

بشكل عام، ينطوي استخدام المورفين لغير الأغراض الطبية على تناول جرعات تتجاوز الوصفة الطبية أو خارج نطاق الإشراف الطبي، أو حقن الأقراص، أو خلطه بمواد مُعززة غير مُصرّح بها مثل الكحول والكوكايين وما شابه، أو تعطيل آلية الإطلاق المُمتد عن طريق مضغ الأقراص أو تحويلها إلى مسحوق للاستنشاق أو تحضير الحقن. قد تكون الطريقة الأخيرة مُرهقة ومُعقدة مثل طرق تدخين الأفيون التقليدية. هذا، بالإضافة إلى حقيقة أن الكبد يُدمر نسبة كبيرة من الدواء في المرة الأولى، يُؤثر على جانب الطلب لدى المُتاجرين السريين، حيث أن بعض الزبائن لا يستخدمون الإبر وقد يكونون غير راضين عن تناول الدواء عن طريق الفم. ولأن تهريب المورفين عادةً ما يكون صعبًا أو أصعب من تهريب الأوكسيكودون في كثير من الحالات، فإن المورفين بأي شكل من الأشكال نادر في السوق السوداء، على الرغم من أن أمبولات وقوارير حقن المورفين، ومسحوق المورفين الصيدلاني النقي، والأقراص متعددة الأغراض القابلة للذوبان شائعة حيثما توفرت.

يتوفر المورفين أيضاً على شكل معجون يُستخدم في إنتاج الهيروين، والذي يمكن تدخينه بمفرده أو تحويله إلى ملح قابل للذوبان وحقنه؛ وينطبق الأمر نفسه على المنتجات قبل النهائية لعمليتي الكومبوت (الهيروين البولندي) والقطران الأسود. يمكن استخلاص المورفين من قش الخشخاش والأفيون بدرجات نقاء تتراوح من شاي الخشخاش إلى مورفين قريب من الدرجة الصيدلانية، سواء بمفرده أو مع أكثر من 50 قلويداً آخر. كما أنه المكون المخدر الفعال في الأفيون وجميع أشكاله ومشتقاته ونظائره، ويتكون أيضاً من تحلل الهيروين، ويتواجد في دفعات متعددة من الهيروين غير المشروع نتيجةً لعدم اكتمال عملية الأسيتلة.

الأسماء

يُسوّق المورفين تحت أسماء تجارية متعددة في أنحاء مختلفة من العالم. [ 2 ] وكان يُعرف سابقاً باسم مورفيا في اللغة الإنجليزية البريطانية. [ 169 ]

أسماء غير رسمية

تشمل الأسماء غير الرسمية للمورفين ما يلي: كيوب جوس، دوب، دريمر، إمسل، فيرست لاين، جودز دراغ، هارد ستاف، هوكوس، هاوز، ليديا، ليديك، إم، ميس إيما، مستر بلو، مونكي، مورف، مورف، مورفيد، مورفي، مورفو، ماذر، إم إس، مس إيما، ماد، نيو جاك سوينغ (إذا تم خلطه مع الهيروين )، سيستر، تاب، أنكي، أنكي وايت، وستاف. [ 170 ]

تُعرف أقراص إم إس كونتين باسم "ميستيز"، أما  أقراص 100 ملغ ممتدة المفعول فتُعرف باسم "غرايز" و"بلوكباسترز". يُمكن استخدام المورفين كمكون أفيوني في " سبيدبول "، والذي يُدمج مع الكوكايين أو الأمفيتامينات أو الميثيلفينيديت أو أدوية مشابهة. "بلو فيلفيت" هو مزيج من المورفين ومضاد الهيستامين تريبيلينامين (بيرابنزامين، PBZ، بيلامين) يُؤخذ عن طريق الحقن.

الأسماء التجارية

تشمل الأسماء التجارية ما يلي

  • أكتيمورف - في المملكة المتحدة

الوصول في البلدان النامية

على الرغم من رخص ثمن المورفين، إلا أن سكان الدول الفقيرة غالباً ما يفتقرون إليه. ووفقاً لتقديرات الهيئة الدولية لمراقبة المخدرات لعام ٢٠٠٥ ، تستهلك ست دول (أستراليا، كندا، فرنسا، ألمانيا، المملكة المتحدة، والولايات المتحدة) ٧٩٪ من المورفين العالمي. أما الدول الأقل ثراءً، التي تمثل ٨٠٪ من سكان العالم، فلا تستهلك سوى ٦٪ تقريباً من الإمدادات العالمية من المورفين. [ ١٧١ ] وتكاد بعض الدول لا تستورد المورفين إطلاقاً، بينما في دول أخرى، يندر توفر هذا الدواء حتى لتسكين الآلام المبرحة في لحظات الاحتضار. [ ١٧٢ ]

يعزو خبراء إدارة الألم نقص توزيع المورفين إلى مخاوف غير مبررة من احتمالية إدمان الدواء وإساءة استخدامه. ورغم أن المورفين مادة إدمانية بشكل واضح، يعتقد الأطباء الغربيون أنه من المفيد استخدام الدواء ثم تقليل جرعة المريض تدريجيًا بعد انتهاء العلاج. [ 173 ]

الاستخدام البيطري

يُعدّ المورفين مسكنًا شائعًا للألم في الفترة المحيطة بالجراحة في الطب البيطري للحيوانات الصغيرة، وذلك لانخفاض تكلفته وتعدد طرق إعطائه. وقد استُخدم المورفين في القطط والكلاب منذ أواخر القرن التاسع عشر. ويمكن استخدامه أيضًا في الكلاب والقطط والخيول. إلا أن استخدامه في الخيول أقل شيوعًا نظرًا للمخاوف من حدوث انسداد معوي وآثار عصبية. ولا تُسبب الجرعات المنخفضة، مثل 0.1-0.2 ملغم/كغم، التي تُعطى عن طريق الحقن فوق الجافية، هذه الآثار الجانبية. وبشكل عام، تُعدّ المواد الأفيونية غير شائعة في الماشية نظرًا للوائح المنظمة لاستخدامها. ويمكن استخدام المورفين في العمليات الجراحية للخنازير والأبقار والماعز واللاما. [ 174 ]

