جرعة معدلة الإطلاق

📅 آخر تحديث: ١٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الجرعة المعدلة الإطلاق هي آلية (على عكس الجرعة الفورية الإطلاق ) تُوصل الدواء بتأخير بعد تناوله ( الجرعة المؤجلة الإطلاق) أو لفترة طويلة (الجرعة ممتدة الإطلاق [ER، XR، XL]) أو إلى هدف محدد في الجسم (الجرعة الموجهة الإطلاق). [ 1 ]

تُعدّ أشكال الجرعات ذات الإطلاق المستدام أشكالاً دوائية مصممة لإطلاق الدواء بمعدل محدد مسبقًا، وذلك للحفاظ على تركيز ثابت للدواء لفترة زمنية محددة مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية . ويمكن تحقيق ذلك من خلال مجموعة متنوعة من التركيبات، بما في ذلك الليبوسومات ومقترنات الدواء بالبوليمر (مثل الهيدروجيل ). ويُعتبر تعريف الإطلاق المستدام أقرب إلى "الإطلاق المُتحكم به" منه إلى "الإطلاق المستدام".

تتكون الجرعة ذات الإطلاق الممتد إما من جرعة الإطلاق المستمر (SR) أو جرعة الإطلاق المتحكم به (CR). تحافظ جرعة الإطلاق المستمر على إطلاق الدواء على مدى فترة طويلة ولكن ليس بمعدل ثابت. أما جرعة الإطلاق المتحكم به فتحافظ على إطلاق الدواء على مدى فترة طويلة بمعدل ثابت تقريبًا. [ 1 ]

أحيانًا تُعامل هذه المصطلحات وغيرها على أنها مترادفات، لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عرّفت معظمها في الواقع على أنها مفاهيم مختلفة. [ 1 ] يُستخدم أحيانًا مصطلح "القرص الممتد المفعول"، قياسًا على مصطلح تركيبة الحقن الدوائية التي تُطلق الدواء ببطء مع مرور الوقت ، لكن هذا المصطلح ليس معيارًا طبيًا أو صيدلانيًا للأدوية التي تُؤخذ عن طريق الفم.

تُعدّ الجرعات ذات الإطلاق المُعدّل، وما يشابهها من آليات، من بين الآليات المُستخدمة في الأقراص والكبسولات لإذابة الدواء تدريجيًا ، ما يسمح بإطلاقه ببطء وثبات في مجرى الدم، مع ميزة تناوله على فترات زمنية أقل تكرارًا من تركيبات الإطلاق الفوري لنفس الدواء. فعلى سبيل المثال، يُمكن لبعض مرضى الألم المزمن الذين يتناولون المورفين ممتد المفعول عن طريق الفم أن يكتفوا بتناول قرص أو قرصين فقط يوميًا، بدلًا من الحاجة إلى إعادة تناول الجرعة كل 4-6 ساعات كما هو الحال مع أقراص المورفين ذات الإطلاق القياسي. 

يشير مصطلح "الإطلاق المتحكم به" في أغلب الأحيان إلى الإطلاق المتغير مع الزمن في تركيبات الجرعات الفموية. للإطلاق المتحكم به عدة أنواع، منها الإطلاق المستدام الذي يهدف إلى إطالة مدة التأثير، والإطلاق النبضي، والإطلاق المتأخر (مثلاً لاستهداف مناطق مختلفة من الجهاز الهضمي)، وغيرها. يتميز الإطلاق المتحكم به بأنه لا يطيل مدة التأثير فحسب، بل يسعى أيضاً إلى الحفاظ على مستويات الدواء ضمن النطاق العلاجي لتجنب الارتفاعات الخطيرة المحتملة في تركيز الدواء بعد تناوله أو حقنه، ولتحقيق أقصى قدر من الفعالية العلاجية.

بالإضافة إلى الحبوب، يمكن أن تنطبق الآلية أيضًا على الكبسولات وحوامل الأدوية القابلة للحقن (التي غالبًا ما يكون لها وظيفة إطلاق إضافية)، وتشمل أشكال الأدوية ذات الإطلاق المتحكم فيه المواد الهلامية والغرسات والأجهزة (مثل الحلقة المهبلية وغرسة منع الحمل ) واللصقات عبر الجلد .

