الميثادون

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

الميثادون ، الذي يُباع تحت أسماء تجارية مثل دولوفين وميثادوز ، هو مسكن ألم أفيوني اصطناعي قوي يُستخدم طبيًا لعلاج الألم المزمن واضطراب تعاطي المواد الأفيونية . [ 8 ] يُوصف هذا الدواء للاستخدام اليومي، حيث يُخفف من الرغبة الشديدة في تعاطي المواد الأفيونية وأعراض الانسحاب . [ 10 ] يمكن إدارة أعراض الانسحاب باستخدام الميثادون في أقل من شهر، [ 11 ] أو يمكن القيام بذلك تدريجيًا على مدى فترة زمنية أطول، أو ببساطة الاستمرار في تناوله لبقية حياة المريض. [ 8 ] في حين أن الجرعة الواحدة لها تأثير سريع، إلا أن التأثير الأقصى قد يستغرق ما يصل إلى خمسة أيام من الاستخدام. [ 8 ] [ 12 ] بعد الاستخدام طويل الأمد، لدى الأشخاص ذوي وظائف الكبد الطبيعية، تستمر التأثيرات من 8 إلى 36 ساعة. [ 8 ] [ 9 ] عادةً ما يُؤخذ الميثادون عن طريق الفم ونادرًا ما يُعطى عن طريق الحقن في العضل أو الوريد . [ 8 ]

تتشابه الآثار الجانبية مع تلك الخاصة بالمواد الأفيونية الأخرى. [ 8 ] وتشمل هذه الآثار عادةً الدوخة ، والنعاس ، والغثيان ، والقيء ، والتعرق . [ 8 ] [ 13 ] وتشمل المخاطر الجسيمة إساءة استخدام المواد الأفيونية وتثبيط التنفس . [ 8 ] وقد تحدث اضطرابات في نظم القلب نتيجةً لإطالة فترة QT . [ 8 ] انخفض عدد الوفيات في الولايات المتحدة بسبب التسمم بالميثادون من 4418 حالة وفاة في عام 2011 [ 14 ] إلى 3300 حالة وفاة في عام 2015. [ 15 ] وتزداد المخاطر مع الجرعات العالية. [ 16 ] يُصنع الميثادون عن طريق التخليق الكيميائي ويعمل على مستقبلات المواد الأفيونية . [ 8 ]

طُوِّر الميثادون في ألمانيا أواخر ثلاثينيات القرن العشرين على يد غوستاف إرهارت وماكس بوكمول . [ 17 ] [ 18 ] وتمت الموافقة على استخدامه كمسكن للألم في الولايات المتحدة عام 1947، ويُستخدم في علاج الإدمان منذ ستينيات القرن العشرين. [ 8 ] [ 19 ] وهو مُدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . [ 20 ]

الاستخدامات الطبية

أقراص ميثادوز (ميثادون هيدروكلوريد) 40  ملغ
زجاجتان بجرعة واحدة من شراب هيدروكلوريد الميثادون للإعطاء عن طريق الفم (جرعتان مختلفتان: 10 ملغ و 20 ملغ)

إدمان المواد الأفيونية

يُستخدم الميثادون لعلاج اضطراب تعاطي المواد الأفيونية . [ 21 ] ويمكن استخدامه كعلاج وقائي أو لفترات قصيرة للسيطرة على أعراض انسحاب المواد الأفيونية. ويخضع استخدامه لعلاج الإدمان عادةً لرقابة صارمة. في الولايات المتحدة، يجب أن تكون برامج العلاج الخارجي معتمدة من قِبل إدارة خدمات تعاطي المخدرات والصحة العقلية الفيدرالية (SAMHSA) ومسجلة لدى إدارة مكافحة المخدرات (DEA) لوصف الميثادون لعلاج إدمان المواد الأفيونية.