مراجع

  1. ↑ "دراسة المنتج NM-ESLON® (كبريتات المورفين)" (ملف PDF) . شركة إيثيفارم. 26 فبراير 2018. صفحة  1. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 19 نوفمبر 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 أبريل 2025 .
  2. ١ ٢ "القوائم الدولية للمورفين" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل في ١٤ يونيو ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٢ يونيو ٢٠١٥ .
  3. 1 2 "استخدام المورفين أثناء الحمل" . Drugs.com . 14 أكتوبر 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أغسطس 2020 .
  4. ↑ بونويت-ويست ك، هانت إس إيه، أبليجيت إي (2012). مساعد الطبيب اليوم: الإجراءات السريرية والإدارية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 571. ISBN  978-1-4557-0150-6.
  5. ↑ "معلومات عن منتجات المورفين" . وزارة الصحة الكندية . 9 أغسطس 2005. تم الاطلاع عليه في 4 أبريل 2024 .
  6. 1 2 ماكفيرسون، جي، محرر. (2002). قاموس بلاك الطبي . مجلة نيتشر. المجلد 87 ( الطبعة الأربعون). ص 162. رمز Bibcode : 1911Natur..87R.313. . doi : 10.1038/087313b0 . ISBN    978-0-7136-5442-4تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  7. ↑ "ملخص خصائص منتج سيفريدول (SmPC)" . (emc) . 13 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 20 فبراير 2024 .
  8. ↑ "الكتاب البرتقالي - قائمة المواد الخاضعة للرقابة والمواد الكيميائية المنظمة" (ملف PDF) . إدارة مكافحة المخدرات . 31 ديسمبر 2024. تم الاطلاع عليه في 10 يناير 2025 .
  9. ↑ "مسكنات الألم الأفيونية الفموية ذات الإطلاق المعدل" . وكالة الأدوية الأوروبية . 18 نوفمبر 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 فبراير 2024 .
  10. ↑ "Morfin Alternova (Tablett 20 mg) • المنتج | FASS Vård" . فاس.se . تم الاسترجاع في 8 يونيو 2026 .
  11. ↑ جونسون تي، كريستنسن سي بي، جوردينغ إتش، فرولوند سي (أبريل 1988). "التوافر الحيوي للمورفين المُعطى عن طريق المستقيم". علم الأدوية والسموم . 62 (4): 203-205 . doi : 10.1111/j.1600-0773.1988.tb01872.x . PMID 3387374 . 
  12. ↑ ويمستر ف (1997). كتاب كامبريدج في طب الحوادث والطوارئ . كامبريدج: مطبعة جامعة كامبريدج. ص 191. ISBN  978-0-521-43379-2تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  13. ↑ ليبن، س. (2012). كتاب أكسفورد في الرعاية التلطيفية للأطفال ( الطبعة الثانية). أكسفورد: مطبعة جامعة أكسفورد. ص 240. ISBN   978-0-19-959510-5تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  14. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ " كبريتات المورفين" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في ٢ مايو ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ١ يونيو ٢٠١٥ .
  15. ١ ٢ ٣ روكوود، كاليفورنيا (٢٠٠٩). كسور روكوود وويلكنز عند الأطفال ( الطبعة السابعة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص ٥٤. ISBN   978-1-58255-784-7تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  16. ↑ PubChem. "المورفين" . PubChem . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يونيو 2026 .
  17. 1 2 3 4 5 6 7 ستيفانو جي بي، بتاتشيك آر، كوزيلوفا إتش، كريم آر إم (2012). "المورفين الداخلي: مراجعة محدثة 2011" . فوليا بيولوجيكا . 58 (2). براغ: 49-56 . doi : 10.14712/fb2012058020049 . PMID 22578954. يبدو أن الضغط التطوري الإيجابي قد حافظ على القدرة على تصنيع المورفين الأصلي كيميائيًا، وإن كان بتراكيز مماثلة لتلك المستخدمة في المعالجة المثلية، عبر جميع شعب الحيوانات. 
  18. 1 2 3 تريسكوت إيه إم، داتا إس، لي إم، هانسن إتش (مارس 2008). "علم الأدوية الأفيونية". طبيب الألم . 11 (2): S133–53. doi : 10.36076/ppj.2008/11/S133 . PMID 18443637 . 
  19. 1 2 3 كورترايت، د. ت. (2009). قوى إدمان المخدرات وصناعة العالم الحديث ( الطبعة الأولى). كامبريدج، ماساتشوستس: مطبعة جامعة هارفارد. ص 36-37 . ISBN   978-0-674-02990-3تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  20. 1 2 لوتش أ، محرر. (2009). علم السموم الجزيئي والسريري والبيئي . سبرينغر. ص 20. ISBN  978-3-7643-8335-0.
  21. 1 2 3 موشر سي جيه (2013). المخدرات وسياسة المخدرات: السيطرة على تغيير الوعي . منشورات سيج. ص 123. ISBN  978-1-4833-2188-2تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  22. ↑ فيشر، جي إل (2009). موسوعة الوقاية من تعاطي المخدرات وعلاجه والتعافي منه . لوس أنجلوس: سيج. ص 564. ISBN  978-1-4522-6601-5تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  23. ↑ الاحتياجات العالمية المقدرة من المخدرات لعام 2008، إحصاءات عام 2006. نيويورك: منشورات الأمم المتحدة. 2008. ص 77. ISBN  978-92-1-048119-9تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 8 سبتمبر 2017.
  24. ١ ٢ ٣ ٤ المخدرات ٢٠١٤ (ملف PDF) . الهيئة الدولية لمراقبة المخدرات. ٢٠١٥. الصفحات ٢١، ٣٠. ISBN  978-92-1-048157-1تمت أرشفة الملف (PDF) من النسخة الأصلية في 2 يونيو 2015.
  25. 1 2 تريجل دي جيه (2006). المورفين . نيويورك: دار تشيلسي هاوس للنشر. الصفحات 20-21 . ISBN  978-1-4381-0211-5.
  26. ↑ كارتش، إس. بي. (2006). دليل إساءة استخدام المخدرات ( الطبعة الثانية). بوكا راتون: سي آر سي/تايلور وفرانسيس. الصفحات 7-8 . رقم ISBN   978-1-4200-0346-8.
  27. ↑ دليل ديفيس الكندي للأدوية للممرضين . إف إيه ديفيس. 2014. ص 1409. ISBN  978-0-8036-4086-3.
  28. ↑ قائمة منظمة الصحة العالمية النموذجية للأدوية الأساسية: القائمة الثانية والعشرون (2021) . جنيف: منظمة الصحة العالمية . 2021. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  29. ↑ كين إس بي. "أفضل 300 لعام 2023" . كلين كالك . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاسترجاع في 12 أغسطس 2025 .
  30. ↑ كين إس بي. "إحصاءات استخدام عقار المورفين، الولايات المتحدة، 2014-2023" . كلين كالك . تم الاطلاع عليه في 19 أغسطس 2025 .
  31. ↑ «أولى الموافقات على الأدوية الجنيسة لعام 2023» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . إدارة الغذاء والدواء. 30 مايو 2023. مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2023. تم الاطلاع عليه في 30 يونيو 2023 .