غالباً ما تتمحور الأمثلة المتعلقة بتطبيقات مستحضرات التجميل والعناية الشخصية وعلوم الأغذية حول إطلاق الروائح أو النكهات.

يمثل مجتمع العلوم والصناعة في مجال تقنيات إطلاق الأدوية جمعية الإطلاق المتحكم به (CRS). وتُعدّ CRS الجمعية العالمية لعلوم وتقنيات توصيل الأدوية، حيث تضم أكثر من 1600 عضو من أكثر من 50 دولة. ويمثل قطاع الصناعة ثلثي أعضاء CRS، بينما يمثل الأوساط الأكاديمية والحكومية الثلث المتبقي. وترتبط CRS بمجلتي " مجلة الإطلاق المتحكم به وتوصيل الأدوية" و"البحوث الانتقالية " العلميتين.

مصطلحات

إن المصطلحات المستخدمة في تركيبات الإطلاق المعدل غير موحدة، مما قد يؤدي إلى الارتباك وسوء الفهم وأخطاء في وصف الأدوية. [ 2 ] يلخص الجدول أدناه المصطلحات الشائعة.

اختصارمعنى
قرص مضغوطالتسليم الخاضع للرقابة
CRإطلاق متحكم به
نسخةالتحكم المستمر، التحكم الثابت
دكتورإصدار متأخر
غرفة الطوارئإصدار ممتد [ أ ]
العلاقات الدوليةبيان صحفي فوري
بطاقة تعريفالمستودع الأولي
لوس أنجلوسطويل المفعول
لارإصدار طويل المفعول
السيدإصدار معدل
العلاقات العامةإطلاق طويل الأمد
جنوب أفريقياالعمل المستدام [ ب ]
SRإطلاق مستدام
TRإصدار مؤقت
XLطويل جدًا
إكس آرإصدار موسع/إضافي
إكس تيوقت إضافي/ممتد [ ج ]
LSقوة أقل/أضعف
دي إسقوة مضاعفة
DAمفعول مزدوج
  1. ↑ لا ينبغي الخلط بينه وبين ES، أو القوة الإضافية .
  2. ↑ لا ينبغي الخلط بينه وبين SA الذي يرمز إلى قصير المفعول .
  3. ↑ لا ينبغي الخلط بينه وبين XS أو القوة الإضافية .

طُرق

اليوم، يتم تركيب معظم الأدوية ذات الإطلاق الممتد بحيث يتم تضمين المكون النشط في مصفوفة من مادة (مواد) غير قابلة للذوبان (متنوعة: بعض الأكريليك ، وحتى الكيتين ؛ غالبًا ما تكون هذه المواد مسجلة ببراءات اختراع ) بحيث يجب على الدواء المذاب أن يجد طريقه للخروج من خلال الثقوب.

في بعض تركيبات SR، يذوب الدواء في المادة الأساسية، وتنتفخ المادة الأساسية فعليًا لتشكيل مادة هلامية، مما يسمح للدواء بالخروج من خلال السطح الخارجي للمادة الهلامية.

تُعتبر تقنية التغليف الدقيق تقنيةً أكثر شمولاً لإنتاج خصائص ذوبان معقدة. فمن خلال تغليف المادة الفعالة حول نواة خاملة، ثم تغطيتها بطبقات من مواد غير قابلة للذوبان لتشكيل كريات مجهرية، يُمكن الحصول على معدلات ذوبان أكثر اتساقًا وقابلية للتكرار، وذلك في شكل ملائم يُمكن مزجه مع مكونات دوائية أخرى سريعة الإطلاق في أي كبسولة جيلاتينية ثنائية القطع .

هناك اعتبارات معينة لتكوين تركيبة ذات إطلاق مستدام:

  • إذا لم يكن النشاط الدوائي للمركب النشط مرتبطًا بمستوياته في الدم، فإن إطلاق الدواء مع مرور الوقت ليس له غرض إلا في بعض الحالات، مثل بوبروبيون، لتقليل الآثار الجانبية المحتملة.
  • إذا كان امتصاص المركب النشط يتضمن نقلًا نشطًا ، فقد يكون تطوير منتج ذي إطلاق زمني أمرًا إشكاليًا.