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2009 إلى أن الميثادون فعال في الحفاظ على استمرار الأشخاص في العلاج وفي تقليل أو إيقاف تعاطي الهيروين وفقًا لما تم قياسه من خلال التقرير الذاتي وتحليل البول/الشعر، ولم يؤثر على النشاط الإجرامي أو خطر الوفاة. [ 22 ]

يتبع علاج مدمني المواد الأفيونية بالميثادون أحد مسارين: العلاج المستمر أو إدارة أعراض الانسحاب. [ 23 ] عادةً ما يُجرى العلاج المستمر بالميثادون في العيادات الخارجية، ويُوصف عادةً كجرعة يومية واحدة لمن يرغبون في الامتناع عن تعاطي المواد الأفيونية غير المشروعة. تختلف نماذج العلاج بالميثادون، ومن الشائع أن يتلقى المرضى العلاج في عيادة متخصصة، حيث يُراقبون لمدة تتراوح بين 15 و20 دقيقة بعد الجرعة، للحد من خطر إساءة استخدام الدواء. [ 24 ]

تتراوح مدة برامج علاج الميثادون من بضعة أشهر إلى سنوات. ونظرًا لأن إدمان المواد الأفيونية اضطراب مزمن يتميز بنوبات انتكاس وهدأة، فقد يستمر العلاج بالميثادون مدى الحياة. وتعتمد مدة بقاء الشخص في العلاج على عدد من العوامل. وبينما يمكن تعديل الجرعات الأولية بناءً على كمية المواد الأفيونية المستخدمة، تشير معظم الإرشادات السريرية إلى البدء بجرعات منخفضة (مثلًا، بجرعات لا تتجاوز 40  ملغ يوميًا) وزيادتها تدريجيًا. [ 10 ] [ 25 ] وقد وُجد أن جرعات 40  ملغ يوميًا كافية للمساعدة في السيطرة على أعراض الانسحاب، ولكنها غير كافية لكبح الرغبة الشديدة في تعاطي المخدر.  وقد أظهرت جرعات من 80 إلى 100 ملغ يوميًا معدلات نجاح أعلى لدى المرضى، وانخفاضًا في تعاطي الهيروين غير المشروع خلال فترة العلاج المستمر. [ 26 ] ومع ذلك، فإن الجرعات العالية تزيد من خطر الجرعة الزائدة لدى المريض مقارنةً بالجرعات المنخفضة نسبيًا (مثلًا 20  ملغ/يوم). [ 12 ]

لقد ثبت أن العلاج بالميثادون يقلل من انتقال الفيروسات المنقولة بالدم المرتبطة بحقن المواد الأفيونية، مثل التهاب الكبد B وC، و/أو فيروس نقص المناعة البشرية. [ 10 ] تتمثل الأهداف الرئيسية للعلاج بالميثادون في تخفيف الرغبة الشديدة في تناول المواد الأفيونية، وكبح أعراض الانسحاب، ومنع التأثيرات النشوية المرتبطة بالمواد الأفيونية.

يؤدي الاستخدام المزمن للميثادون في نهاية المطاف إلى التكيف العصبي، الذي يتميز بالتحمل والاعتماد . ومع ذلك، عند استخدامه بشكل صحيح في العلاج، يكون العلاج المستمر آمنًا طبيًا، وغير مسبب للنعاس، ويمكن أن يوفر تعافيًا بطيئًا من إدمان المواد الأفيونية. [ 10 ] وقد استُخدم الميثادون على نطاق واسع لعلاج النساء الحوامل المدمنات على المواد الأفيونية. [ 10 ]

ألم

يُستخدم الميثادون كمسكن للألم في حالات الألم المزمن، وغالبًا ما يُستخدم بالتناوب مع مواد أفيونية أخرى . [ 27 ] [ 28 ] نظرًا لتأثيره على مستقبلات NMDA ، قد يكون أكثر فعالية في علاج الألم العصبي ؛ وللسبب نفسه، قد يكون تحمل الجسم لتأثيراته المسكنة أقل من تحمل الجسم للمواد الأفيونية الأخرى. [ 29 ] [ 30 ]