  32. ↑ ماين تي جيه، رو إم تي، تشين إيه واي، باتيل إم آر، واشام جيه بي، أومان إي إم، وآخرون . (يونيو 2005). "الارتباط بين استخدام المورفين عن طريق الوريد ونتائج متلازمات الشريان التاجي الحادة: نتائج مبادرة تحسين الجودة CRUSADE". المجلة الأمريكية لأمراض القلب . 149 (6): 1043-1049 . doi : 10.1016/j.ahj.2005.02.010 . PMID 15976786 .  
  33. ↑ سوسنوفسكي، م. أ. "أفضل التوقعات: هل يُقلل استخدام المواد الأفيونية، أثناء نوبة الوذمة الرئوية القلبية الحادة، من معدل وفيات المرضى ومراضتهم؟" . أفضل التوقعات . أفضل مواضيع الأدلة. مؤرشف من الأصل في 16 يونيو 2010. تم الاطلاع عليه في 6 ديسمبر 2008 .
  34. ↑ ويفن بي جيه، وي بي، مور آر إيه (أبريل 2016). "المورفين الفموي لتسكين آلام السرطان" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 4 (3) CD003868. doi : 10.1002/14651858.CD003868.pub4 . PMC 6540940. PMID 27105021 .  
  35. ^ شريفرز د، فان فراينهوف ف (2010). “حالات الطوارئ في الرعاية التلطيفية”. مجلة السرطان . 16 (5). سدبيري، ماساشوستس: 514-520 . دوى : 10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d . بميد 20890149 . 
  36. ↑ نقفي ف، سيرفو ف، فيلدز س (أغسطس 2009). "مراجعة قائمة على الأدلة للتدخلات لتحسين تخفيف الألم وضيق التنفس والاكتئاب". طب الشيخوخة . 64 (8): 8-10 ، 12-4 . PMID 20722311 . 
  37. ↑ بارشال إم بي، شوارتزستين آر إم، آدامز إل، بانزيت آر بي، مانينغ إتش إل، بوربو جيه، وآخرون . (فبراير 2012). "بيان رسمي من الجمعية الأمريكية لأمراض الصدر: تحديث حول آليات ضيق التنفس وتقييمه وإدارته" . المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز التنفسي والرعاية الحرجة . 185 (4): 435-452 . doi : 10.1164/rccm.201111-2042ST . PMC 5448624. PMID 22336677 .   
  38. ↑ ماهلر وآخرون (مارس 2010). "بيان توافق آراء الكلية الأمريكية لأطباء الصدر بشأن إدارة ضيق التنفس لدى المرضى المصابين بأمراض الرئة أو القلب المتقدمة" . مجلة الصدر . 137 (3): 674-691 . doi : 10.1378/chest.09-1543 . PMID 20202949 .  
  39. ↑ ماتيك آر بي، ديجيوستو إي، دوران سي، أوبراين إس، كيمبر جيه، هندرسون إن، وآخرون (محققو تجربة NEPOD) (2004). التقييم الوطني للعلاجات الدوائية لإدمان المواد الأفيونية (NEPOD): تقرير النتائج والتوصيات (ملف PDF) . سلسلة الدراسات رقم 52. الحكومة الأسترالية. ISBN  978-0-642-82459-2تمت أرشفة هذا الملف من النسخة الأصلية (PDF) بتاريخ 10 أكتوبر 2012.
  40. ↑ تومسون، د. ر. (أبريل 2001). "تأثيرات المسكنات المخدرة على مصرة أودي: مراجعة للبيانات والآثار العلاجية في علاج التهاب البنكرياس". المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 96 (4): 1266-1272 . doi : 10.1111/j.1572-0241.2001.03536.x . PMID 11316181 . 
  41. 1 2 3 4 5 6 فورلان إيه دي، ساندوفال جيه إيه، مايليس-غانيون إيه، تونكس إي (مايو 2006). " المسكنات الأفيونية للألم المزمن غير السرطاني: تحليل تلوي للفعالية والآثار الجانبية" . المجلة الطبية الكندية . 174 (11): 1589-1594 . doi : 10.1503/cmaj.051528 . PMC 1459894. PMID 16717269 .  
  42. ↑ ستيفانو جي بي، تشو دبليو، كاديت بي، بيلفينجر تي في، مانتيون كيه (مارس 2004). "يعزز المورفين إطلاق أكسيد النيتريك في الجهاز الهضمي للثدييات عبر النوع الفرعي من مستقبلات الأفيون ميكرو(3): دور هرموني للمورفين الداخلي". مجلة علم وظائف الأعضاء وعلم الأدوية . 55 (1 الجزء 2): 279-288 . PMID 15082884 . 
  43. ↑ كاليجنانو أ، مونكادا س، دي روزا م (ديسمبر 1991). "يُعدِّل أكسيد النيتريك الداخلي الإمساك الناجم عن المورفين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 181 (2): 889-893 . Bibcode : 1991BBRC..181..889C . doi : 10.1016/0006-291X(91)91274-G . PMID 1755865 . 
  44. ↑ برينان، إم جيه (مارس 2013). "تأثير العلاج بالأفيونيات على وظائف الغدد الصماء". المجلة الأمريكية للطب . 126 (3 ملحق 1): ص12-8. doi : 10.1016/j.amjmed.2012.12.001 . PMID 23414717 . 
  45. ↑ كولاميكو إس، كورين جيه إس (يناير 2009). "اعتلال الغدد الصماء الناجم عن المواد الأفيونية". مجلة الجمعية الأمريكية لطب العظام . 109 (1): 20-25 . PMID 19193821 . 
  46. ↑ كير ب، هيل هـ، كودا ب، كالوجيرو م، تشابمان سي آر، هانت إي، وآخرون . (نوفمبر 1991). "تأثيرات المورفين المرتبطة بالتركيز على الإدراك والتحكم الحركي لدى البشر". علم الأدوية النفسية العصبية . 5 (3): 157-166 . PMID 1755931 .  
  47. ↑ فريسويل جيه، فيليبس سي، هولدينغ جيه، مورغان سي جيه، براندنر بي، كوران إتش في (يونيو 2008). "التأثيرات الحادة للمواد الأفيونية على وظائف الذاكرة لدى الرجال والنساء الأصحاء". علم الأدوية النفسية . 198 (2). برلين: 243-250 . doi : 10.1007/s00213-008-1123-x . PMID 18379759 . 
  48. ↑ جالسكي تي، ويليامز جيه بي، إيهل إتش تي (مارس 2000). "تأثيرات المواد الأفيونية على القدرة على القيادة" . مجلة إدارة الألم والأعراض . ​​19 (3): 200-208 . doi : 10.1016/S0885-3924(99)00158-X . PMID 10760625 . 
  49. 1 2 3 مارتن دبليو آر، فريزر إتش إف (سبتمبر 1961). "دراسة مقارنة للتأثيرات الفيزيولوجية والشخصية للهيروين والمورفين عند إعطائهما وريديًا للمتعافين من الإدمان". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 133 (3): 388-399 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)26119-5 . PMID 13767429 . 
  50. ١ ٢ المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (NIDA) (أبريل ٢٠١٣). "الهيروين" . حقائق عن المخدرات . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة. مؤرشف من الأصل في ٣٠ نوفمبر ٢٠٠٥. تم الاطلاع عليه في ٢٩ أبريل ٢٠٠٨ .
  51. ↑ روشانبور م، قاسمي م، رياضي ك، رفيعي طباطبائي ن، قهرماني م ح، دهبور أ ر (فبراير 2009). "تحمل التأثير المضاد للاختلاج للمورفين في الفئران: حجب بواسطة جرعة منخفضة للغاية من النالتريكسون". أبحاث الصرع . 83 ( 2-3 ): 261-264 . doi : 10.1016/j.eplepsyres.2008.10.011 . PMID 19059761 . 