يشير نصف العمر البيولوجي للدواء إلى معدل تخلص الجسم منه من مجرى الدم، والذي قد ينتج عن عمليات الأيض، والبول، وغيرها من طرق الإخراج. إذا كان للمركب الفعال نصف عمر طويل (أكثر من 6 ساعات)، فإنه يستمر مفعوله تلقائيًا. أما إذا كان نصف عمره قصيرًا، فسيتطلب الأمر كمية كبيرة منه للحفاظ على جرعة فعالة لفترة طويلة. في هذه الحالة، من الضروري وجود نطاق علاجي واسع لتجنب السمية؛ وإلا، فإن المخاطرة غير مبررة، ويُنصح باتباع طريقة إعطاء أخرى. [ 3 ] تتراوح أنصاف الأعمار المناسبة لتطبيق طرق الإعطاء المستمر عادةً بين 3 و4 ساعات، وتُعد جرعة الدواء التي تزيد عن 0.5 غرام جرعة عالية جدًا. [ 4 ] [ 5 ]

يُؤخذ المؤشر العلاجي في الاعتبار أيضًا إمكانية استخدام الدواء كدواء مُمتد المفعول. يُعتبر الدواء ذو ​​النطاق العلاجي الضيق، أو المؤشر العلاجي الصغير، غير مناسب لآلية الإطلاق المُستدام، خشية حدوث جرعة زائدة مفاجئة قد تكون قاتلة في الظروف المذكورة. [ 6 ] أما بالنسبة للدواء المُصمم للإطلاق التدريجي، فالهدف هو البقاء ضمن النطاق العلاجي طالما دعت الحاجة. [ 3 ]

هناك العديد من الطرق المختلفة المستخدمة للحصول على إطلاق مستدام.

أنظمة الانتشار

يعتمد معدل إطلاق الدواء في أنظمة الانتشار على معدل ذوبانه عبر حاجز يكون عادةً من نوع من البوليمرات. ويمكن تقسيم أنظمة الانتشار إلى فئتين فرعيتين: أجهزة الخزان وأجهزة المصفوفة. [ 3 ]

  • تُغلّف أجهزة الخزان الدواء بالبوليمرات، ولضمان إطلاق مستدام للدواء، يجب ألا يذوب البوليمر، مما يسمح بإطلاق الدواء عبر الانتشار. [ 3 ] يمكن تعديل معدل إطلاق الدواء في أجهزة الخزان بتغيير البوليمر، ومن الممكن جعله من النوع الصفري؛ إلا أن الأدوية ذات الوزن الجزيئي العالي تواجه صعوبة في الانتشار عبر الغشاء. [ 7 ] [ 8 ]
  • تُشكّل الأجهزة المصفوفية مصفوفة (دواء أو أدوية ممزوجة بمادة مُجلِّدة) [ 9 ] حيث يذوب/ينتشر الدواء. [ 8 ] عادةً ما ينتشر الدواء داخل بوليمر ثم يُطلق عن طريق الانتشار. مع ذلك، لجعل الدواء مُمتد المفعول في هذا الجهاز، يجب أن يكون معدل ذوبان الدواء داخل المصفوفة أعلى من معدل إطلاقه. لا يُمكن للجهاز المصفوفي تحقيق إطلاق من الرتبة الصفرية، ولكن يُمكن استخدام جزيئات ذات وزن جزيئي أعلى. [ 7 ] كما يميل جهاز المصفوفة الانتشارية إلى أن يكون أسهل في الإنتاج والحماية من التغيرات في الجهاز الهضمي، ولكن عوامل مثل الطعام يُمكن أن تؤثر على معدل الإطلاق. [ 6 ]