الآثار الجانبية

جدول من دراسة الجمعية الدولية لأبحاث المخدرات لعام 2010 يصنف مختلف أنواع المخدرات (القانونية وغير القانونية) بناءً على تصريحات خبراء أضرار المخدرات. وقد وُجد أن الميثادون يحتل المرتبة الثانية عشرة بين أخطر أنواع المخدرات بشكل عام. [ 31 ]
شارك خبراء الإدمان في مجالات الطب النفسي والكيمياء وعلم الأدوية وعلم الأدلة الجنائية وعلم الأوبئة، بالإضافة إلى الشرطة والخدمات القانونية، في تحليل دلفي لعشرين نوعًا من المخدرات الترفيهية الشائعة. وقد احتل الميثادون المُباع في الشوارع المرتبة الرابعة من حيث الإدمان، والخامسة من حيث الضرر الجسدي، والخامسة من حيث الضرر الاجتماعي. [ 32 ]

تشمل الآثار الجانبية للميثادون ما يلي: [ 33 ]

عند استخدام الميثادون في العلاج البديل للأفيونيات، يُعطى عادةً على شكل سائل فموي. وقد ثبت أن الميثادون يُساهم في تسوس الأسنان بشكل كبير . يُسبب الميثادون جفاف الفم ، مما يُقلل من دور اللعاب الوقائي في منع التسوس. تشمل الآليات الأخرى المُحتملة لتسوس الأسنان المرتبط بالميثادون الرغبة الشديدة في تناول الكربوهيدرات المرتبطة بالأفيونيات، وسوء العناية بالأسنان، وتراجع النظافة الشخصية بشكل عام. وقد رُبطت هذه العوامل، بالإضافة إلى التخدير، بتسببها في تلف واسع النطاق للأسنان. [ 39 ] [ 40 ]

أعراض الانسحاب

تشير التقارير إلى أن أعراض انسحاب الميثادون تطول بشكل ملحوظ مقارنة بأعراض الانسحاب من المواد الأفيونية ذات فترات نصف العمر الأقصر.

الأعراض الجسدية

الأعراض المعرفية

تحذير الصندوق الأسود

يحتوي الميثادون على التحذير التالي من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في المربع الأسود : [ 43 ]

  • خطر الإدمان وسوء الاستخدام
  • تثبيط تنفسي قد يكون قاتلاً
  • جرعة زائدة قاتلة في حالة الابتلاع العرضي
  • إطالة فترة QT [ 44 ]
  • متلازمة انسحاب المواد الأفيونية عند حديثي الولادة من النساء الحوامل
  • التفاعلات الدوائية لإنزيم CYP450
  • المخاطر عند استخدامه مع الكحول ، والبنزوديازيبينات ، ومثبطات الجهاز العصبي المركزي الأخرى.
  • يشترط القانون الفيدرالي (42 CFR 8.12) وجود برنامج معتمد لعلاج الإدمان على المواد الأفيونية عند صرف الميثادون لعلاج الإدمان على المواد الأفيونية.

جرعة زائدة

تظهر على معظم الأشخاص الذين يتناولون جرعة زائدة من الميثادون بعض الأعراض التالية:

يمكن علاج تثبيط التنفس الناتج عن جرعة زائدة باستخدام النالوكسون . [ 42 ] يُفضل النالوكسون على النالتريكسون ، وهو مضاد أحدث وأطول مفعولًا . على الرغم من أن الميثادون يتميز بمدة تأثير أطول بكثير مقارنةً بالهيروين وغيره من ناهضات الأفيون قصيرة المفعول، والحاجة إلى جرعات متكررة من النالوكسون، إلا أنه لا يزال يُستخدم لعلاج الجرعات الزائدة. نظرًا لأن النالتريكسون يتمتع بنصف عمر أطول، فإنه يصعب معايرة جرعته. إذا أُعطيت جرعة كبيرة جدًا من مضاد الأفيون لشخص مدمن، فسيؤدي ذلك إلى ظهور أعراض انسحاب (قد تكون شديدة). عند استخدام النالوكسون، يتم التخلص منه بسرعة، وتكون أعراض الانسحاب قصيرة الأمد. تستغرق جرعات الميثادون وقتًا أطول للتخلص منها من جسم الشخص. تتمثل إحدى المشكلات الشائعة في علاج جرعات الميثادون الزائدة في أنه بالنظر إلى التأثير القصير للنالوكسون (مقارنة بالميثادون طويل المفعول للغاية)، فإن جرعة النالوكسون التي تُعطى لشخص تناول جرعة زائدة من الميثادون ستعمل في البداية على إخراج الشخص من حالة الجرعة الزائدة، ولكن بمجرد أن يزول تأثير النالوكسون، إذا لم يتم إعطاء المزيد من النالوكسون، يمكن أن يعود الشخص مباشرة إلى حالة الجرعة الزائدة (بناءً على وقت وجرعة الميثادون التي تم تناولها).