  52. ↑ كوخ تي، هولت في (فبراير 2008). "دور استدخال المستقبلات في تحمل المواد الأفيونية والاعتماد عليها". علم الأدوية والعلاجات . 117 (2): 199-206 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.10.003 . PMID 18076994 . 
  53. ↑ سريفاستافا إيه بي، مارياني جيه جيه، ليفين إف آر (يونيو 2020). "اتجاهات جديدة في علاج أعراض انسحاب المواد الأفيونية" . مجلة لانسيت . 395 (10241). لندن، إنجلترا: 1938-1948 . doi : 10.1016/S0140-6736(20)30852-7 . PMC 7385662. PMID 32563380 .  
  54. ↑ "لماذا نتوقف عن الإقلاع عن التدخين فجأة؟" . مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 21 نوفمبر 2016 .
  55. ↑ "مراحل انسحاب المواد الأفيونية" . مؤرشف من الأصل في 5 يونيو 2014. تم الاطلاع عليه في 13 يونيو 2014 .
  56. ↑ تشان ر، إيرفين ر، وايت ج (فبراير 1999). "التغيرات القلبية الوعائية أثناء إعطاء المورفين والانسحاب التلقائي منه في الجرذان". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 368 (1): 25-33 . doi : 10.1016/S0014-2999(98)00984-4 . PMID 10096766 . 
  57. ↑ "المورفين (والهيروين)" . صحائف حقائق المخدرات والأداء البشري . الإدارة الوطنية الأمريكية لسلامة المرور. مؤرشف من الأصل في 3 أكتوبر 2006. تم الاطلاع عليه في 17 مايو 2007 .
  58. ↑ "المخدرات" . موجزات ومعلومات أساسية من إدارة مكافحة المخدرات، المخدرات وإساءة استخدامها، أوصاف المخدرات . إدارة مكافحة المخدرات الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2012.
  59. ↑ دالريمبل، ت. ( 2006). مغازلة المواد الأفيونية: أكاذيب دوائية وبيروقراطية الإدمان . مجلة إنكاونتر. ص 160. ISBN  978-1-59403-087-1.
  60. ↑ أونيل، إم جيه (2006). دليل ميرك: موسوعة المواد الكيميائية والأدوية والمواد البيولوجية . وايت هاوس ستيشن، نيوجيرسي: ميرك. ISBN 978-0-911910-00-1.
  61. 1 2 3 4 5 ليد، د. ر. (محرر). (2004). دليل سي آر سي للكيمياء والفيزياء: كتاب مرجعي سريع للبيانات الكيميائية والفيزيائية (الطبعة 85 ). بوكا راتون، فلوريدا: مطبعة سي آر سي. رقم ISBN  978-0-8493-0485-9.
  62. ↑ دولدنر الابن، جيه إي (2 مارس 2009). "جرعة زائدة من المورفين" . ميدلاين بلس . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 24 مايو 2016.
  63. ↑ بوير إي دبليو (يوليو 2012). " إدارة جرعة زائدة من مسكنات الألم الأفيونية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 367 (2): 146-155 . doi : 10.1056/NEJMra1202561 . PMC 3739053. PMID 22784117 .  
  64. ↑ كوربيت، أ. د.، باترسون، س. ج.، كوستيرليتز، هـ. و. (1993). "انتقائية الروابط لمستقبلات الأفيون". الأفيونات . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 104 / 1. برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. الصفحات 645-679 . doi : 10.1007/978-3-642-77460-7_26 . ISBN   978-3-642-77462-1.
  65. 1 2 كود إي إي، شانك آر بي، شوبسكي جيه جيه، رافا آر بي (سبتمبر 1995). "تثبيط امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين بواسطة المسكنات المركزية: المحددات البنيوية ودورها في تسكين الألم". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 274 (3): 1263-1270 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)10630-7 . PMID 7562497 . 
  66. ↑ كينغ تي إل، بروكر إم سي (25 أكتوبر 2010). علم الأدوية لصحة المرأة . جونز وبارتليت للنشر. ص 332 وما بعدها. ISBN  978-1-4496-1073-9.
  67. ↑ فلود، ب.، وأليشي، ب. (28 فبراير 2014). "الألم بعد الجراحة والألم المزمن: تقنيات الألم الجهازية والموضعية" . في: تشيستنت، د. هـ.، وونغ، س. أ.، تسين، ك. س.، نغان كي، و. د.، بيلين، ي.، ماير، ج. (محررون). كتاب تشيستنت الإلكتروني في التخدير التوليدي: المبادئ والممارسة . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 611 وما بعدها. ISBN  978-0-323-11374-8.
  68. ↑ تيزياني، أ.ب. (1 يونيو 2013). دليل هارفارد للتمريض للأدوية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 933 وما بعدها. ISBN  978-0-7295-8162-2.
  69. ↑ أوغورا تي، إيغان تي دي (2013). "الفصل 15 - ناهضات ومضادات الأفيون". علم الأدوية وعلم وظائف الأعضاء للتخدير: الأسس والتطبيق السريري . فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير/سوندرز. doi : 10.1016/B978-1-4377-1679-5.00015-6 . ISBN 978-1-4377-1679-5.
  70. ↑ يكيرالا إيه إس، كاليوزني إيه إي، بورتوغيز بي إس (فبراير 2010). "مُنشِّطات الأفيون القياسية تُفعِّل مستقبلات الأفيون غير المتجانسة: دليل على أن المورفين و [ د-ألا(2)-ميفين(4)-غليول(5) ] إنكيفالين مُنشِّطات انتقائية لمستقبلات μ-δ" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 1 (2): 146-154 . doi : 10.1021/cn9000236 . PMC 3398540. PMID 22816017 .  
  71. ↑ يكيرالا إيه إس، بانكس إم إل، لونزر إم إم، نيغوس إس إس، رايس كيه سي، بورتوغيز بي إس (سبتمبر 2012). " مسكنات الألم الأفيونية المستخدمة سريريًا تُنتج تسكينًا للألم عبر متغايرات مستقبلات الأفيون μ-δ في قرود الريسوس" . مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 3 (9): 720-727 . doi : 10.1021/cn300049m . PMC 3447399. PMID 23019498 .  
  72. 1 2 "معلومات دواء MS-Contin (مورفين سلفات ممتد المفعول): علم الأدوية السريري" . معلومات وصف الدواء . RxList. 13 نوفمبر 2024. مؤرشف من الأصل في 15 مايو 2007.
  73. ↑ كيلي إي (أغسطس 2013). " الفعالية والتحيز للرابطة في مستقبلات الأفيون μ" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 169 (7): 1430-1446 . doi : 10.1111/bph.12222 . PMC 3724102. PMID 23646826 .  
  74. ↑ تشين سي سي، باستيرناك جي دبليو (مايو 1995). "مضادات مستقبلات سيجما تعزز تسكين الألم بالأفيون في الفئران" . رسائل علم الأعصاب . 190 (2): 137-139 . doi : 10.1016/0304-3940(95)11504-P . PMID 7644123 . 
  75. ↑ هيرمان، ب. هـ.، فوتشي، ف.، بريدج، ب. (ديسمبر 1995). "تأثيرات مضادات مستقبلات NMDA ومثبطات إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز على تحمل المواد الأفيونية وأعراض الانسحاب. قضايا تطوير الأدوية لعلاج إدمان المواد الأفيونية" . علم الأدوية النفسية العصبية . 13 (4): 269-293 . doi : 10.1016/0893-133X(95)00140-9 . PMID 8747752 . 
