المواد الأفيونية

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 273 صور
الموسوعة الحرة

الأفيونات هي فئة من الأدوية المشتقة من مواد طبيعية موجودة في نبات الخشخاش ، أو تحاكيها . تعمل الأفيونات على مستقبلات الأفيون في الدماغ وأعضاء أخرى لإنتاج مجموعة متنوعة من التأثيرات الشبيهة بالمورفين ، بما في ذلك تسكين الألم . [ 2 ] [ 3 ]

يُستخدم مصطلحا "الأفيون" و" الأفيونات " أحيانًا بشكلٍ متبادل، ولكن يُستخدم مصطلح "الأفيون" للإشارة إلى جميع المواد، الطبيعية منها والمصنعة، التي ترتبط بمستقبلات الأفيون في الدماغ. [ 4 ] الأفيونات هي مركبات قلوية توجد بشكل طبيعي في نبات الخشخاش المنوم (Papaver somniferum) . [ 5 ] [ 6 ]

تُستخدم المواد الأفيونية طبيًا بشكل أساسي لتسكين الألم ، بما في ذلك التخدير . [ 7 ] تشمل الاستخدامات الطبية الأخرى تثبيط الإسهال ، والعلاج البديل لاضطراب تعاطي المواد الأفيونية ، وتثبيط السعال . يُستخدم النالوكسون، وهو مضاد لمستقبلات المواد الأفيونية ، لعكس آثار جرعة زائدة من المواد الأفيونية . [ 7 ] المواد الأفيونية شديدة الفعالية، مثل الكارفنتانيل، مُعتمدة للاستخدام البيطري فقط . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] كما تُستخدم المواد الأفيونية بشكل متكرر لأغراض ترفيهية لما تُسببه من نشوة أو لمنع أعراض الانسحاب . [ 11 ] قد تكون المواد الأفيونية قاتلة، وقد استُخدمت، منفردة أو مجتمعة، في عدد قليل من عمليات الإعدام في الولايات المتحدة . [ 12 ] [ 13 ]

قد تشمل الآثار الجانبية للمواد الأفيونية الحكة ، والنعاس ، والغثيان ، وتثبيط التنفس ، والإمساك ، والنشوة . ويمكن أن يؤدي الاستخدام طويل الأمد إلى التحمل ، مما يعني الحاجة إلى جرعات متزايدة لتحقيق التأثير نفسه، والاعتماد الجسدي ، مما يعني أن التوقف المفاجئ عن تناول الدواء يؤدي إلى أعراض انسحاب مزعجة. [ 14 ] وتجذب النشوة الاستخدام الترفيهي؛ وعادةً ما يؤدي الاستخدام الترفيهي المتكرر والمتزايد للمواد الأفيونية إلى الإدمان . ويمكن أن تؤدي الجرعة الزائدة أو الاستخدام المتزامن مع أدوية مثبطة أخرى مثل البنزوديازيبينات إلى الوفاة نتيجة تثبيط التنفس . [ 15 ]

تعمل المواد الأفيونية عن طريق الارتباط بمستقبلات الأفيون، الموجودة بشكل رئيسي في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي والجهاز الهضمي . وتتوسط هذه المستقبلات التأثيرات النفسية والجسدية للمواد الأفيونية. أما ناهضات الأفيون الجزئية ، مثل دواء لوبيراميد المضاد للإسهال ، ومضادات الأفيون ، مثل نالوكسيغول لعلاج الإمساك الناجم عن المواد الأفيونية، فلا تعبر الحاجز الدموي الدماغي ، ولكنها قادرة على إزاحة مواد أفيونية أخرى من الارتباط بتلك المستقبلات في الضفيرة المعوية .

نظرًا لأن المواد الأفيونية تسبب الإدمان وقد تؤدي إلى جرعة زائدة قاتلة، فإن معظمها مواد خاضعة للرقابة . في عام 2013، تراوح عدد الأشخاص الذين تعاطوا المواد الأفيونية بشكل غير مشروع بين 28 و38 مليون شخص (0.6% إلى 0.8% من سكان العالم الذين تتراوح أعمارهم بين 15 و65 عامًا). [ 16 ] وبحلول عام 2021، ارتفع هذا العدد إلى 60 مليونًا. [ 17 ] في عام 2011، قُدّر عدد الأشخاص الذين تعاطوا المواد الأفيونية بشكل ترفيهي أو كانوا مدمنين عليها في الولايات المتحدة بنحو 4 ملايين شخص. [ 18 ] اعتبارًا من عام 2015، تُعزى الزيادة في معدلات الاستخدام الترفيهي والإدمان إلى الإفراط في وصف الأدوية الأفيونية وانتشار الهيروين غير المشروع منخفض التكلفة . [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] في المقابل، تُعزى المخاوف بشأن الإفراط في وصف الأدوية، والمبالغة في الآثار الجانبية، والإدمان على المواد الأفيونية، إلى نقص علاج الألم. [ 22 ] [ 23 ]

فيديو تعليمي عن الإدمان على المواد الأفيونية.

مصطلحات

المواد الأفيونية مقابل المواد الأفيونية مع توضيح التركيب الكيميائي. يُشار إلى العديد من المواد الأفيونية الكلاسيكية أيضًا باسم المواد الأفيونية في التسمية الحديثة.
المواد الأفيونية والمواد الأفيونية مع توضيح تركيبها الكيميائي. يُشار إلى العديد من المواد الأفيونية الكلاسيكية أيضًا باسم المواد الأفيونية في التسمية الحديثة.

تشمل المواد الأفيونية الأفيونات ، وهو مصطلح قديم يشير إلى الأدوية المشتقة من الأفيون ، بما في ذلك المورفين نفسه. [ 24 ] يقتصر مصطلح الأفيون على القلويدات الطبيعية الموجودة في راتنج الخشخاش، على الرغم من أن بعضها يشمل مشتقات شبه اصطناعية. [ 24 ] [ 25 ] تشمل المواد الأفيونية الأخرى أدوية شبه اصطناعية واصطناعية مثل الهيدروكودون والأوكسيكودون والفنتانيل ؛ وأدوية مضادة مثل النالوكسون ؛ وببتيدات داخلية المنشأ مثل الإندورفينات . [ 26 ] يُستخدم مصطلحا "الأفيون" و " المخدر" أحيانًا كمرادفين لمصطلح "المواد الأفيونية". كلمة "المخدر " ، المشتقة من كلمات تعني "الخدر" أو "النوم"، كانت تشير في الأصل إلى أي مركب ذي تأثير نفسي له خصائص مخدرة أو مشلولة. [ 27 ] يُشير مصطلح "المخدرات" في القانون الأمريكي إلى الكوكايين والمواد الأفيونية، ومصادرها؛ كما يُستخدم بشكل عام للإشارة إلى أي عقار نفسي غير قانوني أو خاضع للرقابة. [ 28 ] [ 29 ] في بعض الولايات القضائية، تُصنّف جميع العقاقير الخاضعة للرقابة قانونيًا على أنها مخدرات . وقد يحمل هذا المصطلح دلالات سلبية، ويُنصح عمومًا بتجنب استخدامه في هذه الحالات. [ 30 ] [ 31 ]

الاستخدامات الطبية

ألم

يتوفر الكوديين ، وهو مسكن ألم أفيوني ضعيف ، بجرعات منخفضة ومع دواء أو أكثر، في الأدوية الموصوفة، وفي بعض الدول بدون وصفة طبية لعلاج الآلام الخفيفة. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] أما أنواع الأفيون الأخرى فتُستخدم عادةً لتخفيف الآلام المتوسطة إلى الشديدة. [ 33 ]

ألم حاد

تُعدّ المواد الأفيونية فعّالة في علاج الآلام الحادة (مثل الألم التالي للجراحة). [ 35 ] ولتخفيف الآلام الحادة المتوسطة إلى الشديدة بشكل فوري، تُعتبر المواد الأفيونية الخيار العلاجي الأمثل في كثير من الأحيان نظرًا لسرعة مفعولها وفعاليتها وانخفاض خطر الإدمان عليها. مع ذلك، أظهر تقرير صدر عام 2018 خطرًا واضحًا للاستخدام المطوّل للمواد الأفيونية عند بدء استخدامها لتسكين الآلام الحادة بعد الجراحة أو الإصابة. [ 36 ] كما وُجد أنها مهمة في الرعاية التلطيفية للمساعدة في تخفيف الآلام الشديدة والمزمنة والمعيقة التي قد تحدث في بعض الحالات المرضية المتقدمة كالسرطان، والأمراض التنكسية كالتهاب المفاصل الروماتويدي . وفي كثير من الحالات، تُشكّل المواد الأفيونية استراتيجية ناجحة للرعاية طويلة الأمد لمرضى الآلام المزمنة الناتجة عن السرطان .

سنّت أكثر من نصف الولايات الأمريكية قوانين لتقييد وصف أو صرف المواد الأفيونية لعلاج الألم الحاد. [ 37 ]

الألم المزمن غير السرطاني

تشير الإرشادات إلى أن مخاطر المواد الأفيونية قد تفوق فوائدها عند استخدامها لعلاج معظم الحالات المزمنة غير السرطانية، بما في ذلك الصداع وآلام الظهر والألم العضلي الليفي . [ 38 ] لذا، ينبغي استخدامها بحذر في حالات الألم المزمن غير السرطاني. [ 39 ] وفي حال استخدامها، يجب إعادة تقييم فوائدها وأضرارها كل ثلاثة أشهر على الأقل. [ 40 ]

لعلاج الألم المزمن، تُعدّ المواد الأفيونية خيارًا متاحًا بعد استنفاد خيارات مسكنات الألم الأخرى الأقل خطورة، بما في ذلك الباراسيتامول أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) مثل الإيبوبروفين أو النابروكسين . [ 41 ] تُعالج بعض أنواع الألم المزمن، بما في ذلك الألم الناتج عن الفيبروميالغيا أو الشقيقة ، بشكل تفضيلي بأدوية غير أفيونية. [ 42 ] [ 43 ] أما فعالية استخدام المواد الأفيونية لتخفيف الألم العصبي المزمن فلا تزال غير مؤكدة. [ 44 ]

يُمنع استخدام المواد الأفيونية كعلاج أولي للصداع لأنها تُضعف اليقظة، وتُزيد من خطر الإدمان، وتُفاقم احتمالية تحوّل الصداع العرضي إلى صداع مزمن. [ 45 ] كما قد تُسبب المواد الأفيونية زيادة في حساسية الألم الناتج عن الصداع. [ 45 ] عند فشل العلاجات الأخرى أو عدم توفرها، قد تكون المواد الأفيونية مناسبة لعلاج الصداع إذا أمكن مراقبة المريض لمنع تطور الصداع المزمن. [ 45 ]

ابتداءً من أواخر القرن العشرين، ازداد استخدام المواد الأفيونية في علاج الآلام المزمنة غير السرطانية . [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] وقد أدى هذا الاستخدام إلى تفاقم مشكلة الإدمان وإساءة استخدام المواد الأفيونية، والمعروفة باسم وباء المواد الأفيونية . [ 39 ] [ 49 ] ونظرًا لآثارها السلبية، لا يُنصح باستخدام المواد الأفيونية في العلاج طويل الأمد للآلام المزمنة إلا في حال عدم فعالية مسكنات الألم الأخرى الأقل خطورة. أما الآلام المزمنة التي تحدث بشكل دوري فقط، مثل آلام الأعصاب والصداع النصفي والألم العضلي الليفي، فيُفضل علاجها بأدوية غير أفيونية. [ 42 ] ويُعتبر الباراسيتامول ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، بما في ذلك الإيبوبروفين والنابروكسين، بدائل أكثر أمانًا. [ ٥٠ ] تُستخدم هذه الأدوية بشكل متكرر مع المواد الأفيونية، مثل الباراسيتامول مع الأوكسيكودون ( بيركوسيت ) والإيبوبروفين مع الهيدروكودون ( فيكوبروفين )، مما يعزز تسكين الألم ويهدف أيضاً إلى الحد من استخدامها لأغراض ترفيهية. [ ٥١ ] [ ٥٢ ]

آخر

سعال

كان يُنظر إلى الكوديين في السابق على أنه "المعيار الذهبي" في مثبطات السعال ، ولكن هذا الرأي أصبح موضع تساؤل. [ 53 ] وقد وجدت بعض التجارب الحديثة التي خضعت للمراقبة باستخدام دواء وهمي أنه قد لا يكون أفضل من الدواء الوهمي في بعض الحالات، بما في ذلك السعال الحاد لدى الأطفال. [ 54 ] [ 55 ] ونتيجة لذلك، لا يُنصح باستخدامه للأطفال. [ 55 ] بالإضافة إلى ذلك، لا يوجد دليل على أن الهيدروكودون مفيد للأطفال. [ 56 ] وبالمثل، لا توصي إرشادات هولندية صدرت عام 2012 بشأن علاج السعال الحاد باستخدامه. [ 57 ]

قد تساعد جرعات منخفضة من المورفين في علاج السعال المزمن، لكن استخدامها محدود بسبب آثارها الجانبية. [ 58 ]

إسهال

في حالات متلازمة القولون العصبي المصحوبة بالإسهال ، يمكن استخدام المواد الأفيونية لكبح الإسهال. [ 59 ] يُعد اللوبيراميد مادة أفيونية انتقائية طرفية متاحة بدون وصفة طبية، وتُستخدم لكبح الإسهال.

إن القدرة على كبح الإسهال تؤدي أيضاً إلى الإمساك عند استخدام المواد الأفيونية لأكثر من عدة أسابيع. [ 60 ]

ضيق في التنفس

قد تُساعد المواد الأفيونية في علاج ضيق التنفس، لا سيما في الأمراض المتقدمة مثل السرطان ومرض الانسداد الرئوي المزمن . [ 61 ] [ 62 ] ومع ذلك، فقد وجدت نتائج مراجعتين منهجيتين حديثتين للأدبيات أن المواد الأفيونية ليست بالضرورة أكثر فعالية في علاج ضيق التنفس لدى مرضى السرطان المتقدم. [ 63 ] [ 64 ]

متلازمة تململ الساقين

على الرغم من أنها ليست عادةً خط العلاج الأول، إلا أن المواد الأفيونية مثل الأوكسيكودون والميثادون تستخدم أحيانًا في علاج متلازمة تململ الساقين الشديدة والمستعصية . [ 65 ]

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية للمواد الأفيونية

شائع وقصير الأجل

آخر

يمكن أن تسبب جميع المواد الأفيونية آثارًا جانبية. [ 66 ] تشمل ردود الفعل السلبية لدى المرضى الذين يتناولون المواد الأفيونية اضطرابات التعزيز، والغثيان والقيء، والنعاس ، والحكة، وجفاف الفم، والدوخة ، والإمساك . [ 66 ] [ 67 ]

لدى كبار السن، يرتبط استخدام المواد الأفيونية بزيادة الآثار الجانبية مثل التخدير والغثيان والقيء والإمساك واحتباس البول والسقوط. [ 68 ] ونتيجة لذلك، يكون كبار السن الذين يتناولون المواد الأفيونية أكثر عرضة للإصابة. [ 69 ] لا تُسبب المواد الأفيونية أي سمية لأعضاء محددة، على عكس العديد من الأدوية الأخرى، مثل الأسبرين والباراسيتامول. كما أنها لا ترتبط بنزيف الجهاز الهضمي العلوي أو سمية الكلى . [ 70 ]

يبدو أن وصف المواد الأفيونية لعلاج آلام أسفل الظهر الحادة وإدارة التهاب المفاصل له آثار ضارة طويلة المدى [ 71 ] [ 72 ].

اضطرابات التعزيز

يموت سنوياً 69 ألف شخص حول العالم بسبب جرعة زائدة من المواد الأفيونية، ويعاني 15 مليون شخص من إدمان المواد الأفيونية. [ 73 ]

بحسب مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة ، كان الميثادون متورطًا في 31% من الوفيات المرتبطة بالمواد الأفيونية في الولايات المتحدة بين عامي 1999 و2010، و40% منها كدواء وحيد، وهي نسبة أعلى بكثير من المواد الأفيونية الأخرى. [ 74 ] وقد وجدت دراسات تناولت استخدام المواد الأفيونية على المدى الطويل أن العديد من المتعاطين يتوقفون عن استخدامها، وأن الآثار الجانبية الطفيفة شائعة. [ 75 ] وحدث الإدمان في حوالي 0.3% من الحالات. [ 75 ] وفي الولايات المتحدة عام 2016، أدت جرعة زائدة من المواد الأفيونية إلى وفاة 1.7 شخص من بين كل 10,000 شخص. [ 76 ]

تسامح

التحمل عملية تتميز بتغيرات عصبية تؤدي إلى انخفاض تأثيرات الدواء. ورغم أن زيادة عدد المستقبلات قد تلعب دورًا هامًا في كثير من الأحيان، إلا أن هناك آليات أخرى معروفة أيضًا. [ 77 ] يكون التحمل أكثر وضوحًا لبعض التأثيرات مقارنةً بغيرها؛ إذ يحدث التحمل ببطء لتأثيرات الدواء على المزاج والحكة واحتباس البول وتثبيط التنفس، ولكنه يحدث بسرعة أكبر لتسكين الألم والآثار الجانبية الجسدية الأخرى. مع ذلك، لا يتطور التحمل للإمساك أو تضيق الحدقة (انقباض حدقة العين إلى أقل من أو يساوي مليمتريْن). وقد طُعن في هذه الفكرة، حيث يرى بعض الباحثين أن التحمل يتطور لتضيق الحدقة. [ 78 ]

يتم تقليل تحمل المواد الأفيونية بواسطة عدد من المواد، بما في ذلك:

التحمل هو عملية فسيولوجية يتكيف فيها الجسم مع دواء يتناوله بشكل متكرر، وعادةً ما يتطلب ذلك جرعات أعلى من نفس الدواء مع مرور الوقت لتحقيق نفس التأثير. وهو أمر شائع لدى الأفراد الذين يتناولون جرعات عالية من المواد الأفيونية لفترات طويلة، ولكنه لا يدل بالضرورة على وجود علاقة بسوء الاستخدام أو الإدمان.

الاعتماد الجسدي

الاعتماد الجسدي هو تكيف فسيولوجي للجسم مع وجود مادة معينة، وفي هذه الحالة، دواء أفيوني. ويُعرَّف بظهور أعراض الانسحاب عند التوقف عن تناول المادة، أو عند خفض الجرعة فجأة، أو تحديدًا في حالة المواد الأفيونية، عند إعطاء مضاد ( مثل النالوكسون ) أو ناهض-مضاد ( مثل البنتازوسين ). يُعد الاعتماد الجسدي جانبًا طبيعيًا ومتوقعًا لبعض الأدوية، ولا يعني بالضرورة أن المريض مدمن.

قد تشمل أعراض انسحاب المواد الأفيونية اكتئابًا شديدًا ، ورغبة ملحة في تناول جرعة أخرى، وعصبية، وتعرقًا ، وغثيانًا ، وسيلانًا في الأنف، ورعشة ، وقيئًا ، وآلامًا عضلية . ويمكن تقليل أعراض الانسحاب أو القضاء عليها تمامًا عن طريق تقليل جرعة المواد الأفيونية تدريجيًا على مدى أيام وأسابيع. [ 67 ] وتعتمد سرعة وشدة أعراض الانسحاب على نصف عمر المادة الأفيونية؛ إذ يحدث انسحاب الهيروين والمورفين بشكل أسرع من انسحاب الميثادون . وغالبًا ما تتبع مرحلة الانسحاب الحادة مرحلة مطولة من الاكتئاب والأرق قد تستمر لأشهر. ويمكن علاج أعراض انسحاب المواد الأفيونية بأدوية أخرى، مثل الكلونيدين . [ 91 ] ولا يُعد الاعتماد الجسدي مؤشرًا على إساءة استخدام المخدرات أو الإدمان الحقيقي، وهو مرتبط ارتباطًا وثيقًا بنفس آلية التحمل. وعلى الرغم من وجود ادعاءات غير موثقة علميًا بفوائد الإيبوجين ، إلا أن البيانات التي تدعم استخدامه في علاج الإدمان ضعيفة. [ 92 ]

يعاني المرضى المصابون بأمراض خطيرة والذين تلقوا جرعات منتظمة من المواد الأفيونية من أعراض الانسحاب الناتجة عن العلاج كمتلازمة شائعة. [ 93 ]

مدمن

إدمان المخدرات هو مجموعة معقدة من السلوكيات المرتبطة عادةً بإساءة استخدام أنواع معينة من المخدرات، ويتطور بمرور الوقت ومع زيادة جرعات المخدرات. يشمل الإدمان الإكراه النفسي، لدرجة أن الشخص المصاب يستمر في أفعال تؤدي إلى نتائج خطيرة أو غير صحية. يشمل إدمان المواد الأفيونية الاستنشاق أو الحقن، بدلاً من تناول المواد الأفيونية عن طريق الفم كما هو موصوف لأسباب طبية. [ 67 ]

في دول أوروبية مثل النمسا وبلغاريا وسلوفاكيا، تُستخدم تركيبات المورفين الفموية بطيئة الإطلاق في العلاج البديل للأفيون (OST) للمرضى الذين لا يتحملون الآثار الجانبية للبوبرينورفين أو الميثادون . كما يُمكن استخدام البوبرينورفين مع النالوكسون لعلاج الإدمان لفترة أطول. وفي دول أوروبية أخرى، بما فيها المملكة المتحدة، يُستخدم هذا العلاج قانونيًا أيضًا في العلاج البديل للأفيون، وإن كان ذلك بدرجات متفاوتة من القبول.