التسامح والاعتماد

كما هو الحال مع الأدوية الأفيونية الأخرى، عادةً ما يتطور التحمل والاعتماد مع تكرار الجرعات. تشير بعض الأدلة السريرية إلى أن تحمل الميثادون لتسكين الألم أقل مقارنةً بالأفيونيات الأخرى؛ وقد يُعزى ذلك إلى تأثيره على مستقبلات NMDA . يختلف تحمل التأثيرات الفسيولوجية المختلفة للميثادون؛ فقد يتطور تحمل خصائصه المسكنة بسرعة أو ببطء، بينما يتطور تحمل الشعور بالنشوة عادةً بسرعة، في حين يتطور تحمل الإمساك والتخدير وتثبيط التنفس ببطء (إن حدث أصلاً). [ 48 ]

القيادة

قد يؤثر علاج الميثادون على القدرة على القيادة. [ 49 ] أظهرت دراسة أجرتها جامعة كوينزلاند أن متعاطي المخدرات كانوا أكثر تورطًا في حوادث سير خطيرة مقارنةً بغير المتعاطين. ففي دراسة شملت 220 متعاطيًا للمخدرات، معظمهم من متعاطي أنواع متعددة من المخدرات، تورط 17 منهم في حوادث سير مميتة، مقارنةً بمجموعة ضابطة من أشخاص آخرين تم اختيارهم عشوائيًا ولم يتورطوا في حوادث مميتة. [ 50 ] ومع ذلك، أجريت دراسات متعددة تؤكد قدرة المرضى الذين يخضعون لعلاج الميثادون على القيادة. [ 51 ] في المملكة المتحدة، يُسمح للأشخاص الذين وُصف لهم الميثادون عن طريق الفم بمواصلة القيادة بعد اجتيازهم بنجاح فحصًا طبيًا مستقلًا يتضمن تحليلًا للبول للكشف عن المخدرات. تُصدر رخصة القيادة لمدة 12 شهرًا في كل مرة، وحتى بعد ذلك، لا تُمنح إلا بعد تقييم إيجابي من طبيبهم. [ 52 ] لا يُسمح للأفراد الذين وُصف لهم الميثادون عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي بالقيادة في المملكة المتحدة، ويعود ذلك أساسًا إلى زيادة تأثيرات التخدير التي قد تُسببها هذه الطريقة في الاستخدام.

معدل الوفيات

في الولايات المتحدة، تضاعفت الوفيات المرتبطة بالميثادون أكثر من أربع مرات خلال فترة الخمس سنوات بين عامي 1999 و2004. ووفقًا للمركز الوطني الأمريكي للإحصاءات الصحية، [ 53 ] بالإضافة إلى سلسلة مقالات نُشرت عام 2006 في صحيفة تشارلستون غازيت (ولاية فرجينيا الغربية)، [ 54 ] فقد أدرج الأطباء الشرعيون الميثادون كعامل مساهم في 3849 حالة وفاة في عام 2004. وكان هذا العدد أعلى من 790 حالة وفاة في عام 1999. وقد صُنفت حوالي 82% من هذه الوفيات على أنها حوادث، وشمل معظمها تناول الميثادون مع أدوية أخرى (وخاصة البنزوديازيبينات ).