أنظمة التحلل

يجب أن تذوب أنظمة الإذابة ببطء لضمان إطلاق الدواء بشكل مستدام، ويمكن تحقيق ذلك باستخدام أملاح و/أو مشتقات مناسبة، بالإضافة إلى تغليف الدواء بمادة مذيبة. [ 3 ] يُستخدم هذا النظام مع المركبات الدوائية ذات الذوبانية العالية في الماء. [ 6 ] عند تغطية الدواء بطبقة بطيئة الذوبان، فإنه سيُطلق الدواء تدريجيًا. وبدلًا من الانتشار، يعتمد إطلاق الدواء على ذوبانية الطبقة المغلفة وسُمكها. وبسبب هذه الآلية، تُصبح سرعة الذوبان هي العامل المحدد لمعدل إطلاق الدواء. [ 3 ] يمكن تصنيف أنظمة الإذابة إلى فئتين فرعيتين: أجهزة الخزان وأجهزة المصفوفة. [ 6 ]

  • يقوم جهاز الخزان بتغليف الدواء بمادة مناسبة تذوب ببطء. ويمكن استخدامه أيضاً لإعطاء الخرزات كمجموعة ذات سماكات متفاوتة، مما يؤدي إلى إطلاق الدواء على دفعات متعددة، وبالتالي إنشاء إطلاق ممتد. [ 6 ]
  • يحتوي الجهاز المصفوفي على الدواء داخل مصفوفة، وتُذاب هذه المصفوفة بدلاً من أن تكون غلافاً. ويمكن أن يكون على شكل كريات مشبعة بالدواء أو أقراص مشبعة بالدواء. [ 6 ]

الأنظمة الأسموزية

قرص كونسيتا بتركيز 54 ملغ، والذي يستخدم تقنية OROS.

تتخذ أنظمة الإيصال الفموي المتحكم في إطلاق الدواء بالخاصية الأسموزية (OROS) شكل قرص صلب ذي غشاء خارجي شبه منفذ، يحتوي على ثقب أو أكثر صغير محفور بالليزر . عند مرور القرص عبر الجسم ، يمتص الماء عبر الغشاء شبه المنفذ عن طريق الخاصية الأسموزية ، ويُستخدم الضغط الأسموزي الناتج لدفع الدواء الفعال عبر الفتحة (الفتحات) الموجودة في القرص. OROS هو اسم تجاري مسجل لشركة ALZA Corporation ، الرائدة في استخدام المضخات الأسموزية لإيصال الأدوية عن طريق الفم. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

تتميز أنظمة الإطلاق الأسموزي بعدة مزايا رئيسية مقارنةً بآليات الإطلاق المتحكم بها الأخرى. فهي أقل تأثراً بشكل ملحوظ بعوامل مثل درجة الحموضة ، وتناول الطعام، وحركة الجهاز الهضمي ، واختلاف بيئات الأمعاء. كما أن استخدام مضخة أسموزية لتوصيل الأدوية يوفر مزايا إضافية متأصلة فيما يتعلق بالتحكم في معدلات توصيل الدواء. وهذا يسمح بتوصيل الدواء بدقة أكبر على مدى فترة زمنية أطول، مما ينتج عنه حركية دوائية أكثر قابلية للتنبؤ . مع ذلك، تُعد أنظمة الإطلاق الأسموزي معقدة نسبياً، ويصعب تصنيعها إلى حد ما، وقد تُسبب تهيجاً أو حتى انسداداً في الجهاز الهضمي نتيجةً للإطلاق المطول للأدوية المهيجة من القرص غير القابل للتشوه. [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

راتنج التبادل الأيوني

في طريقة التبادل الأيوني، تكون الراتنجات عبارة عن بوليمرات غير قابلة للذوبان في الماء ومتشابكة، تحتوي على مجموعات وظيفية قابلة للتأين تُشكّل نمطًا متكررًا من البوليمرات، مُكوّنةً سلسلة بوليمرية. [ 3 ] [ 6 ] يرتبط الدواء بالراتنج ويُطلق عند حدوث تفاعل مناسب بين الأيونات ومجموعات التبادل الأيوني. وتُحدّد مساحة وطول إطلاق الدواء وعدد البوليمرات المتشابكة معدل إطلاق الدواء، مما يُحدّد تأثير الإطلاق المستدام. [ 6 ]