تهدف تركيبات الأدوية بطيئة الإطلاق إلى الحد من سوء الاستخدام وخفض معدلات الإدمان، مع الحرص على توفير تسكين فعال للألم وسهولة الاستخدام للمرضى. ومع ذلك، لا تزال هناك تساؤلات حول فعالية وسلامة هذه الأنواع من المستحضرات. وتخضع أدوية أخرى مقاومة للعبث حاليًا للدراسة، مع إجراء تجارب للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لتسويقها. [ 94 ] [ 95 ]

لا تسمح كمية الأدلة المتاحة إلا باستخلاص استنتاج ضعيف، لكنها تشير إلى أن الطبيب الذي يدير استخدام المواد الأفيونية بشكل صحيح لدى المرضى الذين ليس لديهم تاريخ من اضطراب تعاطي المواد المخدرة يمكن أن يوفر تسكينًا طويل الأمد للألم مع خطر ضئيل للإصابة بالإدمان أو غيره من الآثار الجانبية الخطيرة. [ 75 ]

تشمل مشاكل المواد الأفيونية ما يلي:

  1. يجد بعض الناس أن المواد الأفيونية لا تخفف كل آلامهم. [ 96 ]
  2. يجد بعض الناس أن الآثار الجانبية للمواد الأفيونية تسبب مشاكل تفوق فائدة العلاج. [ 75 ]
  3. يكتسب بعض الأشخاص مناعة ضد المواد الأفيونية مع مرور الوقت. وهذا يتطلب منهم زيادة جرعة الدواء للحفاظ على الفائدة، مما يزيد بدوره من الآثار الجانبية غير المرغوب فيها. [ 75 ]
  4. قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد للمواد الأفيونية إلى فرط التألم الناجم عن المواد الأفيونية ، وهي حالة يعاني فيها المريض من زيادة الحساسية للألم. [ 97 ]

الغثيان والقيء

يحدث تحمل للغثيان خلال 7-10 أيام، وخلال هذه الفترة تكون مضادات القيء ( مثل جرعة منخفضة من هالوبيريدول مرة واحدة ليلاً) فعالة للغاية. ونظرًا للآثار الجانبية الخطيرة مثل خلل الحركة المتأخر، نادرًا ما يُستخدم هالوبيريدول حاليًا. ويُستخدم دواء بروتكلوربيرازين ، وهو دواء مشابه، بشكل أكثر شيوعًا، على الرغم من أنه ينطوي على مخاطر مماثلة. وفي بعض الأحيان، تُستخدم مضادات قيء أقوى مثل أوندانسيترون أو تروبيسيترون عندما يكون الغثيان شديدًا أو مستمرًا ومزعجًا، على الرغم من ارتفاع تكلفتها. ويُعد مضاد الدوبامين مثل دومبيريدون وميتوكلوبراميد بديلاً أقل تكلفة. لا يعبر دومبيريدون الحاجز الدموي الدماغي ولا يُسبب آثارًا مضادة للدوبامين في الجهاز العصبي المركزي، ولكنه يمنع تأثير المواد الأفيونية المُقيئ في منطقة مُستقبلات التحفيز الكيميائي . هذا الدواء غير متوفر في الولايات المتحدة.

قد تكون بعض مضادات الهيستامين ذات الخصائص المضادة للكولين (مثل أورفينادرين ، ديفينهيدرامين ) فعّالة أيضًا. يُستخدم هيدروكسيزين، وهو مضاد هيستامين من الجيل الأول، بشكل شائع، ويتميز بمزايا إضافية تتمثل في عدم تسببه في اضطرابات حركية، بالإضافة إلى خصائصه المُخففة للألم. يُخفف رباعي هيدروكانابينول (THC) الغثيان والقيء؛ [ 98 ] [ 99 ] كما أنه يُنتج تسكينًا للألم قد يسمح باستخدام جرعات أقل من المواد الأفيونية مع تقليل الغثيان والقيء. [ 100 ] [ 101 ]

يحدث القيء نتيجة ركود المعدة (قيء بكميات كبيرة، غثيان قصير الأمد يزول بالتقيؤ، ارتجاع المريء، امتلاء أعلى المعدة، شبع مبكر)، بالإضافة إلى تأثيره المباشر على منطقة مستقبلات التحفيز الكيميائي في منطقة ما بعد البصلة ، مركز القيء في الدماغ. وبالتالي، يمكن منع القيء باستخدام الأدوية المحفزة لحركة الجهاز الهضمي ( مثل دومبيريدون أو ميتوكلوبراميد ). وإذا بدأ القيء بالفعل، فيجب إعطاء هذه الأدوية عن طريق غير فموي ( مثل الحقن تحت الجلد للميتوكلوبراميد، أو عن طريق المستقيم للدومبيريدون).

تشير الأدلة إلى أن التخدير الذي يشمل المواد الأفيونية يرتبط بالغثيان والقيء بعد الجراحة. [ 102 ]

أظهر المرضى الذين يعانون من الألم المزمن والذين يستخدمون المواد الأفيونية تحسناً طفيفاً في الألم والوظائف البدنية، وزيادة في خطر التقيؤ. [ 103 ]

النعاس

عادةً ما تتطور مقاومة النعاس خلال 5-7 أيام، ولكن إذا كان النعاس مزعجًا، فإن التحول إلى مسكن أفيوني بديل غالبًا ما يُفيد. تميل بعض المواد الأفيونية ، مثل الفنتانيل والمورفين والديامورفين ( الهيروين )، إلى أن تكون مُهدئة للغاية، بينما تميل مواد أخرى ، مثل الأوكسيكودون والكودايين والتيليدين ، إلى إحداث نعاس أقل نسبيًا. مع ذلك، قد تختلف استجابة المرضى بشكل ملحوظ، وقد يتطلب الأمر بعض التجربة والخطأ للعثور على الدواء الأنسب لكل مريض. عمومًا، يكون العلاج بمنبهات الجهاز العصبي المركزي فعالًا. [ 104 ] [ 105 ]

مثير للحكة

لا تُشكل الحكة عادةً مشكلةً خطيرةً عند استخدام المواد الأفيونية لتسكين الألم، ولكن مضادات الهيستامين مفيدةٌ في التخفيف من الحكة عند حدوثها. يُفضّل استخدام مضادات الهيستامين غير المُهدئة، مثل فيكسوفينادين، لأنها لا تزيد من النعاس الناتج عن المواد الأفيونية. مع ذلك، قد تُحدث بعض مضادات الهيستامين المُهدئة، مثل أورفينادرين، تأثيرًا مُسكّنًا للألم بشكلٍ تآزري، مما يسمح باستخدام جرعاتٍ أقل من المواد الأفيونية. ونتيجةً لذلك، تم تسويق العديد من المنتجات المُركّبة من المواد الأفيونية ومضادات الهيستامين، مثل ميبروزين ( ميبيريدين / بروميثازين ) وديكونال ( ديبيبانون / سيكليزين )، والتي قد تُخفف أيضًا من الغثيان الناتج عن المواد الأفيونية.

إمساك

يُصاب 90 إلى 95% من الأشخاص الذين يتناولون المواد الأفيونية لفترات طويلة بالإمساك الناتج عن استخدام المواد الأفيونية. [ 106 ] ولأن الجسم لا يكتسب عادةً مناعة ضد هذه المشكلة، فإن معظم الأشخاص الذين يتناولون المواد الأفيونية لفترات طويلة يحتاجون إلى تناول مُلين و/أو حقن شرجية . [ 107 ]

يُعدّ علاج الإمساك الناجم عن استخدام المواد الأفيونية علاجًا متتابعًا يعتمد على شدة الحالة. [ 108 ] يتمثل العلاج الأولي في العلاجات غير الدوائية، والتي تشمل تعديلات نمط الحياة مثل زيادة الألياف الغذائية ، وتناول السوائل (حوالي 1.5 لتر (51 أونصة سائلة أمريكية ) يوميًا)، وممارسة النشاط البدني . [ 108 ] في حال عدم فعالية العلاجات غير الدوائية، يمكن استخدام الملينات ، بما في ذلك مُليّنات البراز ( مثل بولي إيثيلين جلايكول )، والملينات المُكثّفة ( مثل مكملات الألياف )، والملينات المُحفّزة ( مثل بيساكوديل ، والسنا )، و/أو الحقن الشرجية . [ 108 ] يُعدّ مزيج دوكوسات وبيساكوديل من أنظمة الملينات الشائعة لعلاج الإمساك الناجم عن استخدام المواد الأفيونية. [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ]    تُستخدم الملينات الأسموزية ، بما في ذلك اللاكتولوز ، والبولي إيثيلين جليكول ، وحليب المغنيسيا (هيدروكسيد المغنيسيوم)، بالإضافة إلى الزيت المعدني ( ملين مزلق )، بشكل شائع لعلاج الإمساك الناجم عن المواد الأفيونية. [ 109 ] [ 110 ]

إذا لم تكن الملينات فعالة بما فيه الكفاية (وهو ما يحدث غالبًا)، [ 111 ] يمكن تجربة تركيبات أو أنظمة علاجية من المواد الأفيونية تتضمن مضادًا انتقائيًا للأفيونيات الطرفية ، مثل بروميد ميثيل نالتريكسون ، أو نالوكسيغول ، أو ألفيموبان ، أو نالوكسون (كما في أوكسيكودون/نالوكسون ). [ 108 ] [ 110 ] [ 112 ] وجدت مراجعة كوكرين لعام 2018 (تم تحديثها في 2022) أن الأدلة كانت متوسطة بالنسبة لألفيموبان، أو نالوكسون، أو بروميد ميثيل نالتريكسون، ولكن مع زيادة خطر الآثار الجانبية. [ 113 ] يبدو أن النالوكسون عن طريق الفم هو الأكثر فعالية. [ 114 ]  وقد ثبت أن جرعة يومية قدرها 0.2 ملغ من نالديميدين تُحسّن الأعراض بشكل ملحوظ لدى المرضى الذين يعانون من الإمساك الناجم عن المواد الأفيونية. [ 115 ]

يُعدّ تغيير نوع الأفيون أحد الأساليب المقترحة لتقليل تأثير الإمساك لدى مستخدميه على المدى الطويل. [ 116 ] في حين أن جميع الأفيونات تُسبب الإمساك، إلا أن هناك بعض الاختلافات بين الأدوية، حيث تشير الدراسات إلى أن الترامادول والتابينتادول والميثادون والفنتانيل قد تُسبب إمساكًا أقل نسبيًا، بينما قد يكون الإمساك أكثر حدة نسبيًا مع الكودايين والمورفين والأوكسيكودون والهيدرومورفون .

تثبيط التنفس

يُعدّ تثبيط التنفس أخطر الآثار الجانبية المرتبطة باستخدام المواد الأفيونية، ولكنه عادةً ما يُلاحظ عند استخدام جرعة واحدة عن طريق الوريد لدى مريض لم يسبق له استخدام المواد الأفيونية. أما لدى المرضى الذين يتناولون المواد الأفيونية بانتظام لتسكين الألم، فإنهم يكتسبون تحملاً سريعاً لتثبيط التنفس، ولذلك لا يُشكّل مشكلة سريرية. وقد طُوّرت عدة أدوية قادرة على حجب تثبيط التنفس جزئياً، مع العلم أن دوكسابرام هو المحفز التنفسي الوحيد المعتمد حالياً لهذا الغرض ، والذي يتميز بفعالية محدودة في هذا الاستخدام. [ 117 ] [ 118 ] وقد تكون الأدوية الأحدث، مثل BIMU-8 و CX-546، أكثر فعالية بكثير. [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]

يبدو أن أول 24 ساعة بعد تناول المواد الأفيونية هي الأكثر أهمية فيما يتعلق بخطر الإصابة بمتلازمة الاستجابة المناعية الأفيونية التي تهدد الحياة، ولكن يمكن الوقاية منها باتباع نهج أكثر حذرًا في استخدام المواد الأفيونية. [ 122 ]

المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والجهاز التنفسي و/أو انقطاع النفس الانسدادي النومي معرضون لخطر متزايد للإصابة باضطرابات التنفس المرتبطة بالأدوية. [ 123 ]

زيادة حساسية الألم

لوحظت حالة فرط التألم الناجم عن المواد الأفيونية - حيث يعاني الأفراد الذين يستخدمون المواد الأفيونية لتسكين الألم، بشكل متناقض، من ألم أشد نتيجةً لهذا الدواء - لدى بعض الأشخاص. هذه الظاهرة، على الرغم من ندرتها، تُشاهد لدى بعض الأشخاص الذين يتلقون الرعاية التلطيفية ، وغالبًا عند زيادة الجرعة بسرعة. [ 124 ] [ 125 ] في حال حدوثها، قد يُقلل التناوب بين عدة أنواع مختلفة من مسكنات الألم الأفيونية من تطور زيادة الألم . [ 126 ] [ 127 ] يحدث فرط التألم الناجم عن المواد الأفيونية بشكل أكثر شيوعًا مع الاستخدام المزمن أو الجرعات العالية لفترات قصيرة، ولكن تشير بعض الأبحاث إلى أنه قد يحدث أيضًا مع الجرعات الصغيرة. [ 128 ] [ 129 ]

قد تُسبب المسكنات الأفيونية آثارًا جانبية مثل فرط التألم والألم اللمسي ، والتي قد يصاحبها أحيانًا تفاقم الألم العصبي ، وذلك نتيجةً للعلاج طويل الأمد بها، لا سيما عندما يؤدي ازدياد التحمل إلى فقدان الفعالية، وبالتالي زيادة الجرعة تدريجيًا مع مرور الوقت. ويبدو أن هذا يعود في معظمه إلى تأثير الأدوية الأفيونية على مستقبلات أخرى غير مستقبلات الأفيون الكلاسيكية الثلاثة، بما في ذلك مستقبل النوسيسيبتين ، ومستقبل سيغما ، ومستقبل تول-4 . ويمكن مواجهة هذه الآثار في النماذج الحيوانية باستخدام مضادات لهذه المستقبلات، مثل J-113,397 ، و BD-1047 ، و (+)-نالوكسون . [ 130 ] لا توجد حاليًا أدوية معتمدة خصيصًا لمواجهة فرط التألم الناجم عن الأفيون لدى البشر، وفي الحالات الشديدة، قد يكون الحل الوحيد هو التوقف عن استخدام المسكنات الأفيونية واستبدالها بمسكنات غير أفيونية. مع ذلك، ولأن حساسية الأفراد لظهور هذا الأثر الجانبي تعتمد بشكل كبير على الجرعة، وقد تختلف باختلاف نوع مسكن الألم الأفيوني المستخدم، يمكن للعديد من المرضى تجنب هذا الأثر الجانبي ببساطة عن طريق تقليل جرعة الدواء الأفيوني (عادةً ما يصاحب ذلك إضافة مسكن ألم غير أفيوني إضافي)، أو التناوب بين أنواع مختلفة من الأدوية الأفيونية ، أو التحول إلى أفيوني أخف ذي آلية عمل مختلطة يُعالج أيضًا الألم العصبي، وخاصة الترامادول أو التابينتادول . [ 131 ] [ 132 ] [ 133 ]

آثار جانبية أخرى

انخفاض مستويات الهرمونات الجنسية

ربطت الدراسات السريرية باستمرار بين استخدام المواد الأفيونية لأغراض طبية أو ترفيهية وقصور الغدد التناسلية (انخفاض مستويات الهرمونات الجنسية ) لدى الجنسين. ويعتمد هذا التأثير على الجرعة . تشير معظم الدراسات إلى أن غالبية مستخدمي المواد الأفيونية المزمنين (ربما تصل نسبتهم إلى 90%) يُصابون بقصور الغدد التناسلية. وخلصت مراجعة منهجية وتحليل تجميعي أُجريا عام 2015 إلى أن العلاج بالمواد الأفيونية يُثبط مستويات هرمون التستوستيرون لدى الرجال بمعدل 165  نانوغرام/ديسيلتر (5.7  نانومول/لتر)، أي ما يُعادل انخفاضًا في مستوى التستوستيرون بنسبة تقارب 50%. [ 134 ] في المقابل، لم يُؤثر العلاج بالمواد الأفيونية بشكل ملحوظ على مستويات التستوستيرون لدى النساء. [ 134 ] مع ذلك، يُمكن أن تُؤثر المواد الأفيونية أيضًا على الدورة الشهرية لدى النساء عن طريق الحد من إنتاج الهرمون اللوتيني (LH). ومن المُرجح أن قصور الغدد التناسلية الناجم عن المواد الأفيونية يُسبب الارتباط القوي بين استخدام المواد الأفيونية وهشاشة العظام وكسورها ، وذلك بسبب نقص هرمون الإستراديول . قد يؤدي ذلك أيضًا إلى زيادة الألم، وبالتالي التأثير سلبًا على الفعالية العلاجية المرجوة من استخدام المواد الأفيونية. من المرجح أن يكون قصور الغدد التناسلية الناجم عن المواد الأفيونية ناتجًا عن تنشيطها لمستقبلات الأفيون في منطقة ما تحت المهاد والغدة النخامية . [ 135 ] وجدت إحدى الدراسات أن مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة لدى مدمني الهيروين عادت إلى طبيعتها في غضون شهر واحد من الامتناع عن التعاطي، مما يشير إلى أن هذا التأثير قابل للعكس بسهولة وغير دائم. اعتبارًا من عام 2013لا يزال تأثير استخدام المواد الأفيونية بجرعات منخفضة أو بشكل حاد على نظام الغدد الصماء غير واضح . [ 136 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] كما أن الاستخدام طويل الأمد للمواد الأفيونية قد يؤثر على الأنظمة الهرمونية الأخرى أيضًا. [ 136 ]

تعطيل العمل

قد يكون تعاطي المواد الأفيونية عامل خطر لعدم العودة إلى العمل. [ 140 ] [ 141 ]

يُمنع على الأشخاص الذين يؤدون أي مهمة حساسة للسلامة استخدام المواد الأفيونية. [ 142 ] كما يُمنع على مقدمي الرعاية الصحية التوصية باستخدام المواد الأفيونية لعلاج الآلام المزمنة أو الحادة لدى العمال الذين يقودون أو يستخدمون معدات ثقيلة ، بما في ذلك الرافعات الشوكية . [ 142 ] وينبغي على أماكن العمل التي تُدير عمالاً يؤدون عمليات حساسة للسلامة تكليفهم بمهام أقل حساسية طالما أنهم يتلقون العلاج من أطبائهم باستخدام المواد الأفيونية. [ 142 ]

يزداد احتمال فقدان الوظيفة لدى الأشخاص الذين يتناولون المواد الأفيونية لفترات طويلة. [ 143 ] وقد يؤدي تناول المواد الأفيونية إلى مزيد من الاضطراب في حياة المريض، كما أن الآثار الجانبية للمواد الأفيونية نفسها قد تشكل عائقاً كبيراً أمام المرضى الذين يعيشون حياة نشطة، ويحصلون على وظائف، ويحافظون على مسيرتهم المهنية.

بالإضافة إلى ذلك، قد يكون انعدام فرص العمل مؤشراً على الاستخدام غير السليم للمواد الأفيونية الموصوفة طبياً. [ 144 ]

زيادة احتمالية وقوع الحوادث

قد يزيد تعاطي المواد الأفيونية من احتمالية التعرض للحوادث . وقد تزيد المواد الأفيونية من خطر حوادث المرور [ 145 ] [ 146 ] والسقوط العرضي [ 147 ] .

انخفاض الانتباه

لقد ثبت أن المواد الأفيونية تقلل من الانتباه، وخاصة عند استخدامها مع مضادات الاكتئاب أو مضادات الاختلاج. [ 148 ]

آثار جانبية نادرة

تشمل الآثار الجانبية النادرة لدى المرضى الذين يتناولون المواد الأفيونية لتسكين الألم ما يلي: تثبيط التنفس المرتبط بالجرعة (خاصةً مع المواد الأفيونية القوية )، والتشوش الذهني، والهلوسة ، والهذيان ، والشرى ، وانخفاض حرارة الجسم، وبطء/تسارع ضربات القلب، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي ، والدوخة ، والصداع ، واحتباس البول، وتشنج الحالب أو القناة الصفراوية، وتصلب العضلات، وارتعاش العضلات (مع الجرعات العالية)، واحمرار الوجه (نتيجة إطلاق الهيستامين، باستثناء الفنتانيل والريميفنتانيل). [ 67 ] يمكن أن يؤثر الاستخدام العلاجي والمزمن للمواد الأفيونية سلبًا على وظيفة الجهاز المناعي . تُقلل المواد الأفيونية من تكاثر الخلايا السلفية للبلعميات والخلايا اللمفاوية ، وتؤثر على تمايز الخلايا (روي ولوه، 1996). قد تُثبط المواد الأفيونية أيضًا هجرة الكريات البيضاء . ومع ذلك، فإن أهمية ذلك في سياق تسكين الألم غير معروفة.