  76. ↑ بوبيك ب، كوزيلا إي، دانيش دبليو (أبريل 2000). "مضادات مستقبلات NMDA المتوفرة سريريًا، ميمانتين وديكستروميثورفان، تعكس التحمل الموجود لتأثيرات المورفين المسكنة للألم في الفئران". أرشيف ناونين-شميديبيرغ لعلم الأدوية . 361 (4): 425-432 . doi : 10.1007/s002109900205 . PMID 10763858 . 
  77. ↑ كروز، جيه سي، وسويني، إن جيه، ودينسون، دي دي (أكتوبر 1993). "الفعالية السريرية للميثادون لدى المرضى المقاومين لمسكنات الألم الأخرى من ناهضات مستقبلات الأفيون من نوع ميو، وذلك لإدارة آلام السرطان في مراحله النهائية. عرض حالات ومناقشة عدم اكتمال التحمل المتبادل بين مسكنات الألم من ناهضات الأفيون". مجلة السرطان . 72 (7): 2266-2272 . doi : 10.1002/1097-0142(19931001)72:7 < 2266::AID-CNCR2820720734 > 3.0.CO ; 2-P . PMID 7690683 . 
  78. 1 2 فات إم بي، تشانغ إم دي، كوباري جيه، ألتينكوك إم، يانغ واي، هو واي، وآخرون . (30 أغسطس 2024). "الخلايا العصبية المستجيبة للمورفين التي تنظم تسكين الألم الميكانيكي" . مجلة ساينس . 385 (6712) eado6593. نيويورك، نيويورك. Bibcode : 2024Sci ...385o6593F . doi : 10.1126/science.ado6593 . PMC 7616448. PMID 39208104 .   
  79. ↑ دي بريتر سي سي، هاينريشر إم إم (30 أغسطس 2024). "دائرة الأفيون تفتح الطريق لتسكين الألم". مجلة ساينس . 385 (6712). نيويورك، نيويورك: 932-933 . Bibcode : 2024Sci...385..932D . doi : 10.1126/science.adr5900 . PMID 39208119 . 
  80. ↑ لوغينوف إيه في، أندرسون إل إم، كروسبي جي جي، يوخانانوف آر واي (أغسطس 2001). "التعبير الجيني بعد تناول جرعة حادة من المورفين". علم الجينوم الفيزيولوجي . 6 (3): 169-181 . doi : 10.1152/physiolgenomics.2001.6.3.169 . PMID 11526201 . 
  81. ↑ ساكردوت، ب. (2006). "المواد الأفيونية والجهاز المناعي". الطب التلطيفي . 20 (ملحق 1): ص9-15. doi : 10.1191/0269216306pm1124oa . PMID 16764216 . 
  82. ↑ ميسمر د، هاتسوكاري إ، هيتوسوجي ن، شميدت-وولف آي جي، سينغال بي سي (2006). "ينظم المورفين إنتاج الإنترلوكين-10 والإنترلوكين-12 بشكل متبادل بواسطة الخلايا المتغصنة البشرية المشتقة من الخلايا الوحيدة، ويعزز تنشيط الخلايا التائية" . الطب الجزيئي . 12 ( 11-12 ). كامبريدج، ماساتشوستس: 284-290 . doi : 10.2119/2006-00043.Messmer . PMC 1829197. PMID 17380193 .  
  83. ↑ كلارك جيه دي، شي إكس، لي إكس، تشياو واي، ليانغ دي، أنغست إم إس، وآخرون . (أكتوبر 2007). " يُقلل المورفين من التعبير الموضعي للسيتوكينات وتسلل العدلات بعد الجراحة" . ألم جزيئي . 3 1744-8069-3-28. doi : 10.1186/1744-8069-3-28 . PMC 2096620. PMID 17908329 .   
  84. ↑ كيلباتريك جي جي، سميث تي دبليو (سبتمبر 2005). "مورفين-6-غلوكورونيد: التأثيرات والآليات". مراجعات البحوث الطبية . 25 (5): 521-544 . doi : 10.1002/med.20035 . PMID 15952175 . 
  85. 1 2 فان دورب إي إل، رومبيرغ آر، سارتون إي، بوفيل جي جي، داهان إيه (يونيو 2006). "مورفين-6-غلوكورونيد: هل هو بديل المورفين لتسكين الألم بعد الجراحة؟" . التخدير والتسكين . 102 (6): 1789-1797 . doi : 10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3 . PMID 16717327 . 
  86. 1 2 جينكينز إيه جيه (2008) الحركية الدوائية لأدوية محددة. في كارتش إس بي ( محرر )، الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية للأدوية التي يُساء استخدامها . مطبعة سي آر سي: بوكا راتون.
  87. 1 2 3 "مورفين، بطيء الإطلاق (عن طريق الفم)" . المركز الطبي بجامعة ميريلاند . مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2015.
  88. ↑ بيدرسن إل، فريدهايم أو (فبراير 2015). "المسكنات الأفيونية للألم المزمن غير السرطاني: لا يزال لا يوجد دليل على تفوق المسكنات الأفيونية ذات الإطلاق المستمر". علم الأدوية السريرية والعلاجات . 97 (2): 114-115 . doi : 10.1002/cpt.26 . PMID 25670511 . تمت المراجعة آخر مرة في 18 نوفمبر 2015
  89. 1 2 "الجرعات والاستخدامات" . ميدسكيب . 22 أبريل 2026. مؤرشف من الأصل في 31 أكتوبر 2015. تم الاطلاع عليه في 21 ديسمبر 2015 .
  90. 1 2 "EndLink: برنامج تعليمي عبر الإنترنت حول رعاية نهاية الحياة - جرعات المورفين" (ملف PDF) . جامعة نورث وسترن . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 4 مارس 2016.
  91. ↑ باسيلت، آر سي (2008). توزيع الأدوية والمواد الكيميائية السامة في جسم الإنسان ( الطبعة الثامنة). فوستر سيتي، كاليفورنيا: منشورات الطب الحيوي. الصفحات 1057-1062 . ISBN   978-0-9626523-7-0.
  92. ^ فانديفين م، فاندينبوش إتش، فيرسترايتي أ (2000). "زمن الكشف عن تعاطي المخدرات في البول". اكتا كلينيكا بلجيكا . 55 (6): 323-333 . دوى : 10.1080 / 17843286.2000.11754319 . بميد 11484423 . 
  93. ↑ فيرسترات إيه جي (أبريل 2004). "أوقات الكشف عن المخدرات في الدم والبول وسوائل الفم". مراقبة الأدوية العلاجية . 26 (2): 200-205 . doi : 10.1097/00007691-200404000-00020 . PMID 15228165 . 
  94. ↑ أنغست إم إس، فيليبس إن جي، دروفر دي آر، تينغل إم، راي إيه، سوان جي إي، وآخرون . (يوليو 2012). "حساسية الألم وتسكين الألم بالأفيونيات: دراسة جينومية دوائية على التوائم" . الألم . 153 ( 7): 1397-1409 . doi : 10.1016/j.pain.2012.02.022 . PMC 3377769. PMID 22444188 .   
  95. 1 2 3 4 5 6 أوفوغبو أ ، ب إتيان إي (سبتمبر 2021). "علم الصيدلة الجينية والمورفين" . مجلة علم الصيدلة السريرية . 61 (9): 1149-1155 . doi : 10.1002/jcph.1873 . PMC 8453761. PMID 33847389 .  
  96. ↑ كليبستاد ب، ديل أ، سكوربن ف، بورشغريفينك ب.س، كاسا س (أغسطس 2005). "التنوع الجيني والفعالية السريرية للمورفين". مجلة Acta Anaesthesiologica Scandinavica . 49 (7): 902-908 . doi : 10.1111/j.1399-6576.2005.00772.x . PMID 16045647 . 
  97. ↑ ماتسوكا هـ، تسوروتاني ج، تشيبا ي، فوجيتا ي، ساكاي ك، يوشيدا ت، وآخرون . (مارس 2023). "المورفين مقابل الأوكسيكودون لتسكين آلام السرطان باستخدام مؤشر حيوي للنمط الجيني لإنزيم ناقل ميثيل الكاتيكول-أو: دراسة سريرية متعددة المراكز، عشوائية، مفتوحة التسمية، من المرحلة الثالثة (دراسة RELIEF)" . مجلة أخصائي الأورام . 28 (3): 278–e166. ​​doi : 10.1093/oncolo/oyac233 . PMC 10020805. PMID 36426809 .   