الأنظمة العائمة

النظام العائم هو نظام يطفو فيه الدواء على عصارة المعدة نظرًا لانخفاض كثافته. تبلغ كثافة عصارة المعدة حوالي 1 غ/مل، لذا يجب أن يكون للدواء/القرص المُعطى كثافة أقل. تسمح خاصية الطفو للنظام بالصعود إلى أعلى المعدة وإطلاق الدواء ببطء دون القلق من إخراجه. يتطلب هذا النظام وجود كمية كافية من عصارة المعدة بالإضافة إلى الطعام. [ 3 ] تستخدم العديد من أشكال الأدوية هذه الطريقة، مثل المساحيق والكبسولات والأقراص. [ 19 ]

أنظمة اللصق الحيوي

تُصمَّم الأنظمة اللاصقة الحيوية عمومًا للالتصاق بالمخاط، وقد تكون مناسبة للتفاعلات الفموية نظرًا لارتفاع مستويات المخاط في تلك المنطقة، ولكنها ليست كذلك في مناطق أخرى. يمكن إضافة مواد مغناطيسية إلى الدواء بحيث يلتصق بمغناطيس آخر من خارج الجسم، مما يُساعد في تثبيت النظام في مكانه. مع ذلك، فإن التزام المرضى بهذا النظام منخفض. [ 3 ]

أنظمة المصفوفة

نظام المصفوفة هو مزيج من المواد مع الدواء، مما يؤدي إلى إبطاء مفعول الدواء. ومع ذلك، يتضمن هذا النظام عدة فئات فرعية: المصفوفات الكارهة للماء، والمصفوفات الدهنية، والمصفوفات المحبة للماء، والمصفوفات القابلة للتحلل الحيوي، والمصفوفات المعدنية. [ 3 ]

  • المصفوفة الكارهة للماء هي دواء ممزوج ببوليمر كاره للماء. وهذا يُسبب إطلاق الدواء لأن الدواء، بعد ذوبانه، يجب أن يتحرر عبر قنوات يُشكلها البوليمر المحب للماء. [ 3 ]
  • ستعود المادة المحبة للماء إلى المادة الأساسية كما ذُكر سابقًا، حيث تكون المادة الأساسية عبارة عن مزيج من دواء أو أدوية مع عامل تبلور. [ 3 ] يحظى هذا النظام بشعبية واسعة نظرًا لتكلفته المنخفضة وقبوله التنظيمي الواسع. يمكن تصنيف البوليمرات المستخدمة إلى فئات: مشتقات السليلوز، والبوليمرات الطبيعية غير السليلوزية، وبوليمرات حمض الأكريليك. [ 20 ]
  • تستخدم المصفوفة الدهنية الشمع أو مواد مشابهة. ويحدث إطلاق الدواء عن طريق الانتشار عبر الشمع وتآكله، ويميل إلى أن يكون حساساً للسوائل الهضمية. [ 3 ]
  • تُصنع المصفوفات القابلة للتحلل الحيوي من مونومرات غير مستقرة ومرتبطة ببعضها البعض، والتي تتآكل بفعل المركبات البيولوجية مثل الإنزيمات والبروتينات. [ 3 ]
  • [ 3 ] مصفوفة معدنية تعني عموماً أن البوليمرات المستخدمة يتم الحصول عليها من الأعشاب البحرية.

المحفزات التي تحفز الإطلاق

تشمل أمثلة المحفزات التي يمكن استخدامها لإحداث الإطلاق درجة الحموضة، والإنزيمات، والضوء، والمجالات المغناطيسية، ودرجة الحرارة، والموجات فوق الصوتية، والتناضح، وقوى الشد الخلوية، [ 21 ] والتحكم الإلكتروني في الأنظمة الكهروميكانيكية الدقيقة [ 22 ] والأنظمة الكهروميكانيكية النانوية . [ 23 ]

يمكن استخدام الهيدروجيلات الكروية، ذات الحجم الميكروني (  قطرها 50-600 ميكرومتر) والمكونة من بوليمر متشابك ثلاثي الأبعاد، كناقلات للأدوية للتحكم في إطلاقها. تُسمى هذه الهيدروجيلات بالهيدروجيلات الميكروية. وقد تحمل شحنة سالبة، كما في حالة حبيبات DC. وبواسطة آلية التبادل الأيوني، يمكن تحميل كمية كبيرة من الأدوية الأمفيبية ذات الشحنة المعاكسة داخل هذه الهيدروجيلات الميكروية. بعد ذلك، يمكن التحكم في إطلاق هذه الأدوية بواسطة عامل محفز محدد، مثل الرقم الهيدروجيني أو القوة الأيونية أو درجة الحرارة. [ 24 ]

تقسيم الحبوب

نصف غلاف فارغ من قرص بوبروبيون XL 150 ملغ مقسم، من إنتاج شركة أنشن للأدوية، تم نقعه في الماء طوال الليل ثم رجه.