الحمل

قد يكون لاستخدام المواد الأفيونية أثناء الحمل آثار كبيرة على كل من الأم والجنين النامي.

المواد الأفيونية هي فئة من الأدوية تشمل مسكنات الألم الموصوفة طبيًا (مثل أوكسيكودون وهيدروكودون ) ومواد غير مشروعة كالهيروين . يرتبط تعاطي المواد الأفيونية أثناء الحمل بزيادة خطر حدوث مضاعفات، بما في ذلك ارتفاع خطر الولادة المبكرة ، وانخفاض وزن المولود ، وتقييد نمو الجنين داخل الرحم ، والإملاص . تستطيع المواد الأفيونية عبور المشيمة، مما يعرض الجنين النامي لها. قد يؤدي هذا التعرض إلى آثار ضارة مختلفة على نمو الجنين، بما في ذلك زيادة خطر التشوهات الخلقية . من أبرز عواقب تعاطي الأم للمواد الأفيونية أثناء الحمل خطر الإصابة بمتلازمة الامتناع الوليدي (NAS). تحدث هذه المتلازمة عندما يعاني المولود من أعراض الانسحاب بعد الولادة نتيجة تعرضه للمواد الأفيونية في الرحم. كما أن لتعاطي الأم للمواد الأفيونية أثناء الحمل آثارًا طويلة الأمد على نمو الطفل، تشمل مشاكل إدراكية وسلوكية، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة باضطرابات تعاطي المخدرات لاحقًا في الحياة. توصي الإرشادات الحالية بمعالجة اضطراب تعاطي المواد الأفيونية أثناء الحمل بالعلاج الدوائي باستخدام ناهضات الأفيون التي تتكون من الميثادون أو البوبرينورفين كبديل عن المادة المخدرة. [ 149 ]

التفاعلات

يحرص الأطباء الذين يعالجون المرضى باستخدام المواد الأفيونية مع أدوية أخرى على توثيق الحالات باستمرار للتأكد من الحاجة إلى مزيد من العلاج، ويظلون على دراية بفرص تعديل العلاج إذا تغيرت حالة المريض بما يستدعي علاجًا أقل خطورة. [ 150 ]

مع أدوية الاكتئاب الأخرى

يزيد الاستخدام المتزامن للمواد الأفيونية مع أدوية مثبطة أخرى، مثل البنزوديازيبينات أو الإيثانول، من معدلات الآثار الجانبية والجرعات الزائدة. [ 150 ] ومع ذلك، تُصرف المواد الأفيونية والبنزوديازيبينات معًا في العديد من المرافق الصحية. [ 151 ] [ 152 ] وكما هو الحال مع جرعة زائدة من المواد الأفيونية وحدها، فإن الجمع بين مادة أفيونية ومثبط آخر قد يؤدي إلى تثبيط التنفس، وغالبًا ما يكون مميتًا. [ 153 ] ويمكن تقليل هذه المخاطر من خلال المراقبة الدقيقة من قبل الطبيب، الذي قد يُجري فحصًا مستمرًا لرصد أي تغييرات في سلوك المريض ومدى التزامه بالعلاج. [ 150 ]

مضاد الأفيون

يمكن عكس تأثيرات المواد الأفيونية (سواء كانت ضارة أو غير ضارة) باستخدام مضادات الأفيون مثل النالوكسون أو النالتريكسون . [ 154 ] ترتبط هذه المضادات التنافسية بمستقبلات الأفيون بألفة أعلى من ناهضاتها، لكنها لا تُفعّل هذه المستقبلات. يؤدي ذلك إلى إزاحة الناهض، مما يُخفف أو يعكس تأثيراته. مع ذلك، قد يكون نصف عمر النالوكسون أقصر من نصف عمر الأفيون نفسه، لذا قد يلزم تكرار الجرعات أو التسريب المستمر، أو استخدام مضاد طويل المفعول مثل النالميفين . في المرضى الذين يتناولون المواد الأفيونية بانتظام، من الضروري عكس تأثير الأفيون جزئيًا فقط لتجنب رد فعل شديد ومؤلم يتمثل في الاستيقاظ بألم مبرح. يتحقق ذلك بعدم إعطاء جرعة كاملة، بل بإعطائها على جرعات صغيرة حتى يتحسن معدل التنفس. ثم يُبدأ التسريب للحفاظ على مستوى عكس التأثير عند هذا الحد، مع الحفاظ على تسكين الألم. لا تزال مضادات الأفيون العلاج القياسي لتثبيط التنفس الناتج عن جرعة زائدة من الأفيون، ويُعد النالوكسون الأكثر استخدامًا على نطاق واسع، على الرغم من إمكانية استخدام النالميفين، وهو مضاد طويل المفعول، لعلاج الجرعات الزائدة من الأفيونات طويلة المفعول مثل الميثادون، ويُستخدم الديبرينورفين لعكس آثار الأفيونات شديدة الفعالية المستخدمة في الطب البيطري مثل الإيتورفين والكارفنتانيل. مع ذلك، ونظرًا لأن مضادات الأفيون تُثبط أيضًا التأثيرات المفيدة لمسكنات الألم الأفيونية، فإنها تُستخدم عادةً فقط لعلاج الجرعات الزائدة، ويتطلب استخدامها جنبًا إلى جنب مع مسكنات الألم الأفيونية لتقليل الآثار الجانبية معايرة دقيقة للجرعة، وغالبًا ما تكون غير فعالة عند الجرعات المنخفضة التي تسمح بالحفاظ على تسكين الألم.

لا يبدو أن النالتريكسون يزيد من خطر حدوث آثار جانبية خطيرة، مما يؤكد سلامة النالتريكسون الفموي. [ 155 ] وكانت الوفيات أو الآثار الجانبية الخطيرة الناتجة عن سمية ارتدادية لدى المرضى الذين يتناولون النالوكسون نادرة. [ 156 ]

علم الأدوية

مقارنة المواد الأفيونية
دواءالفعالية النسبية [ 157 ]الجزء غير المتأينارتباط البروتينقابلية الذوبان في الدهون [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]
مورفين1++++++++
بيثيدين (ميبيريدين)0.1+++++++
هيدرومورفون10++++
ألفينتانيل10–25+++++++++++
الفنتانيل50–100 [ 161 ] [ 162 ] [ 163 ]++++++++
ريميفينتانيل250++++++++
سوفينتانيل500–1000++++++++++
إيتورفين1000–3000
كارفينتانيل10000

ترتبط المواد الأفيونية بمستقبلات أفيونية محددة في الجهاز العصبي والأنسجة الأخرى. توجد ثلاث فئات رئيسية من مستقبلات الأفيون، هي: μ و κ و δ (ميو، كابا، ودلتا)، على الرغم من الإبلاغ عن ما يصل إلى سبعة عشر فئة، تشمل مستقبلات ε و ι و λ و ζ (إبسيلون، أيوتا، لامدا، وزيتا). في المقابل، لم تعد مستقبلات σ ( سيجما ) تُعتبر مستقبلات أفيونية لأن تنشيطها لا يُعكس بواسطة النالوكسون، وهو مضاد أفيوني عكسي ، كما أنها لا تُظهر ارتباطًا عالي الألفة بالمواد الأفيونية التقليدية، وهي انتقائية فراغيًا للمتزامرات اليمينية الدوران، بينما مستقبلات الأفيون الأخرى انتقائية فراغيًا للمتزامرات اليسارية الدوران . إضافةً إلى ذلك، توجد ثلاثة أنواع فرعية من مستقبلات μ : μ1 وμ2 ، والنوع المكتشف حديثًا μ3 . ومن المستقبلات الأخرى ذات الأهمية السريرية مستقبلات شبيهة بمستقبلات الأفيون 1 (ORL1)، التي تُشارك في الاستجابات للألم، ولها دور رئيسي في تطور التحمل لمُحفزات مستقبلات الأفيون μ المستخدمة كمسكنات للألم. جميع هذه المستقبلات مُقترنة ببروتين G وتعمل على النقل العصبي GABAergic .

مواقع جزيء المورفين

تعتمد الاستجابة الدوائية للأفيون على المستقبل الذي يرتبط به، ومدى انجذابه لهذا المستقبل، وما إذا كان الأفيون منبهًا أو مضادًا . فعلى سبيل المثال، تتوسط مستقبلات μ1 في الخصائص المسكنة فوق النخاعية للمورفين ، وهو منبه للأفيون ؛ بينما يتوسط مستقبل μ2 في تثبيط التنفس والاعتماد الجسدي ؛ ويتوسط مستقبل κ في التخدير وتسكين الألم النخاعي . وتُحفز كل مجموعة من مستقبلات الأفيون مجموعةً مميزةً من الاستجابات العصبية، حيث تُوفر الأنواع الفرعية للمستقبلات (مثل μ1 و μ2 على سبيل المثال) استجابات أكثر تحديدًا وقابليةً للقياس. يتميز كل مسكن أفيوني بتقارب ارتباطه الفريد مع مختلف أنواع مستقبلات الأفيون ( على سبيل المثال، يتم تنشيط مستقبلات الأفيون μ و κ و δ بدرجات متفاوتة وفقًا لتقارب ارتباط الأفيون المحدد مع المستقبل). فعلى سبيل المثال، يُظهر قلويد الأفيون المورفين تقاربًا عاليًا مع مستقبل الأفيون μ، بينما يُظهر الكيتازوسين تقاربًا عاليًا مع مستقبلات κ. هذه الآلية التوافقية هي التي تسمح بوجود هذا التنوع الواسع من الأفيونات والتصاميم الجزيئية، ولكل منها خصائص تأثير فريدة. كما أن بنيتها الجزيئية مسؤولة عن اختلاف مدة تأثيرها، حيث أن التحلل الأيضي (مثل نزع الألكيل من النيتروجين ) هو المسؤول عن استقلاب الأفيون.

INTA : ناهض انتقائي لمتغايرات KOR-DOR و KOR-MOR. لا يستقطب β-arrestin II. مسكن للألم خالٍ من النفور والتسامح والاعتماد في الفئران. [ 164 ]

الانتقائية الوظيفية

تعتمد استراتيجية جديدة لتطوير الأدوية على نقل الإشارات عبر المستقبلات. وتسعى هذه الاستراتيجية إلى زيادة تنشيط مسارات الإشارات المرغوبة مع تقليل التأثير على المسارات غير المرغوبة. وقد أُطلق على هذه الاستراتيجية التفاضلية عدة أسماء، منها الانتقائية الوظيفية والتنشيط الانتقائي. يُعد دواء أوليسيريدين أول مسكن أفيوني صُمم خصيصًا كمنشط انتقائي وخضع للتقييم السريري . ويُظهر هذا الدواء فعالية مسكنة للألم وآثارًا جانبية أقل. [ 165 ]

مقارنة المواد الأفيونية

أُجريت أبحاثٌ مُستفيضة لتحديد نسب التكافؤ التي تُقارن الفعالية النسبية للمواد الأفيونية. عند إعطاء جرعة مُعينة من مادة أفيونية، يُستخدم جدول التكافؤ التسكيني لإيجاد الجرعة المُكافئة من مادة أخرى. تُستخدم هذه الجداول في ممارسات التناوب بين المواد الأفيونية، ولوصف مادة أفيونية مُعينة بالمقارنة مع المورفين، وهو المادة الأفيونية المرجعية. تُدرج جداول التكافؤ التسكيني عادةً نصف عمر الدواء، وأحيانًا الجرعات المُكافئة لنفس الدواء من حيث طريقة الإعطاء، مثل المورفين: عن طريق الفم والوريد.

ربط الملفات الشخصية

الاستخدام

التقديرات العالمية لمتعاطي المخدرات في عام 2016 (بملايين المستخدمين) [ 188 ]
مادةأفضل تقديرتقدير منخفضتقدير مرتفع
المنشطات من نوع الأمفيتامين34.1613.4255.24
القنب192.15165.76234.06
الكوكايين18.2013.8722.85
نشوة20.578.9932.34
المواد الأفيونية19.3813.8026.15
المواد الأفيونية34.2627.0144.54

ارتفعت وصفات المواد الأفيونية في الولايات المتحدة من 76 مليون في عام 1991 إلى 207 مليون في عام 2013. [ 189 ]

في تسعينيات القرن الماضي، ازداد وصف الأدوية الأفيونية بشكل ملحوظ. فبعد أن كانت تُستخدم حصريًا تقريبًا لعلاج الآلام الحادة أو آلام السرطان، أصبحت تُوصف الآن بكثرة للأشخاص الذين يعانون من آلام مزمنة. وقد صاحب ذلك ارتفاع في معدلات الإدمان العرضي والجرعات الزائدة العرضية التي تؤدي إلى الوفاة. ووفقًا للهيئة الدولية لمراقبة المخدرات ، تتصدر الولايات المتحدة وكندا قائمة الدول الأكثر استهلاكًا للأدوية الأفيونية الموصوفة طبيًا للفرد الواحد. [ 190 ] ويبلغ عدد وصفات الأدوية الأفيونية للفرد الواحد في الولايات المتحدة وكندا ضعف الاستهلاك في الاتحاد الأوروبي وأستراليا ونيوزيلندا. [ 191 ] وقد تأثرت بعض الفئات السكانية بأزمة إدمان الأدوية الأفيونية أكثر من غيرها، بما في ذلك مجتمعات العالم المتقدم [ 192 ] والفئات السكانية ذات الدخل المنخفض. [ 193 ] ويقول متخصصو الصحة العامة إن هذا قد يكون ناتجًا عن عدم توفر أو ارتفاع تكلفة الطرق البديلة لمعالجة الآلام المزمنة. [ 194 ] وُصفت المواد الأفيونية بأنها علاج فعال من حيث التكلفة للألم المزمن، ولكن ينبغي مراعاة تأثير وباء المواد الأفيونية والوفيات الناجمة عن جرعاتها الزائدة عند تقييم فعاليتها من حيث التكلفة. [ 195 ] تشير بيانات عام 2017 إلى أن حوالي 3.4% من سكان الولايات المتحدة يتناولون المواد الأفيونية يوميًا لتسكين الألم. [ 196 ] وقد أدت الدعوات إلى تقليل وصف المواد الأفيونية إلى ممارسات واسعة النطاق لتقليل جرعاتها تدريجيًا، مع وجود أدلة علمية قليلة تدعم سلامتها أو فائدتها للمرضى الذين يعانون من الألم المزمن.

تاريخ

المواد الأفيونية الطبيعية

عينة من الأفيون الخام

تُعدّ المواد الأفيونية من أقدم الأدوية المعروفة في العالم. [ 197 ] يعود أقدم دليل معروف على وجود نبات الخشخاش المنوم (Papaver somniferum) في موقع أثري بشري إلى العصر الحجري الحديث ، حوالي 5700-5500 قبل الميلاد. وقد عُثر على بذوره في كهف مورسيلاغوس في شبه الجزيرة الأيبيرية ، وفي لا مارموتا في شبه الجزيرة الإيطالية . [ 198 ] [ 199 ] [ 200 ]

يعود استخدام الخشخاش لأغراض طبية وترفيهية ودينية إلى القرن الرابع قبل الميلاد، حيث تشير نقوش تصويرية على ألواح طينية سومرية إلى استخدام "هول جيل"، وهو "نبات البهجة". [ 201 ] [ 202 ] [ 203 ] كان الأفيون معروفًا لدى المصريين القدماء، وقد ذُكر في بردية إيبرس كمكون في مزيج لتهدئة الأطفال، [ 204 ] [ 203 ] ولعلاج خراجات الثدي. [ 205 ]

كان الأفيون معروفًا أيضًا لدى الإغريق. [ 204 ] وقد قدّره أبقراط ( حوالي 460 - حوالي 370 قبل الميلاد ) وتلاميذه لخصائصه المنومة، واستخدموه لعلاج الألم. [ 206 ] وقد نُسب القول اللاتيني "Sedare dolorem opus divinum est"، والذي يُترجم إلى "تخفيف الألم من عمل الإله"، إلى أبقراط وجالينوس البرغاممي . [ 207 ] وناقش بيدانيوس ديوسكوريدس ( حوالي 40 - 90 ميلادي)، وهو طبيب يوناني خدم في الجيش الروماني، الاستخدام الطبي للأفيون لاحقًا في كتابه المكون من خمسة مجلدات، " De Materia Medica" . [ 208 ]

خلال العصر الذهبي الإسلامي ، ناقش ابن سينا ​​( حوالي 980 - يونيو 1037 م) استخدام الأفيون بالتفصيل في كتابه "القانون في الطب" . يتضمن الكتاب، المؤلف من خمسة مجلدات، معلوماتٍ عن تحضير الأفيون، ومجموعة من آثاره الجسدية، واستخدامه في علاج العديد من الأمراض، وموانع استخدامه، وخطورته المحتملة كسم، وإمكانية الإدمان عليه. وقد ثبط ابن سينا ​​استخدام الأفيون إلا كملاذ أخير، مفضلاً معالجة أسباب الألم بدلاً من محاولة تخفيفه بالمسكنات . وقد دعمت الأبحاث الطبية الحديثة العديد من ملاحظات ابن سينا. [ 209 ] [ 204 ]

لا يُعرف على وجه التحديد متى أصبح العالم على دراية بالأفيون في الهند والصين، ولكن ذُكر الأفيون في كتاب الطب الصيني "كايباو بينكاو" (973 م) [ 203 ]. وبحلول عام 1590 م، كان خشخاش الأفيون محصولًا ربيعيًا أساسيًا في سوباه منطقة أغرا . [ 210 ]

يُنسب الفضل غالبًا إلى الطبيب باراسيلسوس ( حوالي 1493-1541 ) في إعادة إدخال الأفيون إلى الاستخدام الطبي في أوروبا الغربية خلال عصر النهضة الألمانية . وقد أشاد بفوائد الأفيون الطبية، وزعم أيضًا امتلاكه "سرًا" (arcanum)، وهو قرص أطلق عليه اسم "لاودانوم " (laudanum )، تفوق جميع الأقراص الأخرى، لا سيما في حالات الموت. [ 211 ] وقد أكد كتّاب لاحقون أن وصفة باراسيلسوس للودانوم احتوت على الأفيون، لكن تركيبها لا يزال مجهولًا. [ 211 ]

لودانوم

استُخدم مصطلح "اللودانوم" بشكل عام للدلالة على دواء مفيد حتى القرن السابع عشر. بعد أن قدّم توماس سيدنهام أول صبغة سائلة من الأفيون، أصبح مصطلح "اللودانوم" يُشير إلى مزيج من الأفيون والكحول . [ 211 ] تضمنت وصفة سيدنهام للودانوم عام 1669 مزيجًا من الأفيون والنبيذ والزعفران والقرنفل والقرفة. [ 212 ] استُخدم لودانوم سيدنهام على نطاق واسع في أوروبا والأمريكتين حتى القرن العشرين. [ 204 ] [ 212 ] ومن الأدوية الشائعة الأخرى، المُستخلصة من الأفيون، دواء "باريغوريك" ، وهو مُستحضر سائل أخف بكثير للأطفال؛ ودواء "بلاك دروب" ، وهو مُستحضر أقوى؛ ومسحوق دوفر . [ 212 ]

تجارة الأفيون

أصبح الأفيون سلعة استعمارية رئيسية، إذ كان يُهرّب بطرق قانونية وغير قانونية عبر شبكات تجارية شملت الهند والبرتغال وهولندا وبريطانيا والصين، وغيرها. [ 213 ] رأت شركة الهند الشرقية البريطانية في تجارة الأفيون فرصة استثمارية عام 1683م. [ 210 ] وفي عام 1773م، احتكر حاكم البنغال إنتاج أفيون البنغال نيابةً عن شركة الهند الشرقية. وتمّ تشديد الرقابة على زراعة وتصنيع الأفيون الهندي من خلال سلسلة من القوانين بين عامي 1797 و1749م. [ 210 ] [ 214 ] وقد عوض البريطانيون عجزًا اقتصاديًا ناتجًا عن استيراد الشاي الصيني ببيع الأفيون الهندي الذي كان يُهرّب إلى الصين في تحدٍّ لحظر الحكومة الصينية . وأدى ذلك إلى حربَي الأفيون الأولى (1839-1842م) والثانية (1856-1860م) بين الصين وبريطانيا. [ 215 ] [ 214 ] [ 213 ] [ 216 ]