  98. ↑ راكفاغ تي تي، روس جيه آر، ساتو إتش، سكوربن إف، كاسا إس، كليبستاد بي (ديسمبر 2008). "التغير الجيني في جين ناقل ميثيل الكاتيكول-أو (COMT) واحتياجات المورفين لدى مرضى السرطان الذين يعانون من الألم" . الألم الجزيئي . 4 1744-8069-4-64. doi : 10.1186/1744-8069-4-64 . PMC 2644687. PMID 19094200 .  
  99. ↑ ليفران أو، أوهارا ك، بيليس إي، لي دي، بارال إس، راي بي، وآخرون . (يوليو 2008). "ترتبط المتغيرات الجينية لـ ABCB1 (MDR1) بجرعات الميثادون اللازمة للعلاج الفعال لإدمان الهيروين" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 17 (14): 2219-2227 . doi : 10.1093/hmg/ ddn122 . PMC 2599947. PMID 18424454 .   
  100. ↑ كوتس إس، لازاروس ب (نوفمبر 2023). "استقلاب الهيدروكودون والأوكسيكودون والمورفين والتفاعلات الدوائية" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 387 ( 2): 150-169 . doi : 10.1124/jpet.123.001651 . PMC 10586512. PMID 37679047 .  
  101. ↑ إيلييل إي إل، ويلين إس إتش، ماندر إل إن (1994). الكيمياء الفراغية للمركبات العضوية . نيويورك: وايلي. ISBN 0-471-01670-5. OCLC 27642721 . 
  102. ↑ كانابان ف (18 يوليو 2022). "المورفين - كيرالبيديا" . تم الاسترجاع في 28 أغسطس 2022 .
  103. ↑ كابور، ل. (1995). خشخاش الأفيون: علم النبات، والكيمياء، وعلم الأدوية . الولايات المتحدة: مطبعة سي آر سي. ص 164. ISBN  978-1-56024-923-8.
  104. ^ فنسنت بي جي، بير سي، جينتنر WA (ديسمبر 1977). "محتوى Thebaine من اختيارات Papaver bracteatum Lindl. في أعمار مختلفة ". مجلة العلوم الصيدلانية . 66 (12): 1716–1719 . بيب كود : 1977JPhmS..66.1716V . دوى : 10.1002/jps.2600661215 . بميد 925935 . 
  105. ↑ ستيوارت، أو. (2000). علم الأعصاب الوظيفي . نيويورك: سبرينغر. ص 116. ISBN  978-0-387-98543-5.
  106. ↑ " مستقبل μ" . دليل الاتحاد الدولي لعلم الأدوية الأساسي والسريري/الجمعية البريطانية لعلم الأدوية . 15 مارس 2017. مؤرشف من الأصل في 7 نوفمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 28 ديسمبر 2017. يوجد المورفين داخليًا
  107. 1 2 بويكنابو سي، شميدت جيه، براندش إم، دراغر بي، زينك إم إتش (سبتمبر 2004). "التكوين الداخلي للمورفين في الخلايا البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (39): 14091-14096 . Bibcode : 2004PNAS..10114091P . doi : 10.1073/pnas.0405430101 . PMC 521124. PMID 15383669. مما لا شك فيه ، أن الخلايا البشرية قادرة على إنتاج قلويد المورفين.  
  108. ↑ وانغ إكس ، لي جيه، دونغ جي، يو جيه (فبراير 2014). "الركائز الداخلية لإنزيم CYP2D في الدماغ". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 724 : 211-218 . doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199. بالإضافة إلى ذلك، يشارك إنزيم CYP2D في تخليق المورفين الداخلي من سلائف مختلفة، بما في ذلك L-3,4-ثنائي هيدروكسي فينيل ألانين (L-DOPA)، والريتيكولين، وتتراهيدروبابافيرولين (THP)، والتيرامين (كولكارني، 2001؛ مانتيون وآخرون، 2008؛ تشو، 2008). 
  109. ↑ أونويوفوي أ، هاجل جيه إم، تشين إكس، خان إم إف، شريمر دي سي، فاشيني بي جيه (2013). " تخليق المورفين في خشخاش الأفيون يتضمن نوعين من الخلايا: عناصر الغربال والخلايا اللبنية" . خلية النبات . 25 (10): 4110-4122 . Bibcode : 2013PlanC..25.4110O . doi : 10.1105/tpc.113.115113 . PMC 3877807. PMID 24104569 .  
  110. ↑ نوفاك ب، هودليكي ت، ريد ج، مولزر ج، تراونر د (مارس 2000). "تخليق المورفين وتخليقه الحيوي - تحديث" (ملف PDF) . الكيمياء العضوية الحالية . 4 (3): 343-362 . CiteSeerX 10.1.1.515.9096 . doi : 10.2174/1385272003376292 . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 19 يونيو 2012. 
  111. ↑ لو باج إم (18 مايو 2015). "الهيروين المصنّع منزليًا: قريبًا سيتمكن أي شخص من صنع المخدرات غير المشروعة" . مجلة نيو ساينتست . مؤرشف من الأصل في 13 أبريل 2016.
  112. ↑ خدمة RF (25 يونيو 2015). "فك شفرة الخطوة الأخيرة في تحويل السكر إلى مورفين" . مجلة ساينس. مؤرشف من الأصل في 21 أغسطس 2015.
  113. ↑Galanie S, Thodey K, Trenchard IJ, Filsinger Interrante M, Smolke CD (September 2015). "Complete biosynthesis of opioids in yeast". Science. 349 (6252). New York, N.Y.: 1095–1100. Bibcode:2015Sci...349.1095G. doi:10.1126/science.aac9373. PMC 4924617. PMID 26272907.
  114. ↑"Yeast-Based Opioid Production Completed". 13 August 2015. Archived from the original on 7 September 2015. Retrieved 15 August 2015.
  115. ↑Olawale DO, Okoli OO, Fontenot RS, Hollerman WA (2016). Triboluminescence: Theory, Synthesis, and Application (illustrated ed.). Springer. p. 193. ISBN 978-3-319-38842-7.Extract of page 193
  116. ↑DeRuiter J (Fall 2000). "Narcotic analgesics: morphine and "peripherally modified" morphine analogs"(PDF). Principles of Drug Action 2. Auburn University. Archived(PDF) from the original on 11 January 2012.
  117. ↑Way EL, Adler TK (1962). "The biological disposition of morphine and its surrogates". Bulletin of the World Health Organization. 27 (3): 359–394. PMC 2555766. PMID 13999272.
  118. ↑"UNODC - Bulletin on Narcotics - 1958 Issue 3 - 005". United Nations : Office on Drugs and Crime. Retrieved 11 February 2022.
  119. ↑"Opioids". LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2012. PMID 31643200. Retrieved 14 November 2023.
  120. ↑Loftsson T (2013). Drug Stability for Pharmaceutical Scientists. Elsevier Science & Technology. p. 82. OCLC 1136560730.
  121. ↑Heroin (morphine diacetate) is a Schedule I controlled substance, so it is not used clinically in the United States; it is a sanctioned medication in the United Kingdom and in Canada and some countries in Continental Europe, its use being particularly common (nearly to the degree of the hydrochloride salt) in the United Kingdom.