بعض تركيبات الإطلاق الممتد لا تعمل بشكل صحيح إذا تم تقسيمها، مثل أغلفة الأقراص ذات الإطلاق المتحكم فيه، بينما تظل تركيبات أخرى مثل التغليف الدقيق فعالة إذا تم ابتلاع الكبسولات الدقيقة الموجودة بداخلها كاملة. [ 25 ] [ 26 ]

من بين تقنيات المعلومات الصحية التي يستخدمها الصيادلة أدوات سلامة الأدوية للمساعدة في إدارة هذه المشكلة. على سبيل المثال، يمكن إدخال قائمة "ممنوع سحق" الصادرة عن معهد ممارسات الأدوية الآمنة [ 27 ] في النظام بحيث يمكن طباعة ملصقات تحذيرية عند صرف الدواء، ولصقها على عبوة الدواء.

إن شركات الأدوية التي لا توفر مجموعة من إصدارات نصف الجرعة وربع الجرعة من الأقراص ذات الإطلاق الممتد يمكن أن تجعل من الصعب على المرضى التوقف تدريجياً عن تناول أدويتهم.

تاريخ

ترتبط أقدم الأدوية ذات الإطلاق المتحكم به ببراءة اختراع لإسرائيل ليبوفسكي عام 1938، حيث قام بتغليف الحبيبات، مما أدى إلى تغليف الجزيئات. [ 7 ] تطور علم الإطلاق المتحكم به بشكل أكبر مع ظهور المزيد من منتجات الإطلاق المتحكم به عن طريق الفم في أواخر الأربعينيات وأوائل الخمسينيات، وتطوير الإطلاق المتحكم به للمواد المضادة للتلوث البحري في الخمسينيات، والأسمدة ذات الإطلاق المتحكم به في السبعينيات، حيث تم تحقيق توصيل مستدام ومتحكم به للعناصر الغذائية بعد تطبيق واحد على التربة. يتم التوصيل عادةً عن طريق إذابة أو تحلل أو تفكك مادة حاملة تحتوي على المركب النشط. يمكن للتغليف المعوي وتقنيات التغليف الأخرى تعديل خصائص الإطلاق بشكل أكبر.