مورفين

في القرن التاسع عشر، تحققت إنجازات علمية هامة كان لها آثار بعيدة المدى. ففي حوالي عام 1804، عزل الصيدلي الألماني فريدريش سيرتورنر المورفين من الأفيون. ووصف بلوراته وبنيته وخصائصه الدوائية في ورقة بحثية لاقت استحسانًا واسعًا عام 1817. [ 215 ] [ 217 ] [ 212 ] [ 218 ] وكان المورفين أول قلويد يُعزل من أي نبات طبي، مما شكل بداية الاكتشاف العلمي الحديث للأدوية. [ 215 ] [ 219 ]

أما التقدم الثاني، الذي تحقق بعد نحو خمسين عامًا، فكان تطوير الإبرة تحت الجلد على يد ألكسندر وود وآخرين. وقد أتاح تطوير محقنة زجاجية مزودة بإبرة تحت الجلد إمكانية إعطاء جرعات مضبوطة وقابلة للقياس من المركب النشط الأساسي بسهولة. [ 220 ] [ 212 ] [ 203 ] [ 221 ] [ 222 ]

في البداية ، اعتُبر المورفين دواءً معجزةً لقدرته على تسكين الألم. [ 223 ] كما أنه كان يساعد على النوم، [ 215 ] وله آثار جانبية مفيدة أخرى، منها السيطرة على السعال والإسهال . [ 224 ] وقد وصفه الأطباء على نطاق واسع، وصرفه الصيادلة دون قيود. خلال الحرب الأهلية الأمريكية ، استُخدم الأفيون واللودانوم على نطاق واسع لعلاج الجنود. [ 225 ] [ 223 ] كما وُصف بكثرة للنساء، لتخفيف آلام الدورة الشهرية والأمراض ذات الطابع العصبي. [ 226 ] : 85 في البداية، ساد الاعتقاد (خطأً) بأن هذه الطريقة الجديدة في الاستخدام لن تُسبب الإدمان. [ 215 ] [ 226 ]

الكودايين

اكتُشف الكودايين عام 1832 على يد بيير جان روبيكيه . كان روبيكيه يُراجع طريقة استخلاص المورفين التي وصفها الكيميائي الاسكتلندي ويليام غريغوري (1803-1858). وبمعالجة البقايا الناتجة عن طريقة غريغوري، عزل روبيكيه مادة بلورية من المكونات الفعالة الأخرى للأفيون. وكتب عن اكتشافه: "ها هي مادة جديدة موجودة في الأفيون... نعلم أن المورفين، الذي كان يُعتقد حتى الآن أنه المكون الفعال الوحيد للأفيون، لا يُفسر جميع التأثيرات، ولطالما ادعى علماء وظائف الأعضاء وجود فجوة يجب سدّها." [ 227 ] أدى اكتشافه لهذا القلويد إلى تطوير جيل من الأدوية المضادة للسعال والإسهال القائمة على الكودايين. [ 228 ]

المواد الأفيونية شبه الاصطناعية والاصطناعية

تم اختراع المواد الأفيونية الاصطناعية، واكتُشفت الآليات البيولوجية لعملها، في القرن العشرين. [ 203 ] بحث العلماء عن أشكال غير مُسببة للإدمان من المواد الأفيونية، لكنهم ابتكروا بدلاً من ذلك أشكالاً أقوى. في إنجلترا، طوّر تشارلز روملي ألدر رايت مئات المركبات الأفيونية في بحثه عن مشتق أفيوني غير مُسبب للإدمان. في عام 1874، أصبح أول من قام بتخليق الديامورفين (الهيروين)، باستخدام عملية تُسمى الأسيتلة، والتي تضمنت غلي المورفين مع أنهيدريد الخل لعدة ساعات. [ 215 ]

لم يحظَ الهيروين باهتمام يُذكر حتى قام فيليكس هوفمان (1868-1946) بتصنيعه بشكل مستقل ، وذلك أثناء عمله لدى هاينريش دريسر (1860-1924) في مختبرات باير . [ 229 ] طرح دريسر الدواء الجديد في الأسواق كمسكن للألم وعلاج للسعال الناتج عن السل والتهاب الشعب الهوائية والربو عام 1898. توقفت شركة باير عن إنتاجه عام 1913، بعد أن تبيّن احتمالية إدمان الهيروين. [ 215 ] [ 230 ] [ 231 ]

طُوِّرت عدة مواد أفيونية شبه اصطناعية في ألمانيا خلال العقد الثاني من القرن العشرين. أولها، أوكسيمورفون ، الذي تم تصنيعه من الثيبايين ، وهو قلويد أفيوني موجود في خشخاش الأفيون، عام ١٩١٤. [ ٢٣٢ ] بعد ذلك، طوّر مارتن فرويند وإدموند سباير الأوكسيكودون ، أيضاً من الثيبايين، في جامعة فرانكفورت عام ١٩١٦. [ ٢٣٣ ] في عام ١٩٢٠، حضّر كارل مانيك وهيلين لوفنهايم الهيدروكودون ، مشتقّينه من الكودايين. في عام ١٩٢٤، تم تصنيع الهيدرومورفون بإضافة الهيدروجين إلى المورفين. تم تصنيع الإيتورفين عام ١٩٦٠، من الأوريبافين الموجود في قش خشخاش الأفيون. تم اكتشاف البوبرينورفين عام ١٩٧٢. [ ٢٣٢ ]

كان الميبيريدين (ديميرول) أول مسكن أفيوني اصطناعي بالكامل ، وقد اكتشفه الكيميائي الألماني أوتو إيسليب (أو إيسليب) بالصدفة في شركة آي جي فاربن عام 1932. [ 232 ] كان الميبيريدين أول مسكن أفيوني ذي بنية لا ترتبط بالمورفين، ولكنه يتمتع بخصائص شبيهة بالأفيونيات. [ 203 ] اكتشف أوتو شومان تأثيراته المسكنة عام 1939. [ 232 ] بنى غوستاف إرهارت وماكس بوكمول ، اللذان كانا يعملان أيضًا في شركة آي جي فاربن، على عمل إيسليب وشومان. طورا "هويكست 10820" ( الميثادون لاحقًا ) حوالي عام 1937. [ 234 ] في عام 1959، طور الطبيب البلجيكي بول جانسن الفنتانيل ، وهو مسكن أفيوني اصطناعي تبلغ فعاليته من 30 إلى 50 ضعف فعالية الهيروين. [ 215 ] [ 235 ] يُعرف الآن ما يقرب من 150 مادة أفيونية اصطناعية. [ 232 ]

التجريم والاستخدام الطبي

جُرِّم استخدام الأفيون لغير الأغراض الطبية في الولايات المتحدة بموجب قانون هاريسون لضرائب المخدرات لعام 1914، وبموجب العديد من القوانين الأخرى. [ 236 ] [ 237 ] كان استخدام المواد الأفيونية يُوصم بالعار، ويُنظر إليه كمادة خطيرة، لا تُوصف إلا كملاذ أخير للمرضى المحتضرين. [ 215 ] وفي نهاية المطاف، خفف قانون المواد الخاضعة للرقابة لعام 1970 من قسوة قانون هاريسون.

في المملكة المتحدة، أعاد تقرير عام 1926 للجنة الإدارية المعنية بإدمان المورفين والهيروين برئاسة رئيس الكلية الملكية للأطباء تأكيد السيطرة الطبية وأسس "النظام البريطاني" للسيطرة - والذي استمر حتى الستينيات. [ 238 ]

في ثمانينيات القرن الماضي، نشرت منظمة الصحة العالمية إرشاداتٍ لوصف الأدوية، بما فيها المواد الأفيونية، لمستويات الألم المختلفة. [ 239 ] [ 240 ] ونظرًا لقلة الأدلة العلمية أو انعدامها لدعم مزاعمهم، اقترح علماء الصناعة والمدافعون عن حقوق المرضى أن الأشخاص الذين يعانون من الألم المزمن سيكونون مقاومين للإدمان. [ 215 ] [ 241 ] [ 239 ]

تزامن طرح دواء أوكسيكونتين في عام 1996 مع حملة تسويقية مكثفة تروج لاستخدام المواد الأفيونية لتسكين الألم. وقد أدى ازدياد وصف المواد الأفيونية إلى ازدهار سوق سوداء متنامية للهيروين. وبين عامي 2000 و2014، شهدت البلاد "زيادة مقلقة في تعاطي الهيروين، وانتشارًا وبائيًا لوفيات الجرعات الزائدة من المخدرات". [ 241 ] [ 215 ] [ 242 ]

ونتيجةً لذلك، دعت منظمات الرعاية الصحية وجماعات الصحة العامة، مثل منظمة "أطباء من أجل وصف مسؤول للأدوية الأفيونية"، إلى خفض وصف الأدوية الأفيونية. [ 241 ] وفي عام 2016، أصدرت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) مجموعة جديدة من الإرشادات لوصف الأدوية الأفيونية "للتسكين المزمن للألم خارج نطاق علاج السرطان النشط، والرعاية التلطيفية، ورعاية نهاية العمر"، وزيادة تقليل جرعات الأدوية الأفيونية تدريجياً . [ 243 ]

المجتمع والثقافة

تعريف

ظهر مصطلح "الأفيون" في خمسينيات القرن العشرين. [ 244 ] وهو مُركّب من "أفيون" + "-ويد" بمعنى "شبيه بالأفيون" (الأفيونيات هي المورفين والأدوية المشابهة المُشتقة من الأفيون ). أول منشور علمي استخدم هذا المصطلح، عام 1963، تضمن حاشية تنص على: "في هذه الورقة، يُستخدم مصطلح "الأفيون" بالمعنى الذي اقترحه جورج هـ. أتشيسون (مراسلة شخصية) للإشارة إلى أي مركب كيميائي له تأثيرات شبيهة بالمورفين". [ 245 ] بحلول أواخر ستينيات القرن العشرين، أظهرت الأبحاث أن تأثيرات الأفيون تتوسطها تنشيط مستقبلات جزيئية مُحددة في الجهاز العصبي، والتي أُطلق عليها اسم "مستقبلات الأفيون". [ 246 ] لاحقًا، تم تحسين تعريف "الأفيون" ليشير إلى المواد التي لها تأثيرات شبيهة بالمورفين والتي تتوسطها تنشيط مستقبلات الأفيون. يذكر أحد كتب علم الأدوية الحديثة: "ينطبق مصطلح الأفيونيات على جميع المواد المنشطة والمثبطة ذات التأثير المورفيني، وكذلك الببتيدات الأفيونية الطبيعية والاصطناعية". [ 247 ] بينما يستبعد مرجع آخر في علم الأدوية شرط التأثير المورفيني ، إذ يقول: "يُستخدم مصطلح الأفيونيات، وهو مصطلح أحدث، للإشارة إلى جميع المواد، الطبيعية والاصطناعية، التي ترتبط بمستقبلات الأفيونيات (بما في ذلك المثبطات)". [ 2 ] وتُعرّف بعض المصادر مصطلح الأفيونيات بحيث يستثني المواد الأفيونية ، بينما تستخدم مصادر أخرى مصطلح المواد الأفيونية بشكل شامل بدلاً من الأفيونيات ، إلا أن استخدام مصطلح الأفيونيات بشكل شامل يُعتبر حديثاً ومفضلاً وشائع الاستخدام. [ 24 ]

الجهود المبذولة للحد من الاستخدام الترفيهي في الولايات المتحدة

في عام ٢٠١١، أصدرت إدارة أوباما ورقة بيضاء تصف خطة الإدارة للتعامل مع أزمة المواد الأفيونية . وقد لاقت مخاوف الإدارة بشأن الإدمان والجرعات الزائدة العرضية صدىً لدى العديد من الهيئات الطبية والحكومية الاستشارية حول العالم. [ ١٩٤ ] [ ٢٤٨ ] [ ٢٤٩ ] [ ٢٥٠ ]

اعتبارًا من عام 2015، كانت برامج مراقبة الأدوية الموصوفة متوفرة في جميع الولايات الأمريكية باستثناء ميزوري. [ 251 ] تتيح هذه البرامج للصيادلة والأطباء الوصول إلى سجلات وصفات المرضى لتحديد أي استخدام مشبوه. مع ذلك، أظهر استطلاع رأي أُجري عام 2015 وشمل أطباء أمريكيين أن 53% فقط منهم يستخدمون هذه البرامج، بينما لم يكن 22% منهم على دراية بتوفرها. [ 252 ] كُلّفت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بوضع ونشر دليل إرشادي جديد، وتعرضت لضغوط مكثفة. [ 253 ] في عام 2016، نشرت مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها دليلها الإرشادي لوصف المواد الأفيونية لعلاج الألم المزمن ، موصيةً باستخدام المواد الأفيونية فقط عندما يُتوقع أن تفوق فوائدها في تخفيف الألم وتحسين الوظائف الحيوية مخاطرها، وعندها تُستخدم بأقل جرعة فعالة، مع تجنب الاستخدام المتزامن للمواد الأفيونية والبنزوديازيبينات كلما أمكن ذلك. [ 40 ] تشير الأبحاث إلى أنه يمكن في بعض الأحيان منع وصف جرعات عالية من المواد الأفيونية المرتبطة بالعلاج المزمن بالمواد الأفيونية (COT) من خلال التوجيهات التشريعية للولايات وجهود خطط التأمين الصحي التي تخصص موارد وتضع توقعات مشتركة لتقليل الجرعات العالية. [ 254 ]

في 10 أغسطس 2017، أعلن دونالد ترامب أزمة المواد الأفيونية حالة طوارئ صحية عامة وطنية (غير تابعة لوكالة إدارة الطوارئ الفيدرالية). [ 255 ]

نقص عالمي

صنّفت منظمة الصحة العالمية المورفين وغيره من الأدوية المستخلصة من الخشخاش كعلاج أساسي للألم الشديد. وحتى عام ٢٠٠٢، كانت سبع دول (الولايات المتحدة الأمريكية، والمملكة المتحدة، وإيطاليا، وأستراليا، وفرنسا، وإسبانيا، واليابان) تستهلك ٧٧٪ من إمدادات المورفين العالمية ، مما ترك العديد من الدول النامية تعاني من نقص في مسكنات الألم. [ ٢٥٦ ] ويخضع النظام الحالي لتوريد المواد الخام للخشخاش، المستخدمة في صناعة الأدوية المستخلصة منه، لتنظيم الهيئة الدولية لمراقبة المخدرات بموجب أحكام الاتفاقية الوحيدة للمخدرات لعام ١٩٦١. ويجب أن تتناسب كمية المواد الخام للخشخاش التي يمكن لكل دولة طلبها سنويًا، وفقًا لهذه الأحكام، مع تقدير لاحتياجاتها المأخوذة من الاستهلاك الوطني خلال العامين السابقين. وفي العديد من البلدان، ينتشر نقص وصف المورفين بسبب ارتفاع أسعاره وقلة التدريب على وصف المواد الأفيونية. وتعمل منظمة الصحة العالمية حاليًا مع إدارات من مختلف البلدان لتدريب العاملين في مجال الرعاية الصحية ووضع لوائح وطنية بشأن وصف الأدوية لتسهيل وصف المواد الأفيونية على نطاق أوسع. [ 257 ]

وهناك فكرة أخرى لزيادة توافر المورفين تقترحها منظمة ICOS ، التي تقترح، من خلال اقتراحها بشأن المورفين الأفغاني ، أن أفغانستان يمكن أن توفر حلولاً رخيصة لتسكين الألم للدول الناشئة كجزء من نظام إمداد من المستوى الثاني من شأنه أن يكمل النظام الحالي الخاضع لتنظيم INCB من خلال الحفاظ على التوازن والنظام المغلق الذي ينشئه مع توفير المورفين المنتج النهائي للأشخاص الذين يعانون من آلام شديدة والذين لا يستطيعون الحصول على المواد الأفيونية في ظل النظام الحالي.

الاستخدام الترفيهي

وفيات الجرعات الزائدة من مسكنات الألم الأفيونية الموصوفة طبيًا في الولايات المتحدة على مر السنين

يمكن أن تُسبب المواد الأفيونية شعوراً قوياً بالنشوة [ 258 ] ، وكثيراً ما تُستخدم لأغراض ترفيهية. وعلى الرغم من ارتباطها تقليدياً بالمواد الأفيونية غير المشروعة كالهيروين، إلا أن المواد الأفيونية الموصوفة طبياً تُساء استخدامها لأغراض ترفيهية.

يشمل سوء استخدام الأدوية واستخدامها لغير الأغراض الطبية تناولها لأسباب أو بجرعات غير الموصوفة. كما يشمل سوء استخدام المواد الأفيونية إعطاء الأدوية لأشخاص لم تُوصف لهم. وقد يُعتبر هذا التحويل جريمة يُعاقب عليها بالسجن في العديد من البلدان. ​​[ 259 ] [ 260 ] في عام 2014، أساء ما يقرب من مليوني أمريكي استخدام المواد الأفيونية الموصوفة طبيًا أو كانوا مدمنين عليها. [ 261 ] [ 262 ]

الاستخدام البيطري

في القرن السابع عشر، أجرى روبرت بويل تجارب على الأفيون كسمٍّ عن طريق إعطائه لكلب. تُعدّ هذه التجربة أقدم استخدام موثّق لمادة أفيونية في حيوان أليف. في عام 1659، تسبب كريستوفر رين وبويل في حالة ذهول لكلب عن طريق الحقن الوريدي. بعد عزل المورفين من الأفيون، قام فريدريك فيلهلم آدم سيرتورنر بإعطاء محلول كحولي مائي من المورفين لأربعة كلاب وفأر، فنفق كلب واحد، بينما عانى الآخرون من التخدير والتشنجات والقيء . كان فريدريك هوبداي أول من أبلغ عن التأثيرات المتنوعة للمورفين على أنواع مختلفة من الحيوانات: ففي عام 1908، أفاد هوبداي أن المورفين يُسبب الهذيان في القطط والخيول، بينما يُسبب التخدير في الكلاب. اقترح هوبداي إعطاء الكلاب 1/16 من حبة لكل رطل من وزنها لتحفيز تسكين الألم والتخدير. على الرغم من فهم استخدام المورفين في الكلاب، لم يُعتبر مفيدًا للحيوانات الأخرى، وفي عام ١٩١٧، كتب هوارد جاي ميلكس أن المورفين لا يُسبب تسكينًا للألم في الحيوانات الأخرى غير الكلاب. وأشار ميلكس إلى أن جرعة تتراوح بين ٢ و٥ حبيبات من المورفين تُسبب التخدير في الخيول. ركزت معظم الأبحاث اللاحقة على الآثار الجانبية للمورفين بدلًا من فعاليته كمسكن للألم، ولم تُستخدم المواد الأفيونية بكثرة في الممارسة البيطرية حتى ثمانينيات القرن العشرين، عندما بدأ الوعي بأهمية توفير مسكنات الألم. تشمل الطرق الشائعة لإعطاء المواد الأفيونية في الطب البيطري: الحقن داخل المفصل ، والحقن الوريدي ، والحقن تحت الجلد ، والحقن العضلي ، والاستنشاق الأنفي ، واللصقات الجلدية . ومن المواد الأفيونية الشائعة في الطب البيطري: المورفين، والفنتانيل، والبوبرينورفين. لا تُعطى الماشية عادةً المواد الأفيونية بسبب فترة الراحة التي لا يمكن خلالها استخدام الحيوان للحلب أو الذبح بعد إعطاء المواد الأفيونية، واللوائح الصارمة التي تتطلب الاحتفاظ بسجلات دقيقة حول إعطاء هذه المواد. [ 263 ]

تصنيف

هناك عدد من الفئات الواسعة من المواد الأفيونية: [ 264 ]

يعمل كل من الترامادول والتابينتادول ، اللذان يعملان كمثبطات لامتصاص أحادي الأمين، كمحفزات خفيفة وقوية (على التوالي) لمستقبلات الأفيون μ . [ 268 ] ويُنتج كلا الدواءين تسكينًا للألم حتى عند إعطاء النالوكسون ، وهو مضاد للأفيون. [ 269 ]

توجد بعض قلويدات الأفيون الثانوية ومواد أخرى ذات تأثير أفيوني في أماكن أخرى، بما في ذلك جزيئات موجودة في نباتات الكراتوم ، والكوريداليس ، والسالفيا ديفينوروم، وبعض أنواع الخشخاش باستثناء الخشخاش المنوم . كما توجد سلالات تنتج كميات وفيرة من الثيبايين، وهي مادة خام مهمة لصنع العديد من المواد الأفيونية شبه الاصطناعية والاصطناعية. ومن بين أكثر من 120 نوعًا من الخشخاش، ينتج نوعان فقط المورفين.