على الرغم من ارتفاع عدد الوفيات الناجمة عن الميثادونوفقًا لفريق من الخبراء شكلته إدارة خدمات تعاطي المخدرات والصحة العقلية ، والذي أصدر تقريرًا بعنوان "الوفيات المرتبطة بالميثادون: تقرير تقييم وطني"، فإن الوفيات المرتبطة بالميثادون لا تُعزى في المقام الأول إلى الميثادون المخصص لبرامج علاج الإدمان. ويخلص التقرير إلى أنه "على الرغم من أن البيانات لا تزال غير مكتملة، فقد اتفق المشاركون في اجتماع التقييم الوطني على أن أقراص الميثادون أو الأقراص الموزعة عبر قنوات أخرى غير برامج علاج الإدمان على المواد الأفيونية هي على الأرجح العوامل الرئيسية في الوفيات المرتبطة بالميثادون". [ 55 ]

في عام 2006، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيراً بشأن الميثادون، بعنوان "استخدام الميثادون لتسكين الألم قد يؤدي إلى الوفاة". كما عدّلت الإدارة النشرة الداخلية للدواء، حيث حُذفت المعلومات السابقة المتعلقة بالجرعة المعتادة للبالغين. وذكرت صحيفة تشارلستون غازيت أن "الصياغة القديمة المتعلقة بـ'الجرعة المعتادة للبالغين' كانت قاتلة، وفقاً لأخصائيي علاج الألم". [ 56 ]

علم الأدوية

  • v
  • ت
  • هـ
تقارب ارتباط المستقبلات لنظائر الميثادون [ 57 ] [ 58 ]
مُجَمَّعالتقارب ( Ki ، ثابت المثبط ، بالنانومتر )النسب
تلميح أداة MOR مستقبلات الأفيون μDOR Tooltip مستقبلات الأفيون دلتاKOR Tooltip مستقبلات الأفيون كاباSERT ( تلميح أداة) ناقل السيروتونينتلميح أداة NET ناقل النورإبينفرينتلميح NMDAR مستقبل N-ميثيل-D-أسبارتاتم:د:كSERT:NET
الميثادون الراسيمي1.743540514002592500–83001:256:2381:5
ديكستروميثادون19.79601370992127002600–74001:49:701:13
ليفوميثادون0.945371186014.17022800–34001:393:19681:50

يعمل الميثادون عن طريق الارتباط بمستقبلات الأفيون μ ، ولكنه يمتلك أيضًا بعض الألفة لمستقبلات NMDA ، وهي مستقبلات أيونية للجلوتامات . يُستقلب الميثادون بواسطة إنزيمات CYP3A4 و CYP2B6 و CYP2D6 ، وهو ركيزة ، أو في هذه الحالة هدف، لبروتين P-glycoprotein المُفرز، وهو بروتين يُساعد على ضخ المواد الغريبة خارج الخلايا، في الأمعاء والدماغ . تخضع التوافر الحيوي وفترة نصف العمر للتخلص من الميثادون لتفاوت كبير بين الأفراد . يُعطى الميثادون بشكل رئيسي عن طريق الفم . تشمل الآثار الجانبية التخدير، ونقص التهوية ، والإمساك، وتضيق حدقة العين ، بالإضافة إلى التحمل، والاعتماد، وصعوبات الانسحاب. قد تكون فترة الانسحاب أطول بكثير من غيرها من المواد الأفيونية، حيث تمتد من أسبوعين إلى عدة أشهر.