انظر أيضاً

الحواشي

  1. 1 2 3 الصيدلة: توصيل الأدوية واستهدافها ، ص 7-13
  2. ↑ هيئة سلامة المرضى في ولاية بنسلفانيا (ديسمبر 2004)، "يُعدّ الخلط في لاحقة اسم الدواء مصدرًا شائعًا للأخطاء" ، PA PSRS Patient Saf Advis ، 1 (4): 17-18 ، مؤرشف من الأصل في 2013-07-24.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 ليليش خالاني، أتولال كونتي، وأروناديفي بلراجدار. نظام توصيل الأدوية ذو الإطلاق المستدام: مراجعة موجزة. فارما تيوتور: موسوعة معلومات الصيدلة. 2016. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  4. ↑ سامباث كومار، ديبجيت بهوميك، شويتا سريفاستافا، شرافان باسوان، و أ. دوتا. إمكانات نظام توصيل الأدوية ذي الإطلاق المستدام. الابتكار الصيدلاني. 2012. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  5. ↑ كابيل باتيل، براشانت باتيل، جافيش باتيل، وسونيل باوار. منهج أساسي لنظام توصيل الأدوية ذي الإطلاق المستدام. المجلة الأمريكية لأبحاث تكنولوجيا الصيدلة. 2011. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 راتناباريخي ب. وغوبتا ب. نظام توصيل الأدوية الفموية ذو الإطلاق المستدام - نظرة عامة. المجلة الدولية لبحوث ومراجعات الصيدلة. 2013. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  7. 1 2 3 نافين ديكسيت، وشيو دوت موريا، وبانو ساجار. نظام توصيل الأدوية ذو الإطلاق المستدام. المجلة الهندية للبحوث في الصيدلة والتكنولوجيا الحيوية. 2013. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  8. 1 2 بيري، واي، وراديس، تي. علم الصيدلة: توصيل الأدوية واستهدافها. لندن: دار النشر الصيدلانية. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  9. ↑ تارون باراشار، سونيا، فيشال سينغ، غاوراف سينغ، ساتياناند تياغي، شيراغ باتيل، وأنيل غوبتا. المجلة الدولية للبحوث والتطوير في الصيدلة وعلوم الحياة. تقنية جديدة للإطلاق الفموي المستدام: مراجعة موجزة. 2013. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  10. 1 2 مالاتير، ف؛ أوغوركا، ج؛ لوجيا، ن؛ جورني، ر (نوفمبر 2009). "أنظمة التغذية الفموية المدفوعة بالخاصية الأسموزية: 30 عامًا من التطوير والاستخدام السريري". المجلة الأوروبية للصيدلة والبيولوجيا الصيدلانية . 73 (3): 311-323 . doi : 10.1016/j.ejpb.2009.07.002 . PMID 19602438 . 
  11. ↑ ثيوويس، ف؛ يوم، س.إ؛ هاك، ر؛ وونغ، ب (1991). "أنظمة توصيل الأدوية المُحفَّزة والنبضية والمبرمجة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 618 (1): 428-440 . Bibcode : 1991NYASA.618..428T . doi : 10.1111 / j.1749-6632.1991.tb27262.x . PMID 2006800. S2CID 31442663 .  
  12. ↑ كونلي، ر؛ غوبتا، س ك؛ ساتيان، ج (أكتوبر 2006). "الطيف السريري لنظام الإعطاء الفموي المتحكم فيه بالتناضح (OROS)، وهو شكل متطور للإعطاء الفموي". البحوث الطبية الحالية والرأي . 22 (10): 1879-92 . doi : 10.1185/030079906x132613 . PMID 17022845. S2CID 42490425 .  
  13. ↑ غوبتا، بي بي؛ ثاكور، إن؛ جاين، إن بي؛ بانوير، جيه؛ جاين، إس (2010). "نظام توصيل الأدوية المُتحكم فيه بالتناضح مع الأدوية المصاحبة" . مجلة الصيدلة والعلوم الصيدلانية . 13 (4): 571-88 . doi : 10.18433/j38w25 . ​​PMID 21486532 . 
  14. ↑ فيرما، آر كيه؛ ميشرا، بي؛ غارغ، إس (يوليو 2000). "إيصال الأدوية عن طريق الفم تحت التحكم الأسموزي". تطوير الأدوية والصيدلة الصناعية . 26 (7): 695-708 . doi : 10.1081/ddc-100101287 . PMID 10872087. S2CID 35670161 .  