من بين المسكنات، يوجد عدد قليل من الأدوية التي تعمل على الجهاز العصبي المركزي دون التأثير على مستقبلات الأفيون، وبالتالي فهي لا تمتلك أيًا من الخصائص المخدرة للأفيونيات، على الرغم من أنها قد تُسبب شعورًا بالنشوة عن طريق تسكين الألم، وهو شعور لا يُؤدي، نظرًا لطريقة حدوثه، إلى التعود أو الاعتماد الجسدي أو الإدمان. ومن أبرز هذه الأدوية نيفوبام ، وأورفينادرين ، وربما فينيلتولوكسامين أو بعض مضادات الهيستامين الأخرى . كما أن مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات لها تأثير مسكن للألم، ولكن يُعتقد أنها تفعل ذلك عن طريق تنشيط نظام الأفيون الداخلي بشكل غير مباشر. أما الباراسيتامول فهو مسكن ألم مركزي التأثير (غير مخدر) يعمل بشكل أساسي عن طريق التأثير على مسارات السيروتونين النازلة ، لزيادة إطلاق السيروتونين (الذي يُثبط إطلاق وسائط الألم). كما أنه يُقلل من نشاط إنزيم سيكلوأكسيجيناز. لقد تم اكتشاف مؤخرًا أن معظم أو كل الفعالية العلاجية للباراسيتامول تعود إلى مستقلب، AM404 ، الذي يعزز إطلاق السيروتونين ويمنع امتصاص الأناندايد .

تعمل مسكنات الألم الأخرى بشكل طرفي ( أي ليس على الدماغ أو الحبل الشوكي). بدأت الأبحاث تُظهر أن المورفين والأدوية ذات الصلة قد يكون لها تأثيرات طرفية أيضًا، مثل جل المورفين المستخدم في علاج الحروق. كشفت دراسات حديثة عن وجود مستقبلات أفيونية على الخلايا العصبية الحسية الطرفية. [ 270 ] يمكن أن تتوسط هذه المستقبلات الطرفية نسبة كبيرة (تصل إلى 60%) من تسكين الألم بالأفيون، لا سيما في حالات الالتهاب مثل التهاب المفاصل، أو الألم الناتج عن الصدمات أو الجراحة. [ 271 ] كما يتم تثبيط الألم الالتهابي بواسطة ببتيدات أفيونية داخلية المنشأ تُنشط مستقبلات الأفيون الطرفية. [ 272 ]

اكتُشف عام 1953 أن البشر وبعض الحيوانات ينتجون بشكل طبيعي كميات ضئيلة من المورفين والكودايين، وربما بعض مشتقاتهما الأبسط كالهيروين وثنائي هيدرومورفين ، بالإضافة إلى الببتيدات الأفيونية الداخلية. وتستطيع بعض البكتيريا إنتاج بعض المواد الأفيونية شبه الاصطناعية كالهيدرومورفون والهيدروكودون عند عيشها في محلول يحتوي على المورفين أو الكودايين على التوالي.

العديد من القلويدات والمشتقات الأخرى لنبات الخشخاش ليست من المواد الأفيونية أو المخدرات؛ وأفضل مثال على ذلك هو البابافيرين، وهو مرخي للعضلات الملساء . أما النوسكابين فهو حالة استثنائية، إذ له تأثيرات على الجهاز العصبي المركزي، لكنها ليست بالضرورة مشابهة للمورفين، وربما يُصنف ضمن فئة خاصة به.

لا يمتلك ديكستروميثورفان (المتماثل الفراغي لليفوميثورفان ، وهو ناهض أفيوني شبه اصطناعي) ومستقلبه ديكسترورفان أي تأثير مسكن أفيوني على الإطلاق على الرغم من تشابههما الهيكلي مع المواد الأفيونية الأخرى؛ بدلاً من ذلك، فهما مضادات قوية لمستقبلات NMDA وناهضات لمستقبلات سيجما 1 و2 ويستخدمان في العديد من مثبطات السعال التي لا تستلزم وصفة طبية .

سالفينورين أ هو ناهض فريد وانتقائي وقوي لمستقبلات الأفيون كابا. ومع ذلك، لا يُعتبر من الأفيونات بالمعنى الدقيق للكلمة، للأسباب التالية:

  1. من الناحية الكيميائية، فهو ليس قلويداً؛ و
  2. لا يمتلك هذا المركب خصائص الأفيون النموذجية: فهو لا يمتلك أي تأثيرات مضادة للقلق أو مثبطة للسعال. بل هو في الواقع مادة مهلوسة قوية .

المواد الأفيونية الداخلية

تشمل الببتيدات الأفيونية التي يتم إنتاجها في الجسم ما يلي:

يُفرز بيتا-إندورفين في خلايا البروأوبيوميلانوكورتين (POMC) في النواة المقوسة ، وجذع الدماغ ، والخلايا المناعية، ويعمل عبر مستقبلات الأفيون μ . لبيتا-إندورفين تأثيرات عديدة، منها على السلوك الجنسي والشهية . كما يُفرز بيتا-إندورفين في الدورة الدموية من خلايا الغدة النخامية المفرزة لقشرة الكظر والخلايا المفرزة للميلانوكورتين . ويُفرز ألفا-نيوإندورفين أيضًا في خلايا البروأوبيوميلانوكورتين (POMC) في النواة المقوسة.

يتوزع الميت-إنكيفالين على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي وفي الخلايا المناعية؛ [الميت]-إنكيفالين هو نتاج جين البروإنكيفالين ، ويعمل من خلال مستقبلات الأفيون μ و δ . أما الليوسين-إنكيفالين ، وهو أيضاً نتاج جين البروإنكيفالين، فيعمل من خلال مستقبلات الأفيون δ.

يعمل الدينورفين من خلال مستقبلات الأفيون κ ، وهو منتشر على نطاق واسع في الجهاز العصبي المركزي، بما في ذلك الحبل الشوكي والوطاء ، بما في ذلك على وجه الخصوص النواة المقوسة وفي كل من الخلايا العصبية للأوكسيتوسين والفازوبريسين في النواة فوق البصرية .

يعمل الإندومورفين من خلال مستقبلات الأفيون μ، وهو أكثر فعالية من الأفيونات الداخلية الأخرى في هذه المستقبلات.

قلويدات الأفيون ومشتقاتها

قلويدات الأفيون

الفينانثرينات الموجودة بشكل طبيعي في ( الأفيون ):

لا تزال مستحضرات قلويدات الأفيون المختلطة ، بما في ذلك البابافيريتوم ، تستخدم أحيانًا.

إسترات المورفين

إيثرات المورفين

مشتقات القلويدات شبه الاصطناعية

المواد الأفيونية الاصطناعية

أنيليدوبيبيريدين

البنزيميدازولات

فينيلبيبيريدين

مشتقات ثنائي فينيل بروبيل أمين

مشتقات البنزومورفان

مشتقات الأوريبافين

مشتقات المورفينان

آحرون

المعدلات التآثرية

لا تنتمي المعدلات التآثرية البسيطة إلى المواد الأفيونية، بل يتم تصنيفها على أنها مواد أفيونية .