يختلف نصف عمر الميثادون الأيضي عن مدة تأثيره. يتراوح نصف عمره الأيضي بين 8 و59 ساعة (حوالي 24 ساعة للأشخاص الذين لديهم تحمل للأفيون، و55 ساعة للأشخاص الذين لم يسبق لهم تعاطي الأفيون)، مقارنةً بنصف عمر المورفين الذي يتراوح بين ساعة واحدة و5 ساعات. [ 12 ] يسمح طول نصف عمر الميثادون بظهور تأثيرات مثبطة للتنفس لفترة طويلة لدى الأشخاص الذين لم يسبق لهم تعاطي الأفيون. [ 12 ]

من المعروف أن الميثادون بتركيزاته العلاجية يُطيل فترة QTc ، مما يُشير إلى تباطؤ عملية إعادة استقطاب عضلة القلب. ويميل هذا الإطالة في فترة QTc إلى زيادة خطر الإصابة بتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال (TdP)، وهو اضطراب في نظم القلب قد يؤدي إلى الإغماء أو الموت المفاجئ. في دراسة رصدية واسعة النطاق أُجريت في السويد، ارتبط الميثادون بارتفاع ملحوظ في معدل الإصابة بتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال، لا سيما لدى المرضى الأصغر سنًا. بلغ معدل الإصابة بتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال 41.9 حالة لكل 100,000 مستخدم للميثادون في الفئة العمرية من 18 إلى 64 عامًا. [ 59 ] في هذه الدراسة، كان الميثادون هو الدواء الأكثر خطورة في الفئة العمرية من 18 إلى 64 عامًا، باستثناء دواء الأميودارون المضاد لاضطراب النظم ، الذي ارتبط بـ 66.5 حالة من تسرع القلب البطيني متعدد الأشكال لكل 100,000 مستخدم للأميودارون. [ 59 ] قد يشير ارتفاع معدل الإصابة بتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال (TdP) لدى المرضى المعالجين بالأميودارون إلى وجود ارتباط وليس علاقة سببية، لأن الأميودارون يُوصف غالبًا لمرضى يعانون من أمراض قلبية سابقة تزيد بشكل مستقل من خطر الإصابة بتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال. من المرجح أن الميثادون يُسبب اضطرابات نظم القلب (مثل تسرع القلب البطيني متعدد الأشكال) عبر آليتين. [ 60 ] مثل العديد من الأدوية السامة للقلب ، يُثبط الميثادون قناة البوتاسيوم hERG . يُثبط المتماثلان المرآويان للميثادون قنوات hERG بفعالية مختلفة. ديكستروميثادون ، وهو أقل فعالية كمسكن أفيوني، أكثر فعالية في تثبيط قناة hERG بقيمة IC50 تبلغ حوالي 12 ميكرومولار. أما ليفوميثادون فله ألفة أقل، بقيمة IC50 تبلغ حوالي 29 ميكرومولار عند قناة hERG. [ 60 ] من المعروف أيضًا أن الميثادون يُثبّط قناة الصوديوم ذات البوابة الفولتية Na v 1.5 (SCN5A) بقيمة IC50 تبلغ حوالي 10 ميكرومتر، وهي قيمة مشابهة للمخدر الموضعي بوبيفاكايين . يُثبّط كلا المتماثلين المرآويين للميثادون قناة Na v 1.5 بتقارب مماثل. [ 60 ] يُعدّ البوبيفاكايين من أكثر المخدرات الموضعية سميةً للقلب، ويُعتقد أنه يعمل عبر قناة الصوديوم نفسها. قد تصل تركيزات الميثادون في بلازما الدم لدى المدمنين المتعافين إلى 4 ميكرومتر أثناء العلاج، لذا فإن تأثيرات الميثادون على كلٍّ من قناة البوتاسيوم hERG وقناة الصوديوم Na v 1.5 قد تكون ذات أهمية سريرية في إحداث آثار جانبية قلبية. [ 60 ] يشير هذا أيضًا إلى أن الليفوميثادون ليس خاليًا تمامًا من سمية القلب.