  15. ↑ فان دن بيرغ، جي؛ فان ستيفينينك، إف؛ غوبنز-ستيب، جي إم؛ شوماكر، إتش سي؛ دي بوير، إيه جي؛ كوهين، إيه إف (1990). "تأثير الطعام على التوافر الحيوي للميتوبرولول من نظام OROS؛ دراسة على متطوعين أصحاء". المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية . 39 (3): 315-316 . doi : 10.1007/bf00315121 . PMID 2257873. S2CID 1838636 .  
  16. ↑ باس، د.م.؛ بريفو، م.؛ واكسمان، د.س. (2002). "السلامة المعوية لشكل دوائي فموي ممتد المفعول وغير قابل للتشوه (OROS: دراسة استرجاعية)". سلامة الأدوية . 25 (14): 1021-33 . doi : 10.2165/00002018-200225140-00004 . PMID 12408733. S2CID 35424637 .  
  17. ↑ مودي، ن.ب.؛ وانغ، ب.؛ هو، و.ت.؛ غوبتا، س.ك. (يناير 2000). "تأثير الطعام على الحركية الدوائية لميثيلفينيديت هيدروكلوريد ذي الإطلاق المتحكم به بالتناضح لدى الأفراد الأصحاء". علم الصيدلة الحيوية وتوزيع الأدوية . 21 (1): 23-31 . doi : 10.1002/1099-081x(200001)21:1 < 23::aid - bdd212 > 3.0.co ; 2-v . PMID 11038435. S2CID 33413277 .  
  18. ↑ أويلر، جيه إف؛ ليو، كيه؛ لينش، جيه إم؛ جيلوت، سي كيه (2002). "تأثير الطعام على التعرض المبكر للأدوية المنشطة ممتدة المفعول: نتائج دراسة تقييم تأثير الطعام على كونسيتا وأديرال إكس آر (CAFE)". البحوث الطبية الحالية والرأي . 18 (5): 311-316 . doi : 10.1185/030079902125000840 . PMID 12240794. S2CID 25994524 .  
  19. ↑ دوسان راتيلال، جايكواد د.، بانكر هـ.، وباوار ب. مراجعة حول: تقنية الإطلاق المستدام. المجلة الدولية للبحوث في الأيورفيدا والصيدلة. 2011. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  20. ↑ جايميني مانيش وكوثاري أبهاي. نظام توصيل الأدوية من نوع المصفوفة ذو الإطلاق المستدام: مراجعة. مجلة توصيل الأدوية والعلاجات. 2012. تاريخ الوصول: 30 مايو 2016.
  21. ↑ ستيسكالوفا، آنا؛ أوليفا، نوريا؛ إنجلاند، فرانسيس جيه؛ ألمكويست، بنجامين دي. (2019). "إطلاق انتقائي للخلايا لعوامل النمو المحصورة بالأبتاميرات، مستوحى من العمليات البيولوجية، بواسطة قوى الشد" . المواد المتقدمة . 31 (7) 1806380. Bibcode : 2019AdM....3106380S . doi : 10.1002/adma.201806380 . ISSN 1521-4095 . PMC 6375388. PMID 30614086 .   
  22. ↑ مالوني جيه إم، أولاند إس، بوليتو بي، شيبارد إن إف جونيور، بيلتا سي، سانتيني جيه تي جونيور (2005). "رقائق دقيقة مُنشَّطة حراريًا كهربائيًا لتوصيل الأدوية القابلة للزرع والاستشعار الحيوي" (ملف PDF) . مجلة التحكم في الإطلاق . 109 ( 1-3 ): 244-255 . doi : 10.1016/j.jconrel.2005.09.035 . PMID 16278032 . 
  23. ↑ يو، جي أو، ألميدا، دي ، يي، جي جي، أوغست، دي تي (2010). "المصفوفات المستجيبة بيولوجيًا في توصيل الأدوية" . مجلة الهندسة البيولوجية . 4 : 15. doi : 10.1186/1754-1611-4-15 . PMC 3002303. PMID 21114841 .  
  24. ↑ آنفيلت، إي.؛ جيرناندت، ج.؛ التكريتي، ي.؛ سيوجرين، إي.؛ لينرناس، هـ.؛ هانسون، ب. (28-12-2018). "دراسة حبة واحدة لنظام توصيل دوائي سريري - آلية إطلاق جديدة" . مجلة الإطلاق المتحكم به . 292 : 235-247 . doi : 10.1016/j.jconrel.2018.11.011 . ISSN 0168-3659 . PMID 30419268 .  
  25. ↑ "Equasym XL (methylphenidate)" . netdoctor.co.uk . 24 مايو 2013. مؤرشف من الأصل في 8 ديسمبر 2011. تم الاطلاع عليه في 16 أغسطس 2016 .
  26. ↑ فرانيتش، إي؛ أوزونوفيتش، أ (أغسطس 2009). "تأثير التجزئة على خصائص ذوبان أقراص ميتوبرولول" . المجلة البوسنية للعلوم الطبية الأساسية . 9 (3): 245-249 . doi : 10.17305/bjbms.2009.2815 . PMC 5632511. PMID 19754482 .  
  27. ↑ معهد الممارسات الدوائية الآمنة (ISMP) (20 نوفمبر 2017)، قائمة ISMP "لا تسحق": أشكال الجرعات الفموية التي لا ينبغي سحقها (PDF)