مضادات الأفيون

جداول المواد الأفيونية

جدول المواد الأفيونية من نوع مورفينان

جدول المواد الأفيونية غير المورفينية

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ أوغورا تي، إيغان تي دي (2013). "الفصل 15 - ناهضات ومضادات الأفيون" . علم الأدوية وعلم وظائف الأعضاء للتخدير: الأسس والتطبيق السريري . فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير/سوندرز. ISBN 978-1-4377-1679-5أُرشف من الأصل بتاريخ 26 مارس 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 19 يوليو 2017 .
  2. 1 2 هيمينغز إتش سي، إيغان تي دي (2013). علم الأدوية وعلم وظائف الأعضاء للتخدير: الأسس والتطبيق السريري: استشارة الخبراء - عبر الإنترنت ومطبوع . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 253. ISBN  978-1-4377-1679-5الأفيون هو المصطلح القديم الذي كان يستخدم تقليديًا في علم الأدوية للإشارة إلى دواء مشتق من الأفيون. أما الأفيونيات، وهو مصطلح أحدث، فيُستخدم للإشارة إلى جميع المواد، الطبيعية منها والمصنعة، التي ترتبط بمستقبلات الأفيون (بما في ذلك مضاداتها).
  3. ↑ "المواد الأفيونية" . www.hopkinsmedicine.org . ١١ مايو ٢٠٢٣. مؤرشف من الأصل في ٢ نوفمبر ٢٠٢٣. تم الاطلاع عليه في ٢ نوفمبر ٢٠٢٣ .
  4. ↑ هيمينغز إتش سي، إيغان تي دي (2014). علم الأدوية وعلم وظائف الأعضاء للتخدير: الأسس والتطبيق السريري: استشارة الخبراء - عبر الإنترنت ومطبوع . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 253. ISBN  978-1-4377-1679-5الأفيون هو المصطلح القديم الذي كان يُستخدم تقليديًا في علم الأدوية للإشارة إلى دواء مشتق من الأفيون. وقد استُخدم في الماضي للإشارة إلى الأدوية ذات التأثيرات الشبيهة بالأفيون، ولكن هذا الاستخدام قديم. أما الأفيونيات، وهو مصطلح أحدث، فيُستخدم للإشارة إلى جميع المواد، الطبيعية منها والمصنعة، التي ترتبط بمستقبلات الأفيون (بما في ذلك مضاداتها).
  5. ↑ "الأفيون - تعريفات من Dictionary.com" . dictionary.reference.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يوليو 2008 .
  6. ↑ «لجنة سياسات الكحول والمخدرات : الأفيونات أم المواد الأفيونية - ما الفرق؟: ولاية أوريغون» . www.oregon.gov . مؤرشف من الأصل في 2 نوفمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 2 نوفمبر 2023 . 
  7. 1 2 سترومجارد ك، كروجسجارد-لارسن بي، مادسن يو (2009). الكتاب المدرسي لتصميم الأدوية واكتشافها، الطبعة الرابعة . الصحافة اتفاقية حقوق الطفل. رقم ISBN 978-1-4398-8240-5.
  8. ↑ والزر، سي (2014). "52 من الخيول غير المستأنسة" . في: ويست، جي، وهيرد، دي، وكولكيت، إن (محررون). تخدير وتثبيت حيوانات الحدائق والحياة البرية . المجلة البيطرية الكندية. المجلد 51 ( الطبعة الثانية). أميس، الولايات المتحدة الأمريكية: جون وايلي وأولاده. الصفحات 723، 727. doi : 10.1002/9781118792919 . ISBN    978-1-118-79291-9. PMC 2871358. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2019 . 
  9. ↑ "كارفنتانيل" . www.drugbank.ca . مؤرشف من الأصل في 6 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 8 يوليو 2019 .
  10. ^ Sterken J، Troubleyn J، Gasthuys F، Maes V، Diltoer M، Verborgh C (أكتوبر 2004). “جرعة زائدة متعمدة من Immobilon الحيوان الكبير”. المجلة الأوروبية لطب الطوارئ . 11 (5): 298-301 . دوى : 10.1097 / 00063110-200410000-00013 . بميد 15359207 . 
  11. ↑ ليمبكي أ (2016). تاجر المخدرات، طبيب: كيف خُدع الأطباء، وكيف أدمن المرضى، ولماذا يصعب التوقف . مطبعة جامعة جونز هوبكنز. ISBN 978-1-4214-2140-7.
  12. ↑ "لا يمكن لأساليب الإعدام الجديدة أن تخفي مشاكل عقوبة الإعدام القديمة نفسها" . الاتحاد الأمريكي للحريات المدنية في أوهايو .
  13. ↑ "نظرة عامة على بروتوكولات الحقن المميت" . مركز معلومات عقوبة الإعدام .
  14. ↑ "حقائق عن الأدوية: المواد الأفيونية الموصوفة طبيًا" . المعهد الوطني لتعاطي المخدرات . يونيو 2019. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه في 5 يوليو 2019 .
  15. ↑ «تُلزم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بوضع تحذيرات شديدة اللهجة على مسكنات الألم الأفيونية، ومنتجات السعال الأفيونية الموصوفة طبيًا، وملصقات البنزوديازيبينات، نظرًا لما تنطوي عليه من مخاطر جسيمة ووفاة نتيجة الاستخدام المتزامن» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 31 أغسطس/آب 2016. مؤرشف من الأصل في 23 أبريل/نيسان 2019. تم الاطلاع عليه في 1 سبتمبر/أيلول 2016 .
  16. ↑ "تحليل حالة واتجاهات أسواق المخدرات غير المشروعة " ( ملف PDF ) . تقرير المخدرات العالمي 2015. مؤرشف ( ملف PDF) من الأصل بتاريخ 27 يونيو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 يونيو 2015 .
  17. ↑ "تقرير المخدرات العالمي 2023" (ملف PDF) . مكتب الأمم المتحدة المعني بالمخدرات والجريمة.
  18. ↑ «التقرير الثالث: الأدوية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء لعلاج إدمان المواد الأفيونية: مراجعات الأدبيات حول الفعالية والجدوى الاقتصادية، معهد أبحاث العلاج» . تعزيز الوصول إلى أدوية الإدمان: الآثار المترتبة على علاج إدمان المواد الأفيونية . ص 41. مؤرشف من الأصل في 24 فبراير 2021. تم الاطلاع عليه في 14 فبراير 2016 . 
  19. ↑ تيتراولت جيه إم، بوتنر جيه إل (سبتمبر 2015). "استخدام المواد الأفيونية الموصوفة طبيًا لغير الأغراض الطبية واضطراب استخدام المواد الأفيونية الموصوفة طبيًا: مراجعة" . مجلة ييل لعلم الأحياء والطب . 88 (3): 227-233 . PMC 4553642. PMID 26339205 .  
  20. ↑ تارابار ، أ. ف.، ونيلسون، ل. س. (أبريل 2003). "عودة ظهور الهيروين وإساءة استخدامه من قبل الأطفال في الولايات المتحدة". الرأي الحالي في طب الأطفال . 15 (2): 210-215 . doi : 10.1097/00008480-200304000-00013 . PMID 12640281. S2CID 21900231 .  
  21. ↑ غراي إي (4 فبراير 2014). "الهيروين يكتسب شعبية مع تدفق جرعات رخيصة منه إلى الولايات المتحدة" . مجلة تايم . مؤرشف من الأصل في 2 ديسمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 12 فبراير 2016 .
  22. ↑ مالطوني م (يناير 2008). "المواد الأفيونية، والألم، والخوف" . حوليات علم الأورام . 19 (1): 5-7 . doi : 10.1093/annonc/mdm555 . PMID 18073220. مؤرشف من الأصل في 10 سبتمبر 2015. تم الاسترجاع في 14 فبراير 2016. [أ ] مع ذلك، أفاد عدد من الدراسات أيضًا بعدم كفاية السيطرة على الألم لدى 40% إلى 70% من المرضى، مما أدى إلى ظهور نوع جديد من علم الأوبئة، وهو "فشل السيطرة على الألم"، الناجم عن سلسلة من العقبات التي تحول دون إدارة كافية لألم السرطان... يواجه مريض السرطان خطر أن يصبح ضحية بريئة لحرب تُشن ضد إساءة استخدام المواد الأفيونية والإدمان عليها إذا لم تكن المعايير المتعلقة بنوعي الاستخدام (العلاجي أو غير العلاجي) متميزة بوضوح. علاوة على ذلك، قد يشعر المتخصصون في الرعاية الصحية بالقلق إزاء التدقيق التنظيمي وقد يختارون عدم استخدام العلاج بالأفيون لهذا السبب. 
  23. ↑ مكاربيرغ، ب. هـ. (مارس 2011). "إدارة الألم في الرعاية الصحية الأولية: استراتيجيات للحد من إساءة استخدام المواد الأفيونية وإدمانها وتحويلها". طب الدراسات العليا . 123 (2): 119-130 . doi : 10.3810/pgm.2011.03.2270 . PMID 21474900. S2CID 25935364 .  
  24. 1 2 3 أوفرمانز، س. (2008). موسوعة علم الأدوية الجزيئية . المجلد 1 ( الطبعة الثانية). سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 903. ISBN    978-3-540-38916-3بالمعنى الدقيق ، تُعدّ المواد الأفيونية أدوية مشتقة من الأفيون، وتشمل المنتجات الطبيعية كالمورفين والكودايين والثيبايين، بالإضافة إلى العديد من نظائرها شبه الاصطناعية. أما مصطلح "الأفيونيات" فيُطلق على أي مادة، سواء كانت داخلية المنشأ أو اصطناعية، ببتيدية أو غير ببتيدية، تُحدث تأثيرات شبيهة بالمورفين من خلال تأثيرها على مستقبلات الأفيون.
  25. ↑ ديفيز، بي إس، ودارسي، واي إم (26 سبتمبر 2012). دليل سريري موجز لإدارة آلام السرطان: نهج قائم على الأدلة للممرضين . شركة سبرينغر للنشر. ISBN 978-0-8261-0974-3.
  26. ↑ فراي إي (2008). "الجزء الثاني. آلية عمل المواد الأفيونية وتأثيراتها السريرية" . المواد الأفيونية في الطب: مراجعة شاملة لآلية عمل المسكنات واستخدامها في حالات الألم السريرية المختلفة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ص 85. ISBN  978-1-4020-5947-6الأفيون مصطلحٌ خاص يُستخدم لوصف الأدوية (الطبيعية وشبه الاصطناعية) المُستخلصة من عصارة نبات الخشخاش. على سبيل المثال، المورفين من الأفيونات، بينما الميثادون (دواء اصطناعي بالكامل) ليس كذلك. أما الأفيونيات فهو مصطلح عام يشمل الأدوية الطبيعية وشبه الاصطناعية والاصطناعية، التي تُحدث تأثيرها من خلال الارتباط بمستقبلات الأفيون، ويتم تثبيطها تنافسيًا بواسطة النالوكسون. في هذا السياق، يشير مصطلح الأفيونيات إلى مُحفزات الأفيون، ومُثبطات الأفيون، وببتيدات الأفيون، ومستقبلات الأفيون.
  27. ↑ أنستي إف إي (1865). المنشطات والمخدرات، علاقاتها المتبادلة: مع أبحاث خاصة حول تأثير الكحول والأثير والكلوروفورم على الكائنات الحية . ليندسي وبلاكيستون. ص 152. 
  28. ↑ "المادة 802 من قانون الولايات المتحدة رقم 21 - التعريفات" . معهد المعلومات القانونية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 25 يناير 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 فبراير 2016 .
  29. ↑ "تعريف المخدر" . www.merriam-webster.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 14 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 فبراير 2016 .
  30. ↑ ساتوسكار آر إس، ريج إن، بهانداركار إس دي (2015). علم الأدوية والعلاج الدوائي . إلسيفير للعلوم الصحية. ISBN 978-81-312-4371-8.
  31. ↑ إيبرت إم إتش، كيرنز آر دي (2010). إدارة الألم السلوكية والدوائية النفسية . مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-1-139-49354-3.
  32. ↑ مور، ر. أ.، ويفن، ب. ج.، ديري، س.، ماغواير، ت.، روي، ي. م.، تيريل، ل. (نوفمبر 2015). "مسكنات الألم الفموية التي تُصرف بدون وصفة طبية للألم الحاد - نظرة عامة على مراجعات كوكرين" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 11 (11) CD010794. doi : 10.1002 /14651858.CD010794.pub2 . PMC 6485506. PMID 26544675 .  
  33. 1 2 فليشر جي آر، لودفيج إس (2010). كتاب طب الطوارئ للأطفال . ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 61. ISBN  978-1-60547-159-4.
  34. ↑ "الكودايين" . Drugs.com. 15 مايو 2022. مؤرشف من الأصل في 16 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه في 31 يناير 2023 .
  35. ↑Alexander GC, Kruszewski SP, Webster DW (November 2012). "Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health". JAMA. 308 (18): 1865–6. doi:10.1001/jama.2012.14282. PMID 23150006.
  36. ↑Mohamadi A, Chan JJ, Lian J, Wright CL, Marin AM, Rodriguez EK, et al. (August 2018). "Risk Factors and Pooled Rate of Prolonged Opioid Use Following Trauma or Surgery: A Systematic Review and Meta-(Regression) Analysis". The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume. 100 (15): 1332–1340. doi:10.2106/JBJS.17.01239. PMID 30063596. S2CID 51891341.
  37. ↑Davis CS, Lieberman AJ, Hernandez-Delgado H, Suba C (1 January 2019). "Laws limiting the prescribing or dispensing of opioids for acute pain in the United States: A national systematic legal review". Drug and Alcohol Dependence. 194: 166–172. doi:10.1016/j.drugalcdep.2018.09.022. ISSN 1879-0046. PMID 30445274. S2CID 53567522.
  38. ↑Franklin GM (September 2014). "Opioids for chronic noncancer pain: a position paper of the American Academy of Neurology". Neurology. 83 (14): 1277–84. doi:10.1212/WNL.0000000000000839. PMID 25267983.
  39. 12Okie S (November 2010). "A flood of opioids, a rising tide of deaths". The New England Journal of Medicine. 363 (21): 1981–5. doi:10.1056/NEJMp1011512. PMID 21083382. S2CID 7092234.Responses to Okie's perspective: Rich JD, Green TC, McKenzie MS (February 2011). "Opioids and deaths". The New England Journal of Medicine. 364 (7): 686–687. doi:10.1056/NEJMc1014490. PMC 10347760. PMID 21323559.
  40. 12Dowell D, Haegerich TM, Chou R (April 2016). "CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain--United States, 2016". JAMA. 315 (15): 1624–45. doi:10.1001/jama.2016.1464. PMC 6390846. PMID 26977696.
  41. ↑Yang J, Bauer BA, Wahner-Roedler DL, Chon TY, Xiao L (17 February 2020). "The Modified WHO Analgesic Ladder: Is It Appropriate for Chronic Non-Cancer Pain?". Journal of Pain Research. 13: 411–417. doi:10.2147/JPR.S244173. PMC 7038776. PMID 32110089.
  42. 12For information on the use and overuse of opioids to treat migraines, see American Academy of Neurology (February 2013), "Five Things Physicians and Patients Should Question", Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Academy of Neurology, archived from the original on 1 September 2013, retrieved 1 August 2013, which cites
  43. ↑Painter JT, Crofford LJ (March 2013). "Chronic opioid use in fibromyalgia syndrome: a clinical review". Journal of Clinical Rheumatology. 19 (2): 72–7. doi:10.1097/RHU.0b013e3182863447. PMID 23364665.
  44. ↑McNicol ED, Midbari A, Eisenberg E (August 2013). "Opioids for neuropathic pain". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8 (8) CD006146. doi:10.1002/14651858.CD006146.pub2. PMC 6353125. PMID 23986501.
  45. 123American Headache Society (September 2013), "Five Things Physicians and Patients Should Question", Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American Headache Society, archived from the original on 3 December 2013, retrieved 10 December 2013, which cites
  46. ↑Manchikanti L, Helm S, Fellows B, Janata JW, Pampati V, Grider JS, et al. (July 2012). "Opioid epidemic in the United States". Pain Physician. 15 (3 Suppl): ES9-38. doi:10.36076/ppj.2012/15/ES9. PMID 22786464.
  47. ↑Chou R, Ballantyne JC, Fanciullo GJ, Fine PG, Miaskowski C (February 2009). "Research gaps on use of opioids for chronic noncancer pain: findings from a review of the evidence for an American Pain Society and American Academy of Pain Medicine clinical practice guideline". The Journal of Pain. 10 (2): 147–59. doi:10.1016/j.jpain.2008.10.007. PMID 19187891.
  48. ↑"PAIN". Painjournalonline.com. 1 September 2015. Archived from the original on 6 August 2020. Retrieved 7 January 2016.
  49. ↑Kissin I (28 September 2015). "Long-term opioid treatment of chronic nonmalignant pain: unproven efficacy and neglected safety?". Journal of Pain Research. 6: 513–29. doi:10.2147/JPR.S47182. PMC 3712997. PMID 23874119.
  50. ↑Dhalla IA, Gomes T, Mamdani MM, Juurlink DN (January 2012). "Opioids versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in noncancer pain". Canadian Family Physician. 58 (1): 30. PMC 3264005. PMID 22267615.
  51. ↑Marret E, Beloeil H, Lejus C (March 2009). "[What are the benefits and risk of non-opioid analgesics combined with postoperative opioids?]". Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation. 28 (3): e135-51. doi:10.1016/j.annfar.2009.01.006. PMID 19304445.
  52. ↑Franceschi F, Iacomini P, Marsiliani D, Cordischi C, Antonini EF, Alesi A, et al. (August 2013). "Safety and efficacy of the combination acetaminophen-codeine in the treatment of pain of different origin"(PDF). European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 17 (16): 2129–35. PMID 23893177. Archived(PDF) from the original on 26 October 2020. Retrieved 26 February 2016.
  53. ↑Chung KF, Widdicombe J (2008). Pharmacology and therapeutics of cough. Berlin: Springer. p. 248. ISBN 978-3-540-79842-2.
  54. ↑Bolser DC, Davenport PW (February 2007). "Codeine and cough: an ineffective gold standard". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 7 (1): 32–6. doi:10.1097/ACI.0b013e3280115145. PMC 2921574. PMID 17218808.
  55. 12Goldman RD (December 2010). "Codeine for acute cough in children". Canadian Family Physician. 56 (12): 1293–4. PMC 3001921. PMID 21156892.
  56. ↑Paul IM (February 2012). "Therapeutic options for acute cough due to upper respiratory infections in children". Lung. 190 (1): 41–4. doi:10.1007/s00408-011-9319-y. PMID 21892785. S2CID 23865647.
  57. ↑Verlee L, Verheij TJ, Hopstaken RM, Prins JM, Salomé PL, Bindels PJ (2012). "[Summary of NHG practice guideline 'Acute cough']". Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 156: A4188. PMID 22917039.
  58. ↑Bolser DC (February 2010). "Pharmacologic management of cough". Otolaryngologic Clinics of North America. 43 (1): 147–55, xi. doi:10.1016/j.otc.2009.11.008. PMC 2827356. PMID 20172264.
  59. ↑Camilleri M, Lembo A, Katzka DA (2 September 2017). "Opioids in Gastroenterology: Treating Adverse Effects and Creating Therapeutic Benefits". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 15 (9): 1338–1349. doi:10.1016/j.cgh.2017.05.014. ISSN 1542-7714. PMC 5565678. PMID 28529168.
  60. ↑Webster LR (October 2015). "Opioid-Induced Constipation". Pain Medicine. 16 (Suppl 1): S16-21. doi:10.1111/pme.12911. PMID 26461071.
  61. ↑Gallagher R (July 2011). "The use of opioids for dyspnea in advanced disease". CMAJ. 183 (10): 1170. doi:10.1503/cmaj.110024. PMC 3134725. PMID 21746829.
  62. ↑Wiseman R, Rowett D, Allcroft P, Abernethy A, Currow DC (March 2013). "Chronic refractory dyspnoea--evidence based management". Australian Family Physician. 42 (3): 137–40. PMID 23529525.
  63. ↑Dy SM, Gupta A, Waldfogel JM, Sharma R, Zhang A, Feliciano JL, et al. (19 November 2020). "Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer". JAMA Oncology. doi:10.23970/ahrqepccer232. PMID 33289989.
  64. ↑Feliciano JL, Waldfogel JM, Sharma R, Zhang A, Gupta A, Sedhom R, et al. (February 2021). "Pharmacologic Interventions for Breathlessness in Patients With Advanced Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA Network Open. 4 (2): e2037632. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.37632. PMC 7907959. PMID 33630086.
  65. ↑"Restless Legs Syndrome | Baylor Medicine". www.bcm.edu. Archived from the original on 5 November 2023. Retrieved 6 November 2023.
  66. 12345678Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E (May 2006). "Opioids for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effectiveness and side effects". CMAJ. 174 (11): 1589–94. doi:10.1503/cmaj.051528. PMC 1459894. PMID 16717269.
  67. 1234Doyle D, Hanks G, Cherney I, Calman K, eds. (2004). Oxford Textbook of Palliative Medicine (3rd ed.). Oxford University Press. ISBN 978-0-19-856698-4.
  68. ↑Baumann S (2009). "A nursing approach to pain in older adults". Medsurg Nursing. 18 (2): 77–82, quiz 83. PMID 19489204.
  69. ↑Buckeridge D, Huang A, Hanley J, Kelome A, Reidel K, Verma A, et al. (September 2010). "Risk of injury associated with opioid use in older adults". Journal of the American Geriatrics Society. 58 (9): 1664–70. doi:10.1111/j.1532-5415.2010.03015.x. PMID 20863326. S2CID 25941322.
  70. ↑Schneider JP (2010). "Rational use of opioid analgesics in chronic musculoskeletal pain". J Musculoskel Med. 27: 142–148. Archived from the original on 3 March 2012. Retrieved 14 April 2010.
  71. ↑Sanger N, Bhatt M, Singhal N, Ramsden K, Baptist-Mohseni N, Panesar B, et al. (March 2019). "Adverse Outcomes Associated with Prescription Opioids for Acute Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis". Pain Physician. 22 (2): 119–138. PMID 30921976.
  72. ↑Fuggle N, Curtis E, Shaw S, Spooner L, Bruyère O, Ntani G, et al. (April 2019). "Safety of Opioids in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis". Drugs & Aging. 36 (Suppl 1): 129–143. doi:10.1007/s40266-019-00666-9. PMC 6509215. PMID 31073926.
  73. ↑Parthvi R, Agrawal A, Khanijo S, Tsegaye A, Talwar A (May–June 2019). "Acute Opiate Overdose: An Update on Management Strategies in Emergency Department and Critical Care Unit". American Journal of Therapeutics. 26 (3): e380–e387. doi:10.1097/MJT.0000000000000681. PMID 28952972. S2CID 24720660.
  74. ↑Stephens E (23 November 2015). "Opioid Toxicity". Medscape. Archived from the original on 4 December 2020. Retrieved 24 February 2016. The CDC reported that methadone contributed to 31.4% of opioid-related deaths in the United States from 1999–2010. Methadone also accounted for 39.8% of all single-drug opioid-related deaths. The overdose death rate associated with methadone was significantly higher than that associated with other opioid-related deaths among multidrug and single-drug deaths.
  75. 12345Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, et al. (January 2010). Noble M (ed.). "Long-term opioid management for chronic noncancer pain". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018 (1) CD006605. doi:10.1002/14651858.CD006605.pub2. PMC 6494200. PMID 20091598.
  76. ↑"Drug Overdose Deaths in the United States, 1999–2016"(PDF). CDC. Archived(PDF) from the original on 16 January 2021. Retrieved 23 December 2017.
  77. ↑Pradhan AA, Walwyn W, Nozaki C, Filliol D, Erbs E, Matifas A, et al. (December 2010). "Ligand-directed trafficking of the δ-opioid receptor in vivo: two paths toward analgesic tolerance". The Journal of Neuroscience. 30 (49): 16459–68. doi:10.1523/JNEUROSCI.3748-10.2010. PMC 3086517. PMID 21147985.
  78. ↑Kollars JP, Larson MD (March 2005). "Tolerance to miotic effects of opioids". Anesthesiology. 102 (3): 701. doi:10.1097/00000542-200503000-00047. PMID 15731628.
  79. ↑Santillán R, Maestre JM, Hurlé MA, Flórez J (July 1994). "Enhancement of opiate analgesia by nimodipine in cancer patients chronically treated with morphine: a preliminary report". Pain. 58 (1): 129–32. doi:10.1016/0304-3959(94)90192-9. PMID 7970835. S2CID 35138704.
  80. ↑Santillán R, Hurlé MA, Armijo JA, de los Mozos R, Flórez J (May 1998). "Nimodipine-enhanced opiate analgesia in cancer patients requiring morphine dose escalation: a double-blind, placebo-controlled study". Pain. 76 (1–2): 17–26. doi:10.1016/S0304-3959(98)00019-0. PMID 9696455. S2CID 30963675.
  81. ↑Smith FL, Dombrowski DS, Dewey WL (February 1999). "Involvement of intracellular calcium in morphine tolerance in mice". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 62 (2): 381–8. doi:10.1016/S0091-3057(98)00168-3. PMID 9972707. S2CID 37434490.
  82. ↑McCarthy RJ, Kroin JS, Tuman KJ, Penn RD, Ivankovich AD (April 1998). "Antinociceptive potentiation and attenuation of tolerance by intrathecal co-infusion of magnesium sulfate and morphine in rats". Anesthesia and Analgesia. 86 (4): 830–6. doi:10.1097/00000539-199804000-00028. PMID 9539610. Archived from the original on 11 February 2010. Retrieved 12 November 2007.
  83. ↑Morrison AP, Hunter JM, Halpern SH, Banerjee A (May 2013). "Effect of intrathecal magnesium in the presence or absence of local anaesthetic with and without lipophilic opioids: a systematic review and meta-analysis". British Journal of Anaesthesia. 110 (5): 702–12. doi:10.1093/bja/aet064. PMID 23533255.
  84. ↑Larson AA, Kovács KJ, Spartz AK (November 2000). "Intrathecal Zn2+ attenuates morphine antinociception and the development of acute tolerance". European Journal of Pharmacology. 407 (3): 267–72. doi:10.1016/S0014-2999(00)00715-9. PMID 11068022.
  85. ↑Wong CS, Cherng CH, Luk HN, Ho ST, Tung CS (February 1996). "Effects of NMDA receptor antagonists on inhibition of morphine tolerance in rats: binding at mu-opioid receptors". European Journal of Pharmacology. 297 (1–2): 27–33. doi:10.1016/0014-2999(95)00728-8. PMID 8851162.
  86. ↑Malec D, Mandryk M, Fidecka S (March–April 2008). "Interaction of memantine and ketamine in morphine- and pentazocine-induced antinociception in mice"(PDF). Pharmacological Reports. 60 (2): 149–55. PMID 18443375. Archived(PDF) from the original on 30 September 2020. Retrieved 17 September 2011.
  87. ↑McCleane GJ (2003). "The cholecystokinin antagonist proglumide enhances the analgesic effect of dihydrocodeine". The Clinical Journal of Pain. 19 (3): 200–1. doi:10.1097/00002508-200305000-00008. PMID 12792559. S2CID 29229782.