آلية العمل

الليفوميثادون ( النظير المرآتي R -(–)-ميثادون) هو ناهض لمستقبلات الأفيون μ، يتميز بنشاط ذاتي أعلى من المورفين، ولكن بألفة أقل. [ 61 ] أما الديكستروميثادون ( النظير المرآتي S -(+)-ميثادون) فله ألفة أقل بكثير لمستقبلات الأفيون μ من الليفوميثادون. يرتبط كلا النظيرين المرآتيين بمستقبلات NMDA ( N- ميثيل- D- أسبارتات) الغلوتاماتية ، ويعملان كمضادات غير تنافسية. وقد ثبت أن الميثادون يقلل من الألم العصبي في نماذج الفئران، وذلك بشكل أساسي من خلال تثبيط مستقبلات NMDA. [ 62 ] تُجرى دراسات على مضادات مستقبلات NMDA، مثل ديكستروميثورفان ، وكيتامين ، وتيليتامين، وإيبوجين ، لدورها في الحد من تطور التحمل للأفيونيات، وربما للقضاء على الإدمان/التحمل/أعراض الانسحاب، ربما عن طريق تعطيل دوائر الذاكرة. قد يكون عمل الميثادون كمضاد لمستقبلات NMDA إحدى الآليات التي يقلل بها من الرغبة الشديدة في الأفيونيات والتحمل، وقد اقتُرح كآلية محتملة لفعاليته المتميزة في علاج الألم العصبي. كما يعمل الميثادون كمضاد قوي وغير تنافسي لمستقبلات أستيل كولين النيكوتينية العصبية α3β4 في مستقبلات الفئران ، والتي تُعبر عنها خطوط خلايا الكلى الجنينية البشرية . [ 63 ]

الاسْتِقْلاب

يتميز الميثادون ببطء عملية الأيض وذوبانه العالي في الدهون ، مما يجعله يدوم مفعوله لفترة أطول من الأدوية المشتقة من المورفين. يبلغ نصف عمر الميثادون النموذجي من 15 إلى 60 ساعة، بمتوسط ​​22 ساعة تقريبًا. مع ذلك، تختلف معدلات الأيض اختلافًا كبيرًا بين الأفراد، يصل إلى 100 ضعف، [ 64 ] [ 65 ] حيث تتراوح من 4 ساعات فقط إلى 130 ساعة، [ 66 ] أو حتى 190 ساعة. [ 67 ] ويعود هذا التباين على ما يبدو إلى التباين الجيني في إنتاج إنزيمات السيتوكروم المرتبطة به، وهي CYP3A4 و CYP2B6 و CYP2D6 . كما يمكن للعديد من المواد أن تحفز هذه الإنزيمات أو تثبطها أو تنافسها، مما يؤثر بشكل أكبر (وأحيانًا بشكل خطير) على نصف عمر الميثادون. غالبًا ما يسمح نصف العمر الأطول بتناوله مرة واحدة فقط يوميًا في برامج إدارة أعراض انسحاب المواد الأفيونية وبرامج العلاج المستمر. من ناحية أخرى، قد يحتاج الأشخاص الذين يستقلبون الميثادون بسرعة إلى جرعتين يوميًا للحصول على تخفيف كافٍ للأعراض مع تجنب الارتفاعات والانخفاضات الحادة في تركيز الدواء في الدم وما يصاحبها من آثار. [ 66 ] وهذا قد يسمح أيضًا بتقليل إجمالي الجرعات لدى بعض هؤلاء الأشخاص. إن فعالية المسكن أقصر من نصف العمر الدوائي؛ لذا تتطلب جرعات تسكين الألم عادةً جرعات متعددة يوميًا، تُقسم عادةً على فترات 8 ساعات. [ 68 ]

تتضمن آلية الاستقلاب الرئيسية نزع مجموعة الميثيل من النيتروجين بواسطة إنزيم CYP3A4 في الكبد والأمعاء لإنتاج 2-إيثيليدين-1،5-ثنائي ميثيل-3،3-ثنائي فينيل بيروليدين (EDDP). [ 5 ] [ 69 ] هذا الناتج غير النشط، بالإضافة إلى 2-إيثيل-5-ميثيل-3،3-ثنائي فينيل-1-بيرولين (EMDP) غير النشط، الناتج عن عملية نزع مجموعة الميثيل الثانية ، يمكن الكشف عنهما في بول متعاطي الميثادون.