  122. كان فاليرات المورفين أحد مكونات دواء يُعطى عن طريق الفم أو الحقن، وكان شائعًا قبل سنوات في أوروبا وغيرها، ويُسمى تريفالين (لا يُخلط بينه وبين المستحضر العشبي الحالي الذي يحمل الاسم نفسه، والذي يحتوي أيضًا على فاليرات الكافيين والكوكايين ) . ويُباعنوع آخر يحتوي على فاليرات الكوديين كمكون رابع تحت اسم تيترافالين.
  123. ↑ "المواد الخاضعة للرقابة - الترتيب الأبجدي" . Deadiversion.usdoj.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يونيو 2026 .
  124. ↑ زراعة الخشخاش ومعالجة الهيروين في جنوب شرق آسيا (ملف PDF) (تقرير). وزارة العدل الأمريكية. سبتمبر 1992. ص 16. 
  125. ↑ غيتس م، تشودي ج (أبريل 1956). "تخليق المورفين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 78 (7): 1380-1393 . Bibcode : 1956JAChS..78.1380G . doi : 10.1021/ja01588a033 .
  126. ↑ رايس، ك. س. (يوليو 1980). "قلويدات الأفيون الاصطناعية ومشتقاتها. توليف كلي مختصر لـ (±)-ثنائي هيدروثيباينون، و(±)-ثنائي هيدروكوداينون، و(±)-نور ثنائي هيدروكوداينون كنهج لتوليف عملي للمورفين والكودايين ومشتقاتهما". مجلة الكيمياء العضوية . 45 (15): 3135-3137 . doi : 10.1021/jo01303a045 .
  127. ↑ إيفانز د.أ، ميتش س.هـ (يناير 1982). "دراسات موجهة نحو التخليق الكلي لقلويدات المورفين". رسائل رباعي السطوح . 23 (3): 285-288 . doi : 10.1016/S0040-4039(00)86810-0 .
  128. ↑ توث جيه إي، هامان بي آر، فوكس بي إل (سبتمبر 1988). "دراسات تُتوَّج بالتخليق الكلي للمورفين (dl)". مجلة الكيمياء العضوية . 53 (20): 4694-4708 . doi : 10.1021/jo00255a008 .
  129. ↑ باركر، ك. أ.، وفوكاس، د. (نوفمبر 1992). "تخليق متقارب لـ(±)-ثنائي هيدروإيزوكودين في 11 خطوة باستخدام استراتيجية التدوير الجذري المتتالي. تخليق كلي رسمي لـ(±)-مورفين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 114 (24): 9688-9689 . doi : 10.1021/ja00050a075 .
  130. ↑ هونغ سي واي، كادو إن، أوفرمان إل إي (نوفمبر 1993). "التخليق غير المتماثل لأي من المتماثلين المرآويين لقلويدات الأفيون والمورفينان. التخليق الكلي لـ (−)- و(+)- ثنائي هيدروكوداينون و(−)- و(+)- مورفين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 115 (23): 11028-11029 . Bibcode : 1993JAChS.11511028H . doi : 10.1021/ja00076a086 .
  131. ↑ مولزر ج، دورنر ج، تراونر د (ديسمبر 1996). "التخليق الكلي الرسمي للمورفين (—) عن طريق إضافة الكوبرات المترافقة". Angewandte Chemie International Edition in English . 35 (2324): 2830–2832 . doi : 10.1002/anie.199628301 .
  132. ↑ وايت، جيه دي، وهرنسيار، بي، وستابنبيك، إف (أكتوبر 1999). "التخليق الكلي غير المتماثل للكوديين (+) عبر إدخال الكاربينويد داخل الجزيء". مجلة الكيمياء العضوية . 64 (21): 7871-7884 . doi : 10.1021/jo990905z .
  133. ↑ تابر دي إف، نيوبيرت تي دي، راينغولد إيه إل (أكتوبر 2002). "تخليق (-)-مورفين". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 124 (42): 12416-12417 . Bibcode : 2002JAChS.12412416T . doi : 10.1021/ja027882h . PMID 12381175 . 
  134. ↑ تروست، ب.م.، وتانغ، و. (ديسمبر 2002). "التخليق الانتقائي للإنانتيومرات للكودايين- والمورفين-". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 124 (49): 14542-14543 . doi : 10.1021/ja0283394 . PMID 12465957 . 
  135. ↑ أوشيدا ك، يوكوشيما س، كان ت، فوكوياما ت (نوفمبر 2006). "التخليق الكلي للمورفين (+/-)". رسائل عضوية . 8 (23): 5311-5313 . doi : 10.1021/ol062112m . PMID 17078705 . 
  136. ↑ فارين م، باريه إي، إيورغا ب، غيو سي (2008). "التخليق الكلي الانتقائي للديستيريومرات للكودايين (+/-)". الكيمياء: مجلة أوروبية . 14 (22). فاينهايم آن دير بيرغشتراسه، ألمانيا: 6606-6608 . doi : 10.1002/chem.200800744 . PMID 18561354 . 
  137. ↑ ستورك جي، ياماشيتا أ، آدامز جيه، شولت جي آر، تشيسورث آر، ميازاكي واي، وآخرون . (أغسطس 2009). "تخليق انتقائي للموقع والتكوين الفراغي للمورفين (+/-)، والكودايين، والثيبايين عبر تفاعل إضافة حلقية داخلية جزيئية 4 + 2 عالي التحكم الفراغي يؤدي إلى نظام فينانثروفوران". مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (32): 11402-11406 . doi : 10.1021/ja9038505 . PMID 19624126 .  
  138. ↑ فريمانتل م (20 يونيو 2005). "أهم الأدوية التي غيرت العالم - المورفين" . أخبار الكيمياء والهندسة.
  139. ↑ "بكتيريا الإشريكية القولونية المعدلة وراثيًا تضخ طليعة المورفين: تنتج البكتيريا مواد أفيونية أكثر بـ 300 مرة من الخميرة" . ساينس ديلي .
  140. ↑ "المخدرات (الأفيونيات) | إدارة مكافحة المخدرات" . Dea.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 يناير 2021 .
  141. ↑ كروز، جيه سي، ودينسون ، دي دي (ديسمبر 1990). "استخلاص المورفين من مستحضر ذي إطلاق مُتحكم به: مصدر لإساءة استخدام المواد الأفيونية" . مجلة السرطان . 66 (12): 2642-2644 . doi : 10.1002/1097-0142(19901215)66:12 < 2642::AID-CNCR2820661229 > 3.0.CO ; 2-B . PMID 2249204 . 
  142. ↑ نورن إس، كروز بي آر، كروز إي (2005). "[تاريخ الخشخاش والمورفين]". مجلة التاريخ الطبي الدنماركية . 33 : 171-184 . PMID 17152761 . 
  143. ↑ راموتساكي، إي. أ.، أسكيتوبولو، هـ.، كونسولاكي، إي. (ديسمبر 2002). "تسكين الألم والتخدير في النصوص الرومانية البيزنطية: المندراغورا المخزنية ، والهيوسياموس الأسود، والأتروبا بلادونا ". سلسلة المؤتمرات الدولية . 1242 : 43-50 . doi : 10.1016/S0531-5131(02)00699-4 .
  144. ↑ سيغيريست ، هـ. إي. (1941). "الأفيون في مؤلفات باراسيلسوس" (ملف PDF) . نشرة التاريخ الطبي 9 : 530-544 . تاريخ الاطلاع: 5 سبتمبر 2018 .
  145. ↑ "فريدريش سيرتورنر (رسالة بدون عنوان إلى المحرر)" [ مجلة الصيدلة للأطباء والصيادلة والكيميائيين ] . Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (باللغة الألمانية). 13 : 229–243 ، انظر بشكل خاص "III. Säure im Opium" (الحمض في الأفيون)، الصفحات 234-235، و"I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium" (ملحق حول خصائص الحمض في الأفيون)، الصفحات 236-241. 1805. مؤرشفة من الأصلي في 17 أغسطس 2016.
  146. ↑ كريشنامورتي سي، راو إس سي (نوفمبر 2016). "عزل المورفين بواسطة سيرتورنر" . المجلة الهندية للتخدير . 60 (11): 861-862 . doi : 10.4103/0019-5049.193696 . PMC 5125194. PMID 27942064 .  