  88. ↑Watkins LR, Kinscheck IB, Mayer DJ (April 1984). "Potentiation of opiate analgesia and apparent reversal of morphine tolerance by proglumide". Science. 224 (4647): 395–6. Bibcode:1984Sci...224..395W. doi:10.1126/science.6546809. PMID 6546809.
  89. ↑Tang J, Chou J, Iadarola M, Yang HY, Costa E (June 1984). "Proglumide prevents and curtails acute tolerance to morphine in rats". Neuropharmacology. 23 (6): 715–8. doi:10.1016/0028-3908(84)90171-0. PMID 6462377. S2CID 33168040.
  90. ↑Ledeboer A, Hutchinson MR, Watkins LR, Johnson KW (July 2007). "Ibudilast (AV-411). A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes". Expert Opinion on Investigational Drugs. 16 (7): 935–50. doi:10.1517/13543784.16.7.935. PMID 17594181. S2CID 22321634.
  91. ↑Hermann D, Klages E, Welzel H, Mann K, Croissant B (June 2005). "Low efficacy of non-opioid drugs in opioid withdrawal symptoms". Addiction Biology. 10 (2): 165–9. doi:10.1080/13556210500123514. PMID 16191669. S2CID 8017503.
  92. ↑Brown TK (March 2013). "Ibogaine in the treatment of substance dependence". Current Drug Abuse Reviews. 6 (1): 3–16. doi:10.2174/15672050113109990001. PMID 23627782.
  93. ↑Duceppe MA, Perreault MM, Frenette AJ, Burry LD, Rico P, Lavoie A, et al. (April 2019). "Frequency, risk factors and symptomatology of iatrogenic withdrawal from opioids and benzodiazepines in critically Ill neonates, children and adults: A systematic review of clinical studies". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 44 (2): 148–156. doi:10.1111/jcpt.12787. ISSN 1365-2710. PMID 30569508.
  94. ↑Bannwarth B (September 2012). "Will abuse-deterrent formulations of opioid analgesics be successful in achieving their purpose?". Drugs. 72 (13): 1713–23. doi:10.2165/11635860-000000000-00000. PMID 22931520. S2CID 26082561.
  95. ↑Schneider JP, Matthews M, Jamison RN (October 2010). "Abuse-deterrent and tamper-resistant opioid formulations: what is their role in addressing prescription opioid abuse?". CNS Drugs. 24 (10): 805–10. doi:10.2165/11584260-000000000-00000. PMID 20839893. S2CID 17830622.
  96. ↑Xu Y, Johnson A (2013). "Opioid therapy pharmacogenomics for noncancer pain: efficacy, adverse events, and costs". Pain Research and Treatment. 2013 943014. doi:10.1155/2013/943014. PMC 3791560. PMID 24167729.
  97. ↑Brush DE (December 2012). "Complications of long-term opioid therapy for management of chronic pain: the paradox of opioid-induced hyperalgesia". Journal of Medical Toxicology. 8 (4): 387–92. doi:10.1007/s13181-012-0260-0. PMC 3550256. PMID 22983894.
  98. ↑Malik Z, Baik D, Schey R (February 2015). "The role of cannabinoids in regulation of nausea and vomiting, and visceral pain". Current Gastroenterology Reports. 17 (2) 9: 429. doi:10.1007/s11894-015-0429-1. PMID 25715910. S2CID 32705478.
  99. ↑Abrams DI, Guzman M (June 2015). "Cannabis in cancer care". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 97 (6): 575–86. doi:10.1002/cpt.108. PMID 25777363. S2CID 2488112.
  100. ↑"UCSF Study Finds Medical Marijuana Could Help Patients Reduce Pain with Opiates". UC San Francisco. 6 December 2011. Archived from the original on 17 December 2020. Retrieved 4 March 2016.
  101. ↑Abrams DI, Couey P, Shade SB, Kelly ME, Benowitz NL (December 2011). "Cannabinoid-opioid interaction in chronic pain". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 90 (6): 844–51. doi:10.1038/clpt.2011.188. PMID 22048225. S2CID 4823659.
  102. ↑Frauenknecht J, Kirkham KR, Jacot-Guillarmod A, Albrecht E (May 2019). "Analgesic impact of intra-operative opioids vs. opioid-free anaesthesia: a systematic review and meta-analysis". Anaesthesia. 74 (5): 651–662. doi:10.1111/anae.14582. PMID 30802933. S2CID 73469631. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 15 September 2022.
  103. ↑Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, Craigie S, Riva JJ, Montoya L, et al. (18 December 2018). "Opioids for Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA. 320 (23): 2448–2460. doi:10.1001/jama.2018.18472. ISSN 0098-7484. PMC 6583638. PMID 30561481.
  104. ↑Reissig JE, Rybarczyk AM (April 2005). "Pharmacologic treatment of opioid-induced sedation in chronic pain". The Annals of Pharmacotherapy. 39 (4): 727–31. doi:10.1345/aph.1E309. PMID 15755795. S2CID 39058371.
  105. ↑Corey PJ, Heck AM, Weathermon RA (December 1999). "Amphetamines to counteract opioid-induced sedation". The Annals of Pharmacotherapy. 33 (12): 1362–6. doi:10.1345/aph.19024. PMID 10630837. S2CID 23733242.
  106. ↑Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (26 June 2014). "Dioctyl Sulfosuccinate or Docusate (Calcium or Sodium) for the Prevention or Management of Constipation: A Review of the Clinical Effectiveness". PMID 25520993.
  107. ↑McCarberg BH (July 2013). "Overview and treatment of opioid-induced constipation". Postgraduate Medicine. 125 (4): 7–17. doi:10.3810/pgm.2013.07.2651. PMID 23782897. S2CID 42872181.
  108. 12345Kumar L, Barker C, Emmanuel A (2014). "Opioid-induced constipation: pathophysiology, clinical consequences, and management". Gastroenterology Research and Practice. 2014 141737. doi:10.1155/2014/141737. PMC 4027019. PMID 24883055.
  109. 12Alguire PC, American College of Physicians, Clerkship Directors in Internal Medicine (2009). Internal Medicine Essentials for Clerkship Students 2. ACP Press. pp. 272–. ISBN 978-1-934465-13-4.
  110. 123Elliott JA, Smith HS (19 April 2016). Handbook of Acute Pain Management. CRC Press. pp. 89–. ISBN 978-1-4665-9635-1.
  111. ↑Poulsen JL, Brock C, Olesen AE, Nilsson M, Drewes AM (November 2015). "Evolving paradigms in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction". Therapeutic Advances in Gastroenterology. 8 (6): 360–72. doi:10.1177/1756283X15589526. PMC 4622283. PMID 26557892.
  112. ↑Davis MP, Goforth HW (2016). "Oxycodone with an opioid receptor antagonist: A review". Journal of Opioid Management. 12 (1): 67–85. doi:10.5055/jom.2016.0313. PMID 26908305.
  113. ↑Candy B, Jones L, Vickerstaff V, Larkin PJ, Stone P (15 September 2022). "Mu-opioid antagonists for opioid-induced bowel dysfunction in people with cancer and people receiving palliative care". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2022 (9) CD006332. doi:10.1002/14651858.CD006332.pub4. ISSN 1469-493X. PMC 9476137. PMID 36106667.
  114. ↑Luthra P, Burr NE, Brenner DM, Ford AC (May 2018). "Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation: systematic review and network meta-analysis"(PDF). Gut. 68 (3): 434–444. doi:10.1136/gutjnl-2018-316001. PMID 29730600. S2CID 13677764. Archived from the original on 6 August 2020. Retrieved 23 September 2019.
  115. ↑Esmadi M, Ahmad D, Hewlett A (March 2019). "Efficacy of naldemedine for the treatment of opioid-induced constipation: A meta-analysis". Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 28 (1): 41–46. doi:10.15403/jgld.2014.1121.281.any (inactive 18 July 2025). PMID 30851171.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactive as of July 2025 (link)
  116. ↑Dorn S, Lembo A, Cremonini F (September 2014). "Opioid-induced bowel dysfunction: epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and initial therapeutic approach". The American Journal of Gastroenterology Supplements. 2 (1): 31–7. doi:10.1038/ajgsup.2014.7. PMID 25207610.
  117. ↑Yost CS (2006). "A new look at the respiratory stimulant doxapram". CNS Drug Reviews. 12 (3–4): 236–49. doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00236.x. PMC 6506195. PMID 17227289.
  118. ↑Tan ZM, Liu JH, Dong T, Li JX (August 2006). "[Clinical observation of target-controlled remifentanil infusion combined with propofol and doxapram in painless artificial abortion]". Nan Fang Yi Ke da Xue Xue Bao = Journal of Southern Medical University. 26 (8): 1206–8. PMID 16939923.
  119. ↑Manzke T, Guenther U, Ponimaskin EG, Haller M, Dutschmann M, Schwarzacher S, et al. (July 2003). "5-HT4(a) receptors avert opioid-induced breathing depression without loss of analgesia". Science. 301 (5630): 226–9. Bibcode:2003Sci...301..226M. doi:10.1126/science.1084674. PMID 12855812. S2CID 13641423.
  120. ↑Wang X, Dergacheva O, Kamendi H, Gorini C, Mendelowitz D (August 2007). "5-Hydroxytryptamine 1A/7 and 4alpha receptors differentially prevent opioid-induced inhibition of brain stem cardiorespiratory function". Hypertension. 50 (2): 368–76. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.091033. PMID 17576856.
  121. ↑Ren J, Poon BY, Tang Y, Funk GD, Greer JJ (December 2006). "Ampakines alleviate respiratory depression in rats". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 174 (12): 1384–91. doi:10.1164/rccm.200606-778OC. PMID 16973981.
  122. ↑Cozowicz C, Chung F, Doufas AG, Nagappa M, Memtsoudis SG (October 2018). "Opioids for Acute Pain Management in Patients With Obstructive Sleep Apnea: A Systematic Review". Anesthesia and Analgesia. 127 (4): 988–1001. doi:10.1213/ANE.0000000000003549. ISSN 1526-7598. PMID 29958218. S2CID 49614405.
  123. ↑Gupta K, Nagappa M, Prasad A, Abrahamyan L, Wong J, Weingarten TN, et al. (14 December 2018). "Risk factors for opioid-induced respiratory depression in surgical patients: a systematic review and meta-analyses". BMJ Open. 8 (12) e024086. doi:10.1136/bmjopen-2018-024086. ISSN 2044-6055. PMC 6303633. PMID 30552274.
  124. ↑Wilson GR, Reisfield GM (2003). "Morphine hyperalgesia: a case report". The American Journal of Hospice & Palliative Care. 20 (6): 459–61. doi:10.1177/104990910302000608. PMID 14649563. S2CID 22690630.
  125. ↑Vella-Brincat J, Macleod AD (2007). "Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients". Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 21 (1): 15–25. doi:10.1080/J354v21n01_05. PMID 17430825. S2CID 17757207.
  126. ↑Mercadante S, Arcuri E (2005). "Hyperalgesia and opioid switching". The American Journal of Hospice & Palliative Care. 22 (4): 291–4. doi:10.1177/104990910502200411. PMID 16082916. S2CID 39647898.
  127. ↑Fine PG (2004). "Opioid insights:opioid-induced hyperalgesia and opioid rotation". Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy. 18 (3): 75–9. doi:10.1080/J354v18n03_08. PMID 15364634. S2CID 45555785.
  128. ↑Lee M, Silverman SM, Hansen H, Patel VB, Manchikanti L (2011). "A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia". Pain Physician. 14 (2): 145–61. doi:10.36076/ppj.2011/14/145. PMID 21412369. Archived from the original on 14 December 2020. Retrieved 11 November 2016.
  129. ↑Tompkins DA, Campbell CM (April 2011). "Opioid-induced hyperalgesia: clinically relevant or extraneous research phenomenon?". Current Pain and Headache Reports. 15 (2): 129–36. doi:10.1007/s11916-010-0171-1. PMC 3165032. PMID 21225380.
  130. ↑Díaz JL, Zamanillo D, Corbera J, Baeyens JM, Maldonado R, Pericàs MA, et al. (September 2009). "Selective sigma-1 (sigma1) receptor antagonists: emerging target for the treatment of neuropathic pain". Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. 9 (3): 172–83. doi:10.2174/1871524910909030172. PMID 20021351.
  131. ↑Mitra S (2018). "Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications". Journal of Opioid Management. 4 (3): 123–30. doi:10.5055/jom.2008.0017. PMID 18717507.
  132. ↑Baron R (2009). "Neuropathic Pain: A Clinical Perspective". Sensory Nerves. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 194. pp. 3–30. doi:10.1007/978-3-540-79090-7_1. ISBN 978-3-540-79089-1. PMID 19655103.
  133. ↑Candiotti KA, Gitlin MC (July 2010). "Review of the effect of opioid-related side effects on the undertreatment of moderate to severe chronic non-cancer pain: tapentadol, a step toward a solution?". Current Medical Research and Opinion. 26 (7): 1677–84. doi:10.1185/03007995.2010.483941. PMID 20465361. S2CID 9713245.
  134. 12Bawor M, Bami H, Dennis BB, Plater C, Worster A, Varenbut M, et al. (April 2015). "Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis". Drug Alcohol Depend. 149: 1–9. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.01.038. PMID 25702934.
  135. ↑Coluzzi F, Billeci D, Maggi M, Corona G (December 2018). "Testosterone deficiency in non-cancer opioid-treated patients". Journal of Endocrinological Investigation. 41 (12): 1377–1388. doi:10.1007/s40618-018-0964-3. PMC 6244554. PMID 30343356.
  136. 12Fountas A, Chai ST, Kourkouti C, Karavitaki N (October 2018). "MECHANISMS OF ENDOCRINOLOGY: Endocrinology of opioids". European Journal of Endocrinology. 179 (4): R183–R196. doi:10.1530/EJE-18-0270. PMID 30299887.
  137. ↑Brennan MJ (March 2013). "The effect of opioid therapy on endocrine function". The American Journal of Medicine. 126 (3 Suppl 1): S12-8. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.001. PMID 23414717.
  138. ↑Colameco S, Coren JS (January 2009). "Opioid-induced endocrinopathy". The Journal of the American Osteopathic Association. 109 (1): 20–5. PMID 19193821.
  139. ↑Smith HS, Elliott JA (July 2012). "Opioid-induced androgen deficiency (OPIAD)". Pain Physician. 15 (3 Suppl): ES145-56. PMID 22786453.
  140. ↑Brede E, Mayer TG, Gatchel RJ (February 2012). "Prediction of failure to retain work 1 year after interdisciplinary functional restoration in occupational injuries". Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 93 (2): 268–74. doi:10.1016/j.apmr.2011.08.029. PMID 22289236.
  141. ↑Volinn E, Fargo JD, Fine PG (April 2009). "Opioid therapy for nonspecific low back pain and the outcome of chronic work loss". Pain. 142 (3): 194–201. doi:10.1016/j.pain.2008.12.017. PMID 19181448.
  142. 123American College of Occupational and Environmental Medicine (February 2014), "Five Things Physicians and Patients Should Question", Choosing Wisely: an initiative of the ABIM Foundation, American College of Occupational and Environmental Medicine, archived from the original on 11 September 2014, retrieved 24 February 2014, which cites
    • Weiss MS, Bowden K, Branco F, et al. (2011). "Opioids Guideline". In Hegmann KT (ed.). Occupational medicine practice guidelines: evaluation and management of common health problems and functional recovery in workers (online March 2014) (3rd ed.). Elk Grove Village, IL: American College of Occupational and Environmental Medicine. p. 11. ISBN 978-0-615-45227-2.
  143. ↑Cherubino P, Sarzi-Puttini P, Zuccaro SM, Labianca R (February 2012). "The management of chronic pain in important patient subgroups". Clinical Drug Investigation. 32 (Suppl 1): 35–44. doi:10.2165/11630060-000000000-00000. PMID 23389874. S2CID 47576095.
  144. ↑White KT, Dillingham TR, González-Fernández M, Rothfield L (December 2009). "Opiates for chronic nonmalignant pain syndromes: can appropriate candidates be identified for outpatient clinic management?". American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation. 88 (12): 995–1001. doi:10.1097/PHM.0b013e3181bc006e. PMID 19789432. S2CID 43241757.
  145. ↑Kaye AM, Kaye AD, Lofton EC (2013). "Basic concepts in opioid prescribing and current concepts of opioid-mediated effects on driving". The Ochsner Journal. 13 (4): 525–32. PMC 3865831. PMID 24358001.
  146. ↑Orriols L, Delorme B, Gadegbeku B, Tricotel A, Contrand B, Laumon B, et al. (November 2010). Pirmohamed M (ed.). "Prescription medicines and the risk of road traffic crashes: a French registry-based study". PLOS Medicine. 7 (11) e1000366. doi:10.1371/journal.pmed.1000366. PMC 2981588. PMID 21125020.
  147. ↑Miller M, Stürmer T, Azrael D, Levin R, Solomon DH (March 2011). "Opioid analgesics and the risk of fractures in older adults with arthritis". Journal of the American Geriatrics Society. 59 (3): 430–8. doi:10.1111/j.1532-5415.2011.03318.x. PMC 3371661. PMID 21391934.
  148. ↑Allegri N, Mennuni S, Rulli E, Vanacore N, Corli O, Floriani I, et al. (March 2019). "Systematic Review and Meta-Analysis on Neuropsychological Effects of Long-Term Use of Opioids in Patients With Chronic Noncancer Pain". Pain Practice. 19 (3): 328–343. doi:10.1111/papr.12741. PMID 30354006. S2CID 53023743.
  149. ↑"Opioid Use and Opioid Use Disorder in Pregnancy". Acog.org. Retrieved 13 June 2026.
  150. 123Gudin JA, Mogali S, Jones JD, Comer SD (July 2013). "Risks, management, and monitoring of combination opioid, benzodiazepines, and/or alcohol use". Postgraduate Medicine. 125 (4): 115–30. doi:10.3810/pgm.2013.07.2684. PMC 4057040. PMID 23933900.
  151. ↑Islam MM, Wollersheim D (2019). "A comparison of opioids and benzodiazepines dispensing in Australia". PLOS ONE. 14 (8) e0221438. Bibcode:2019PLoSO..1421438I. doi:10.1371/journal.pone.0221438. PMC 6699700. PMID 31425552.
  152. ↑Islam MM, Wollersheim D (2020). "Trends and Variations in Concurrent Dispensing of Prescription Opioids and Benzodiazepines in Australia: A Retrospective Analysis". Contemporary Drug Problems. 47 (2): 136–148. doi:10.1177/0091450920919443. S2CID 218780209.
  153. ↑Stuth EA, Stucke AG, Zuperku EJ (2012). "Effects of anesthetics, sedatives, and opioids on ventilatory control". Comprehensive Physiology. 2 (4): 2281–2367. doi:10.1002/cphy.c100061. ISBN 978-0-470-65071-4. PMID 23720250.
  154. ↑Gowing L, Ali R, White JM (May 2017). "Opioid antagonists with minimal sedation for opioid withdrawal". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017 (5) CD002021. doi:10.1002/14651858.CD002021.pub4. PMC 6481395. PMID 28553701.
  155. ↑Bolton M, Hodkinson A, Boda S, Mould A, Panagioti M, Rhodes S, et al. (15 January 2019). "Serious adverse events reported in placebo randomised controlled trials of oral naltrexone: a systematic review and meta-analysis". BMC Medicine. 17 (1): 10. doi:10.1186/s12916-018-1242-0. ISSN 1741-7015. PMC 6332608. PMID 30642329.
  156. ↑Greene JA, Deveau BJ, Dol JS, Butler MB (April 2019). "Incidence of mortality due to rebound toxicity after 'treat and release' practices in prehospital opioid overdose care: a systematic review". Emergency Medicine Journal. 36 (4): 219–224. doi:10.1136/emermed-2018-207534. ISSN 1472-0213. PMID 30580317.
  157. ↑Miller RD (2010). Miller's Anesthesia (7th ed.). Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-443-06959-8.
  158. ↑Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ (2006). Clinical Anesthesiology (4th ed.). McGraw Hill. ISBN 978-0-07-110515-6.
  159. ↑Chestnut DH, Wong CA, Tsen LC, Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (2014). Chestnut's Obstetric Anesthesia: Principles and Practice. Elsevier Health Sciences. p. 468. ISBN 978-0-323-11374-8. The lipid solubility of hydromorphone lies between morphine and fentanyl, but is closer to that of morphine.
  160. ↑Musazzi UM, Matera C, Dallanoce C, Vacondio F, De Amici M, Vistoli G, et al. (July 2015). "On the selection of an opioid for local skin analgesia: Structure-skin permeability relationships". International Journal of Pharmaceutics. 489 (1–2): 177–85. doi:10.1016/j.ijpharm.2015.04.071. PMID 25934430.
  161. ↑Comer SD, Cahill CM (November 2019). "Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment". Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 106: 49–57. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.12.005. ISSN 1873-7528. PMC 7233332. PMID 30528374.
  162. ↑Volpe DA, McMahon Tobin GA, Mellon RD, Katki AG, Parker RJ, Colatsky T, et al. (April 2011). "Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs". Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (3): 385–390. doi:10.1016/j.yrtph.2010.12.007. ISSN 1096-0295. PMID 21215785.
  163. ↑Higashikawa Y, Suzuki S (1 June 2008). "Studies on 1-(2-phenethyl)-4-(N-propionylanilino)piperidine (fentanyl) and its related compounds. VI. Structure-analgesic activity relationship for fentanyl, methyl-substituted fentanyls and other analogues". Forensic Toxicology. 26 (1): 1–5. doi:10.1007/s11419-007-0039-1. ISSN 1860-8973. S2CID 22092512.
  164. ↑Le Naour M, Lunzer MM, Powers MD, Kalyuzhny AE, Benneyworth MA, Thomas MJ, et al. (August 2014). "Putative kappa opioid heteromers as targets for developing analgesics free of adverse effects". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (15): 6383–92. doi:10.1021/jm500159d. PMC 4136663. PMID 24978316.
  165. ↑DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. (March 2013). "A G protein-biased ligand at the μ-opioid receptor is potently analgesic with reduced gastrointestinal and respiratory dysfunction compared with morphine". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 344 (3): 708–17. doi:10.1124/jpet.112.201616. PMID 23300227. S2CID 8785003.
  166. ↑Johnson N, Itzhak Y, Pasternak GW (June 1984). "Interaction of two phencyclidine opiate-like derivatives with 3H-opioid binding sites". European Journal of Pharmacology. 101 (3–4): 281–284. doi:10.1016/0014-2999(84)90171-7. PMID 6088255.
  167. 123Takayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Kitajima M, Aimi N, Ponglux D, et al. (April 2002). "Studies on the synthesis and opioid agonistic activities of mitragynine-related indole alkaloids: discovery of opioid agonists structurally different from other opioid ligands". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (9): 1949–56. doi:10.1021/jm010576e. PMID 11960505.
  168. 12345678910111213141516171819202122232425262728293031323334353637383940Raynor K, Kong H, Chen Y, Yasuda K, Yu L, Bell GI, et al. (February 1994). "Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors". Molecular Pharmacology. 45 (2): 330–4. PMID 8114680.
  169. ↑Alburges ME (1992). "Utilization of a radioreceptor assay for the analysis of fentanyl analogs in urine". J Anal Toxicol. 16 (1): 36–41. doi:10.1093/jat/16.1.36. PMID 1322477. Archived from the original on 21 November 2023. Retrieved 21 November 2023.
  170. 1234567Filizola M, Villar HO, Loew GH (January 2001). "Molecular determinants of non-specific recognition of delta, mu, and kappa opioid receptors". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9 (1): 69–76. doi:10.1016/S0968-0896(00)00223-6. PMID 11197347.
  171. 12345678Tam SW (February 1985). "(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes". European Journal of Pharmacology. 109 (1): 33–41. doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID 2986989.
  172. 123456789Corbett AD, Paterson SJ, Kosterlitz HW (1993). "Selectivity of Ligands for Opioid Receptors". Opioids. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 104 / 1. pp. 645–679. doi:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN 0171-2004.
  173. 12345678910111213141516171819Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (September 1995). "Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 274 (3): 1263–70. PMID 7562497.
  174. ↑Linz K, Christoph T, Tzschentke TM, Koch T, Schiene K, Gautrois M, et al. (June 2014). "Cebranopadol: a novel potent analgesic nociceptin/orphanin FQ peptide and opioid receptor agonist". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 349 (3): 535–548. doi:10.1124/jpet.114.213694. PMID 24713140. S2CID 6942770.
  175. ↑Frink MC, Hennies HH, Englberger W, Haurand M, Wilffert B (November 1996). "Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain". Arzneimittel-Forschung. 46 (11): 1029–36. PMID 8955860.
  176. ↑Potschka H, Friderichs E, Löscher W (September 2000). "Anticonvulsant and proconvulsant effects of tramadol, its enantiomers and its M1 metabolite in the rat kindling model of epilepsy". British Journal of Pharmacology. 131 (2): 203–12. doi:10.1038/sj.bjp.0703562. PMC 1572317. PMID 10991912.
  177. ↑Katsumata S, Minami M, Nakagawa T, Iwamura T, Satoh M (November 1995). "Pharmacological study of dihydroetorphine in cloned mu-, delta- and kappa-opioid receptors". European Journal of Pharmacology. 291 (3): 367–73. doi:10.1016/0922-4106(95)90078-0. PMID 8719422.
  178. ↑Antkiewicz-Michaluk L, Vetulani J, Havemann U, Kuschinsky K (1982). "3H-dihydromorphine binding sites in subcellular fractions of rat striatum". Pol J Pharmacol Pharm. 34 (1–3): 73–78. PMID 6300816.
  179. ↑Bart G, Schluger JH, Borg L, Ho A, Bidlack JM, Kreek MJ (December 2005). "Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity?". Neuropsychopharmacology. 30 (12): 2254–62. doi:10.1038/sj.npp.1300811. PMID 15988468.
  180. ↑Wentland MP, Lou R, Lu Q, Bu Y, VanAlstine MA, Cohen DJ, et al. (January 2009). "Syntheses and opioid receptor binding properties of carboxamido-substituted opioids". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (1): 203–8. doi:10.1016/j.bmcl.2008.10.134. PMID 19027293.
  181. 12Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (January 2003). "Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors". BMC Pharmacology. 3 1. doi:10.1186/1471-2210-3-1. PMC 140036. PMID 12513698.Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (November 2002). "Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors". BMC Neuroscience. 3 19. doi:10.1186/1471-2202-3-19. PMC 137588. PMID 12437765.Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (January 2006). "Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors". BMC Pharmacology. 6 3. doi:10.1186/1471-2210-6-3. PMC 1403760. PMID 16433932.
  182. ↑Roth BL, Baner K, Westkaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S, et al. (September 2002). "Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous kappa opioid selective agonist". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (18): 11934–9. Bibcode:2002PNAS...9911934R. doi:10.1073/pnas.182234399. PMC 129372. PMID 12192085.
  183. ↑Wentland MP, Lou R, Lu Q, Bu Y, Denhardt C, Jin J, et al. (April 2009). "Syntheses of novel high affinity ligands for opioid receptors". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 19 (8): 2289–94. doi:10.1016/j.bmcl.2009.02.078. PMC 2791460. PMID 19282177.
  184. ↑Schmid CL, Kennedy NM, Ross NC, Lovell KM, Yue Z, Morgenweck J, et al. (November 2017). "Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics". Cell. 171 (5): 1165–1175.e13. doi:10.1016/j.cell.2017.10.035. PMC 5731250. PMID 29149605.
  185. ↑Gassaway MM, Rives ML, Kruegel AC, Javitch JA, Sames D (July 2014). "The atypical antidepressant and neurorestorative agent tianeptine is a μ-opioid receptor agonist". Translational Psychiatry. 4 (7): e411. doi:10.1038/tp.2014.30. PMC 4119213. PMID 25026323.
  186. ↑Truver MT, Smith CR, Garibay N, Kopajtic TA, Swortwood MJ, Baumann MH (2020). "Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the novel synthetic opioid, U-47700, in male rats". Neuropharmacology. 177 108195. doi:10.1016/j.neuropharm.2020.108195. PMC 7554234. PMID 32533977.
  187. ↑Fujimoto RA, Boxer J, Jackson RH, Simke JP, Neale RF, Snowhill EW, et al. (June 1989). "Synthesis, opioid receptor binding profile, and antinociceptive activity of 1-azaspiro[4.5]decan-10-yl amides". Journal of Medicinal Chemistry. 32 (6): 1259–65. doi:10.1021/jm00126a019. PMID 2542556.
  188. ↑"Annual prevalence of use of drugs, by region and globally, 2016". World Drug Report 2018. United Nations Office on Drugs and Crime. 2018. Retrieved 7 July 2018.
  189. ↑Volkow ND. "America's Addiction to Opioids: Heroin and Prescription Drug Abuse". DrugAbuse.GOV. National Institute on Drug Abuse. Archived from the original on 25 May 2018. Retrieved 30 April 2017.
  190. ↑"Narcotic Drugs Stupéfiants Estupefacientes"(PDF). INTERNATIONAL NARCOTICS CONTROL BOARD. 2012. Archived(PDF) from the original on 21 October 2020. Retrieved 6 March 2017.
  191. ↑"Opioid Consumption Data | Pain & Policy Studies Group". Painpolicy.wisc.edu. Archived from the original on 30 January 2019. Retrieved 7 January 2016.
  192. ↑Dell CA, Roberts G, Kilty J, Taylor K, Daschuk M, Hopkins C, et al. (2012). "Researching Prescription Drug Misuse among First Nations in Canada: Starting from a Health Promotion Framework". Substance Abuse. 6: 23–31. doi:10.4137/SART.S9247. PMC 3411531. PMID 22879752.
  193. ↑"Socially disadvantaged Ontarians being prescribed opioids on an ongoing basis and at doses that far exceed Canadian guidelines". Ices.on.ca. 25 January 2011. Archived from the original on 12 November 2019. Retrieved 7 January 2016.
  194. 12"Avoiding Abuse, Achieving a Balance: Tackling the Opioid Public Health Crisis"(PDF). College of Physicians and Surgeons of Ontario. 8 September 2010. Archived from the original(PDF) on 7 June 2016. Retrieved 6 March 2017.
  195. ↑Backhaus I, Mannocci A, La Torre G (2019). "A Systematic Review of Economic Evaluation Studies of Drug-Based Non-Malignant Chronic Pain Treatment". Current Pharmaceutical Biotechnology. 20 (11): 910–919. doi:10.2174/1389201020666190717095443. PMID 31322067. S2CID 197664630.
  196. ↑Mojtabai R (May 2018). "National trends in long-term use of prescription opioids". Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 27 (5): 526–534. doi:10.1002/pds.4278. PMID 28879660. S2CID 19047621.
  197. ↑Manglik A, Kruse AC, Kobilka TS, Thian FS, Mathiesen JM, Sunahara RK, et al. (March 2012). "Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist". Nature. 485 (7398): 321–6. Bibcode:2012Natur.485..321M. doi:10.1038/nature10954. PMC 3523197. PMID 22437502. Opium is one of the world's oldest drugs, and its derivatives morphine and codeine are among the most used clinical drugs to relieve severe pain.
  198. ↑Colledge S, Conolly J (10 August 2007). The Origins and Spread of Domestic Plants in Southwest Asia and Europe. Walnut Creek, CA: Left Coast Press. pp. 179–181. ISBN 978-1-59874-988-5. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 28 August 2018.
  199. ↑Kunzig R, Tzar J (1 November 2002). "La Marmotta". Discover. Archived from the original on 22 January 2019. Retrieved 28 August 2018.
  200. ↑Chevalier A, Marinova E, Pena-Chocarro L (1 April 2014). Plants and People: Choices and Diversity through Time. Oxbow Books. pp. 97–99. ISBN 978-1-84217-514-9. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 28 August 2018.
  201. ↑Kritikos PG, Papadaki SP (1967). "The history of the poppy and of opium and their expansion in antiquity in the eastern Mediterranean area". Bulletin on Narcotics. XIX (4). Archived from the original on 16 December 2020. Retrieved 23 August 2018.
  202. ↑Sonnedecker G (1962). "Emergence of the Concept of Opiate Addiction". Journal Mondial de Pharmacie. 3: 275–290.
  203. 123456Brownstein MJ (June 1993). "A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 90 (12): 5391–3. Bibcode:1993PNAS...90.5391B. doi:10.1073/pnas.90.12.5391. PMC 46725. PMID 8390660.
  204. 1234Duarte DF (February 2005). "Uma breve história do ópio e dos opióides"(PDF). Revista Brasileira de Anestesiologia. 55 (1). doi:10.1590/S0034-70942005000100015. Archived(PDF) from the original on 10 January 2021. Retrieved 13 September 2019.
  205. ↑Rosso AM (2010). "Poppy and Opium in Ancient Times: Remedy or Narcotic?". Biomedicine International. 1: 81–87. CiteSeerX 10.1.1.846.221.
  206. ↑Astyrakaki E, Papaioannou A, Askitopoulou H (January 2010). "References to anesthesia, pain, and analgesia in the Hippocratic Collection". Anesthesia and Analgesia. 110 (1): 188–94. doi:10.1213/ane.0b013e3181b188c2. PMID 19861359. S2CID 25919738.
  207. ↑Türe H, Türe U, Gögüs FY, Valavanis A, Yasargil MG (September 2006). "987 The Art of Alleviating Pain in Greek Mythology". European Journal of Pain. 10 (S1): S255b–S255. doi:10.1016/S1090-3801(06)60990-7. S2CID 26539333. Sedare dolorem opus divinum est – an old Latin inscription – means "alleviating pain is the work of the divine". This inscription is often attributed to either Hippocrates of Kos or Galen of Pergamum, but it is most likely an anonymous proverb
  208. ↑Osbaldeston TA (2000). Dioscorides (translation). Johannesburg, South Africa: Ibidis Press. pp. 607–611. ISBN 978-0-620-23435-1.
  209. ↑Heydari M, Hashempur MH, Zargaran A (2013). "Medicinal aspects of opium as described in Avicenna's Canon of Medicine". Acta medico-historica Adriatica. 11 (1): 101–12. PMID 23883087. Archived from the original on 13 February 2023. Retrieved 28 August 2018.
  210. 123Asthana SN (1954). "The Cultivation of the Opium Poppy in India". Bulletin on Narcotics (3). Archived from the original on 6 August 2020. Retrieved 5 September 2018.
  211. 123Sigerist HE (1941). "Laudanum in the Works of Paracelsus"(PDF). Bull. Hist. Med. 9: 530–544. Archived(PDF) from the original on 9 October 2022. Retrieved 5 September 2018.
  212. 12345Hamilton GR, Baskett TF (April 2000). "In the arms of Morpheus the development of morphine for postoperative pain relief". Canadian Journal of Anaesthesia. 47 (4): 367–74. doi:10.1007/BF03020955. PMID 10764185.
  213. 12Farooqui A (December 2016). "The Global Career of Indian Opium and Local Destinies"(PDF). Almanack (14): 52–73. doi:10.1590/2236-463320161404. Archived(PDF) from the original on 27 July 2018. Retrieved 5 September 2018.
  214. 12Deming S (2011). "The Economic Importance of Indian Opium and Trade with China on Britain's Economy, 1843–1890". Economic Working Papers. 25 (Spring). Archived from the original(PDF) on 12 November 2020. Retrieved 5 September 2018.
  215. 1234567891011Rinde M (2018). "Opioids' Devastating Return". Distillations. 4 (2): 12–23. Archived from the original on 5 September 2018. Retrieved 23 August 2018.
  216. ↑Mills JH (2016). "Review of 'Opium and Empire in Southeast Asia: Regulating Consumption in British Burma'". Reviews in History. Cambridge imperial and post-colonial studies series. Palgrave Macmillan. doi:10.14296/RiH/2014/2010. ISBN 978-0-230-29646-6. Archived from the original on 1 October 2020. Retrieved 5 September 2018.
  217. ↑Krishnamurti C, Rao SC (November 2016). "The isolation of morphine by Serturner". Indian Journal of Anaesthesia. 60 (11): 861–862. doi:10.4103/0019-5049.193696. PMC 5125194. PMID 27942064.
  218. ↑Courtwright DT (2009). Forces of habit drugs and the making of the modern world (1 ed.). Cambridge, Mass.: Harvard University Press. pp. 36–37. ISBN 978-0-674-02990-3.
  219. ↑Atanasov AG, Waltenberger B, Pferschy-Wenzig EM, Linder T, Wawrosch C, Uhrin P, et al. (December 2015). "Discovery and resupply of pharmacologically active plant-derived natural products: A review". Biotechnology Advances. 33 (8): 1582–1614. doi:10.1016/j.biotechadv.2015.08.001. PMC 4748402. PMID 26281720.
  220. ↑Kotwal A (March 2005). "Innovation, diffusion and safety of a medical technology: a review of the literature on injection practices". Social Science & Medicine. 60 (5): 1133–47. doi:10.1016/j.socscimed.2004.06.044. PMID 15589680.
  221. ↑Mosher CJ (2013). Drugs and Drug Policy: The Control of Consciousness Alteration. SAGE Publications. p. 123. ISBN 978-1-4833-2188-2.
  222. ↑Fisher GL (2009). Encyclopedia of substance abuse prevention, treatment, & recovery. Los Angeles: SAGE. p. 564. ISBN 978-1-4522-6601-5.
  223. 12Trickey E (4 January 2018). "Inside the Story of America's 19th-Century Opiate Addiction". Smithsonian. Archived from the original on 23 December 2020. Retrieved 6 September 2018.
  224. ↑Schechter NL (1993). Pain in Infants, Children, and Adolescents. Williams & Wilkins. ISBN 978-0-683-07588-5. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 6 September 2018.
  225. ↑Hicks RD (2011). "Frontline Pharmacies". Chemical Heritage Magazine. Chemical Heritage Foundation. Archived from the original on 30 September 2020. Retrieved 29 October 2018.
  226. 12Booth M (12 June 1999). Opium: a history (1st U.S. ed.). St. Martin's Press. ISBN 978-0-312-20667-3.
  227. ↑Wisniak J (March 2013). "Pierre-Jean Robiquet". Educación Química. 24: 139–149. doi:10.1016/S0187-893X(13)72507-2.
  228. ↑Filan K (2011). The power of the poppy: harnessing nature's most dangerous plant ally. Park Street Press. p. 69. ISBN 978-1-59477-399-0. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 30 October 2018.
  229. ↑"Felix Hoffmann". Science History Institute. June 2016. Archived from the original on 21 March 2018. Retrieved 21 March 2018.
  230. ↑Cooper R, Deakin JJ (22 February 2016). Botanical miracles: chemistry of plants that changed the world. CRC Press. p. 137. ISBN 978-1-4987-0428-1. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 30 October 2018.
  231. ↑Sneader W (November 1998). "The discovery of heroin"(PDF). Lancet. 352 (9141): 1697–9. doi:10.1016/S0140-6736(98)07115-3. PMID 9853457. S2CID 1819676. Archived from the original on 17 December 2020. Retrieved 30 October 2018. Bayer registered the name heroin in June, 1898.
  232. 12345Newton DE (2016). Youth substance abuse: a reference handbook. Santa Barbara, CA: ABC-CLIO. pp. 41–60. ISBN 978-1-4408-3983-2. Archived from the original on 15 December 2023. Retrieved 30 October 2018.
  233. ↑Crow JM (3 January 2017). "Addicted to the cure". Chemistry World. Archived from the original on 7 November 2020. Retrieved 30 October 2018.
  234. ↑Methadone Matters: Evolving Community Methadone Treatment of Opiate Addiction. CRC Press. 2003. p. 13. ISBN 978-0-203-63309-0. Archived from the original on 23 December 2015.
  235. ↑"Fact Sheet: Fentanyl and Synthetic Opioids"(PDF). Drug Policy Alliance. September 2016. Archived from the original(PDF) on 29 August 2020. Retrieved 30 October 2018.
  236. ↑"Laws Learn about the laws concerning opioids from the 1800s until today". The National Alliance of Advocates for Buprenorphine Treatment. Archived from the original on 22 December 2020. Retrieved 30 October 2018.
  237. ↑White WL. "The Early Criminalization of Narcotic Addiction"(PDF). William White Papers. Archived from the original(PDF) on 26 October 2020. Retrieved 30 October 2018.
  238. ↑Mars S (2003). "Peer pressure and imposed consensus: the making of the 1984 Guidelines of Good Clinical Practice in the Treatment of Drug Misuse". Making Health Policy. Clio Medica. Vol. 75. pp. 149–83. doi:10.1163/9789004333109_009. ISBN 978-90-04-33310-9. PMID 16212730.
  239. 12Jacobs H (26 May 2016). "This one-paragraph letter may have launched the opioid epidemic". Business Insider. Archived from the original on 6 August 2020. Retrieved 30 October 2018.
  240. ↑Portenoy RK, Foley KM (May 1986). "Chronic use of opioid analgesics in non-malignant pain: report of 38 cases". Pain. 25 (2): 171–86. doi:10.1016/0304-3959(86)90091-6. PMID 2873550. S2CID 23959703.
  241. 123Meldrum ML (August 2016). "The Ongoing Opioid Prescription Epidemic: Historical Context". American Journal of Public Health. 106 (8): 1365–6. doi:10.2105/AJPH.2016.303297. PMC 4940677. PMID 27400351.
  242. ↑Quinones S (2015). Dreamland: the true tale of America's opiate epidemic. Bloomsbury Press. ISBN 978-1-62040-251-1.
  243. ↑Dowell D, Haegerich TM, Chou R (March 2016). "CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain - United States, 2016". MMWR. Recommendations and Reports. 65 (1): 1–49. doi:10.15585/mmwr.rr6501e1. PMC 6390846. PMID 26987082.
  244. ↑"opioid: definition of opioid in Oxford dictionary (American English) (US)". www.oxforddictionaries.com. Archived from the original on 27 June 2014. Retrieved 14 February 2016. Opioid: 1950s: from opium + -oid.
  245. ↑Wikler A, Martin WR, Pescor FT, Eades CG (October 1963). "Factors regulating oral consumption of an opioid (Etonitazene) by morphine-addicted rats". Psychopharmacologia. 5: 55–76. doi:10.1007/bf00405575. PMID 14082382. S2CID 38073529. In this paper, the term, 'opioid', is used in the sense originally proposed by DR. GEORGE H. ACHESON (personal communication) to refer to any chemical compound with morphine-like activities.
  246. ↑Martin WR (December 1967). "Opioid antagonists". Pharmacological Reviews. 19 (4): 463–521. PMID 4867058.
  247. ↑Mehdi B (2008). "Opioid analgesics and antagonists". In Seth SD, Seth V (eds.). Textbook of Pharmacology. Elsevier India. p. III.137. ISBN 978-81-312-1158-8.
  248. ↑"Epidemic: Responding to America's Prescription Drug Abuse Crisis"(PDF). The White House. 2011. Archived from the original(PDF) on 3 March 2012.
  249. ↑"First Do No Harm: Responding to Canada's Prescription Drug Crisis"(PDF). March 2013. Archived from the original on 2 March 2019. Retrieved 8 March 2017.
  250. ↑"UK: Task Force offers ideas for opioid addiction solutions". Delhidailynews.com. 11 June 2014. Archived from the original on 6 June 2017. Retrieved 7 January 2016.
  251. ↑Kite A (29 April 2018). "Every state but Missouri has opioid drug tracking. Why are senators against it?". The Kansas City Star. Archived from the original on 27 December 2020. Retrieved 5 November 2018.
  252. ↑Rutkow L, Turner L, Lucas E, Hwang C, Alexander GC (March 2015). "Most primary care physicians are aware of prescription drug monitoring programs, but many find the data difficult to access". Health Affairs. 34 (3): 484–92. doi:10.1377/hlthaff.2014.1085. PMID 25732500.
  253. ↑Perrone M (20 December 2015). "Painkiller politics: Effort to curb prescribing under fire". Philly.com. Associated Press. Archived from the original on 22 December 2018. Retrieved 7 January 2016.
  254. ↑Von Korff M, Dublin S, Walker RL, Parchman M, Shortreed SM, Hansen RN, et al. (January 2016). "The Impact of Opioid Risk Reduction Initiatives on High-Dose Opioid Prescribing for Patients on Chronic Opioid Therapy". The Journal of Pain. 17 (1): 101–10. doi:10.1016/j.jpain.2015.10.002. PMC 4698093. PMID 26476264.
  255. ↑Achenbach J, Wagner J, Bernstein L. "Trump says opioid crisis is a national emergency, pledges more money and attention". Washington Post. Archived from the original on 24 November 2020. Retrieved 11 August 2017.
  256. ↑"Feasibility Study on Opium Licensing in Afghanistan for the Production of Morphine and Other Essential Medicines". ICoS. September 2005. Archived from the original on 3 March 2016. Retrieved 3 March 2015.
  257. ↑"Assuring Availability of Opioid Analgesics"(PDF). World Health Organization. Archived from the original(PDF) on 1 December 2009.
  258. ↑Ghelardini C, Di Cesare Mannelli L, Bianchi E (2015). "The pharmacological basis of opioids". Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. 12 (3): 219–21. doi:10.11138/ccmbm/2015.12.3.219. PMC 4708964. PMID 26811699. The opioid effects transcending analgesia include sedation, respiratory depression, constipation and a strong sense of euphoria.
  259. ↑Barrett SP, Meisner JR, Stewart SH (November 2008). "What constitutes prescription drug misuse? Problems and pitfalls of current conceptualizations"(PDF). Current Drug Abuse Reviews. 1 (3): 255–62. doi:10.2174/1874473710801030255. PMID 19630724. Archived from the original(PDF) on 15 June 2010.
  260. ↑McCabe SE, Boyd CJ, Teter CJ (June 2009). "Subtypes of nonmedical prescription drug misuse". Drug and Alcohol Dependence. 102 (1–3): 63–70. doi:10.1016/j.drugalcdep.2009.01.007. PMC 2975029. PMID 19278795.
  261. ↑"Prescription Opioid Overdose Data | Drug Overdose | CDC Injury Center". www.cdc.gov. 31 August 2018. Archived from the original on 24 August 2019. Retrieved 17 January 2017.
  262. ↑"Chronic Pain Management and Opioid Misuse: A Public Health Concern (Position Paper)". American Academy of Family Physicians. Archived from the original on 4 October 2023. Retrieved 9 September 2023.
  263. ↑Simon BT, Lizarraga I. "Opioids". In Lamont L, Grimm K, Robertson S, Love L, Schroeder C (eds.). Veterinary Anesthesia and Analgesia, The 6th Edition of Lumb and Jones. Wiley Blackwell. pp. 355–356, 376–377. ISBN 978-1-119-83027-6.
  264. ↑"Opioid drug". Science Daily. Archived from the original on 19 April 2021. Retrieved 25 June 2021.
  265. ↑"Esters of Morphine". United Nations Office on Drugs and Crime. 1953. Archived from the original on 24 December 2018. Retrieved 10 March 2012.
  266. ↑"Esters of Morphine Opioids". eOpiates. 28 May 2014. Archived from the original on 13 February 2023. Retrieved 12 February 2016.
  267. ↑Roth BL, Baner K, Westkaemper R, Siebert D, Rice KC, Steinberg S, et al. (3 September 2002). "Salvinorin A: A potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (18): 11934–11939. Bibcode:2002PNAS...9911934R. doi:10.1073/pnas.182234399. ISSN 0027-8424. PMC 129372. PMID 12192085.
  268. ↑Raffa RB, Buschmann H, Christoph T, Eichenbaum G, Englberger W, Flores CM, et al. (July 2012). "Mechanistic and functional differentiation of tapentadol and tramadol". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 13 (10): 1437–49. doi:10.1517/14656566.2012.696097. PMID 22698264. S2CID 24226747.
  269. ↑Rojas-Corrales MO, Gibert-Rahola J, Micó JA (1998). "Tramadol induces antidepressant-type effects in mice". Life Sciences. 63 (12): PL175-80. doi:10.1016/S0024-3205(98)00369-5. PMID 9749830.
  270. ↑Stein C, Schäfer M, Machelska H (August 2003). "Attacking pain at its source: new perspectives on opioids". Nature Medicine. 9 (8): 1003–8. doi:10.1038/nm908. PMID 12894165. S2CID 25453057.
  271. ↑Stein C, Lang LJ (February 2009). "Peripheral mechanisms of opioid analgesia". Current Opinion in Pharmacology. 9 (1): 3–8. doi:10.1016/j.coph.2008.12.009. PMID 19157985.
  272. ↑Busch-Dienstfertig M, Stein C (July 2010). "Opioid receptors and opioid peptide-producing leukocytes in inflammatory pain--basic and therapeutic aspects". Brain, Behavior, and Immunity. 24 (5): 683–94. doi:10.1016/j.bbi.2009.10.013. PMID 19879349. S2CID 40205179.
  273. ↑ أوديل إل آر، سكوبيك جيه، ماكلوسكي إيه (مارس 2008). "عزل وتحديد مركبات مميزة فريدة من نبات الخشخاش التسماني Papaver somniferum N. دلالات على تحديد الهيروين غير المشروع ذي الأصل التسماني". مجلة العلوم الجنائية الدولية . 175 ( 2-3 ): 202-208 . doi : 10.1016/j.forsciint.2007.07.002 . PMID 17765420 .