  147. 1 2 داهان أ، آرتس ل، سميث ت.و. (يناير 2010). "حدوث، وعكس، والوقاية من تثبيط التنفس الناجم عن المواد الأفيونية" . التخدير . 112 (1): 226-238 . doi : 10.1097/ALN.0b013e3181c38c25 . PMID 20010421 . 
  148. ^ صاغ سيرتورنر مصطلح المورفيوم في: Sertuerner (1817) “Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums” (في المورفين، مادة أساسية جديدة قابلة لللعاب [أي قابلة للترسيب]، وحمض الميكونيك، كمكونات رئيسية للأفيون)، أنالين دير فيزيك ، 55  : 56-89. كان جاي لوساك ، وهو كيميائي فرنسي ومحرر مجلة Annales de Chimie et de Physique ، هو من صاغ كلمة مورفين في ترجمة فرنسية لمقالة سيرتونر الألمانية الأصلية: Sertuener (1817) "تحليل الأفيون: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme parts essentielles de l'opium" (تحليل الأفيون: على المورفين وعلى حمض الميكونيك، الذي يعتبر من المكونات الأساسية للأفيون)، Annales de Chimie et de Physique ، السلسلة الثانية، 5  : 21-42. من ص. 22: "... ما هو سعر هذه المادة، التي تسمى المورفين ( المورفيوم )، والتي لا تعد مزيجًا مع حمض الأفيون ." ( ... لأنه [أي الكيميائي والصيدلي الفرنسي شارل ديروسن (1780-1846)] اعتبر تلك المادة [أي المكون النشط في الأفيون]، والتي أسميها "المورفين" (أو المورفيوم )، مجرد مركب منها مع حمض الأفيون .)
  149. ↑ أوفيت ب (مارس-أبريل 2017). "دواء الله الخاص". المتشكك المستفسر . 41 (2): 44.
  150. ↑ السجل السنوي . ج. دودسلي. 1824. ص 1. تم الاطلاع عليه في 1 سبتمبر 2015. إدمي . 
  151. ↑ كيرش، د. ر. (2016). صائدو المخدرات . دار نشر أركيد. رقم ISBN 978-1-62872-719-7. OCLC 966360188 . 
  152. ↑ غوتنبرغ، ب. (1999). تاريخ الكوكايين العالمي . لندن: روتليدج. ص 90. ISBN  92-9078-018-5. OCLC 1162209949 . 
  153. ↑ دافنبورت-هاينز، ر. (2003). السعي وراء النسيان: تاريخ عالمي للمخدرات . دبليو دبليو نورتون. ص 68. ISBN  978-0-393-32545-4.
  154. ↑ فاسالو إس إيه (يوليو 2004). "محاضرة لويس إتش رايت التذكارية" . نشرة جمعية علم الآثار الأمريكية . 68 (7): 9-10 . مؤرشفة من الأصل في 2 فبراير 2014.
  155. ↑ «المخدرات الأفيونية» . تقرير لجنة التحقيق الحكومية الكندية بشأن استخدام المخدرات لغير الأغراض الطبية . لجنة الحكومة الكندية. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2007.
  156. ↑ ماندل ج. "الجذور الأسطورية لسياسة المخدرات الأمريكية - مرض الجندي والمدمنين في الحرب الأهلية" . مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2007.
  157. ↑ "مرض الجنود: خدعة تاريخية؟" . شركة آي بروموت ميديا، 2006. مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2007.
  158. ↑ وينجر جي، هورش إس آر، كيسي كيه إل، وودز جيه إتش (مايو 2002). "القوة التعزيزية النسبية لثلاثة مضادات لمستقبلات N-ميثيل-D-أسبارتات ذات بدايات تأثير مختلفة". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 301 (2): 690-697 . doi : 10.1124/jpet.301.2.690 . PMID 11961074 . 
  159. ↑ "العلاج المنزلي السهل بالمورفين" . مجلة أوفرلاند الشهرية . 35 (205): 14. 1900. مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2014.
  160. ↑ جولاند جيه إم، روبنسون آر (1925). "تركيب الكوديين والثيبايين". مذكرات ومحاضر الجمعية الأدبية والفلسفية في مانشستر . 69 : 79-86 .
  161. ↑ ديكمان، س. (3 أكتوبر 2003). "وفاة مارشال د. غيتس، الكيميائي الذي قام بتخليق المورفين لأول مرة" . بيان صحفي . جامعة روتشستر. مؤرشف من الأصل في 1 ديسمبر 2010.
  162. ↑ باير الأول (يوليو 1987). "[يانوس كاباي وعملية قش الخشخاش. إحياءً للذكرى الخمسين لوفاته]". مجلة Acta Pharmaceutica Hungarica . 57 ( 3-4 ): 105-110 . PMID 3314338 . 
  163. ↑ تشو و، كاديت ب، باجرمان ج، مانتيون كيه جيه، ستيفانو جي بي (ديسمبر 2005). "خلايا الدم البيضاء البشرية تُصنّع المورفين: تعديل CYP2D6" . مجلة علم المناعة . 175 (11). بالتيمور: 7357-7362 . doi : 10.4049/jimmunol.175.11.7357 . PMID 16301642 . 
  164. ^ "Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel" [ الملحق الثالث (إلى الفقرة 1 الفقرة 1) المخدرات القابلة للتسويق والوصفات الطبية ] . Bundesamt für Justiz (مكتب العدل الاتحادي) (باللغة الألمانية). مؤرشفة من الأصلي في 28 أبريل 2014.  
  165. ↑ "قانون إساءة استخدام المخدرات لعام 1975، الجدول 2" . 13 يناير 2022. مؤرشف من الأصل في 27 يناير 2021.
  166. ↑ 82 FR 51293
  167. ↑ "قائمة المخدرات الخاضعة للرقابة الدولية" (ملف PDF) . القائمة الصفراء (ملف PDF) ( الطبعة الخمسون): 5 مارس 2011. مؤرشفة (ملف PDF) من الأصل في 22 ديسمبر 2014. 
  168. ↑ مويني ج، كوينيتزر ج، لوغالبو أ (2021). "وباء المواد الأفيونية". في مويني ج، كوينيتزر ج، لوغالبو أ (محررون). حالة الطوارئ العالمية للاضطرابات النفسية . دار النشر الأكاديمية. ص 401-418 . doi : 10.1016/B978-0-323-85837-3.00019-4 . ISBN  978-0-323-85837-3.
  169. ↑ "مورفيا" . قواميس ليكسيكو | الإنجليزية . مؤرشف من الأصل في 4 أغسطس 2020. تم الاسترجاع في 14 سبتمبر 2019 .
  170. ↑ ميلر، ر. ل. (1 يناير 2002). موسوعة العقاقير المُسببة للإدمان . مجموعة غرينوود للنشر . ص 306. ISBN  978-0-313-31807-8.
  171. ↑ ميلاني ب. شولتن (الطبعة الثالثة ). سويسرا: منظمة الصحة العالمية. الصفحات 1-22 . مؤرشف من الأصل في 5 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه في 17 يناير 2018 .  
  172. ↑ "الوضع العالمي لعلاج الألم؛ الحصول على الرعاية التلطيفية كحق من حقوق الإنسان" . هيومن رايتس ووتش . هيومن رايتس ووتش. 2 يونيو 2011. تاريخ الاطلاع: 27 يناير 2020 .
  173. ↑ ماكنيل الابن، دي جي (10 سبتمبر 2007). "حظر المخدرات، ومعاناة الكثير من فقراء العالم" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2023. تم الاطلاع عليه في 11 سبتمبر 2007 .
  174. ↑ سيمون بي تي، ليزاراغا آي (11 سبتمبر 2024). "المواد الأفيونية". في: لامونت إل، غريم كيه، روبرتسون إس، لوف إل، شرودر سي (محررون). التخدير والتسكين البيطري، الطبعة السادسة من لومب وجونز . وايلي بلاكويل. الصفحات 373-377 . ISBN  978-1-119-83027-6.