يُعدّ الهيدروكسيل البارا للحلقة العطرية في الموضع 4 مسارًا استقلابيًا ثانويًا للميثادون؛ ولم يُظهر نشاطًا أفيونيًا. [ 70 ] [ 71 ]

طريقة الإعطاء

الطريقة الأكثر شيوعًا لإعطاء الميثادون في عيادات العلاج بالميثادون هي عبر محلول فموي راسيمي ، مع أن ألمانيا تستخدم تقليديًا المتصاوغ R ( المتصاوغ الضوئي L ) فقط، لأنه المسؤول عن معظم التأثيرات الأفيونية المرغوبة. [ 66 ] أما شكل المتصاوغ الأحادي فيصبح أقل شيوعًا بسبب ارتفاع تكاليف إنتاجه.

يتوفر الميثادون على شكل أقراص تقليدية، وأقراص تحت اللسان ، ونوعين مختلفين من التركيبات المصممة للشرب. تشمل الأشكال السائلة سائلاً جاهزاً للاستخدام (يباع في الولايات المتحدة باسم ميثادوز)، وأقراص ديسكيتس (المعروفة في الشارع باسم "الرقائق" أو "البسكويت") التي تذوب في الماء لتناولها عن طريق الفم، وتُستخدم بطريقة مشابهة لدواء ألكا سيلتزر . يُعد الشكل السائل هو الأكثر شيوعاً لأنه يسمح بتعديلات طفيفة في الجرعة. يُعد الميثادون فعالاً تقريباً عند تناوله عن طريق الفم كما هو الحال عند حقنه. يُفضل عادةً تناول الدواء عن طريق الفم لأنه يوفر الأمان والسهولة، ويمثل خطوة نحو الابتعاد عن تعاطي المخدرات عن طريق الحقن لدى المتعافين من الإدمان. تشترط اللوائح الفيدرالية الأمريكية استخدام الشكل الفموي في برامج علاج الإدمان. [ 72 ] قد يؤدي حقن أقراص الميثادون إلى انهيار الأوردة، والكدمات، والتورم، وربما آثار ضارة أخرى. غالباً ما تحتوي أقراص الميثادون على بودرة التلك التي تُنتج، عند حقنها، كمية كبيرة من الجزيئات الصلبة الصغيرة في الدم، مما يُسبب جلطات دموية صغيرة متعددة. [ 73 ] [ 74 ] لا يمكن ترشيح هذه الجسيمات قبل الحقن، وستتراكم في الجسم مع مرور الوقت، وخاصة في الرئتين والعينين، مما يُسبب مضاعفات مختلفة مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وهو مرض لا رجعة فيه ومتفاقم. [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] كما لا ينبغي حقن التركيبة المُباعة تحت الاسم التجاري ميثادوز (معلق سائل مُنكّه يُعطى عن طريق الفم، ويُستخدم عادةً لأغراض الصيانة ). [ 78 ]

تنص النشرات المعلوماتية المرفقة بعبوات أقراص الميثادون في المملكة المتحدة على أن هذه الأقراص مخصصة للاستخدام عن طريق الفم فقط، وأن استخدامها بأي طريقة أخرى قد يسبب أضرارًا جسيمة. إضافةً إلى هذا التحذير، أُضيفت مواد أخرى إلى تركيبة الأقراص لجعل استخدامها عن طريق الحقن الوريدي أكثر صعوبة. [ 79 ]

يتوفر الميثادون أيضًا في أمبولات بتركيز 50 ملغم/مل و10 ملغم/مل للاستخدام عن طريق الحقن الوريدي/العضلي/تحت الجلد في المملكة المتحدة. [ 80 ] كان وصف التركيبة القابلة للحقن أكثر شيوعًا في التسعينيات، حيث أفاد الأطباء أن ما يصل إلى 9-10% من جميع وصفات الميثادون كانت للأمبولات. هذه الممارسة أقل شيوعًا بكثير في الوقت الحاضر. [ 81 ]

كيمياء

الكشف في السوائل البيولوجية

يُقاس الميثادون ومستقلبه الرئيسي، 2-إيثيليدين-1،5-ثنائي ميثيل-3،3-ثنائي فينيل بيروليدين (EDDP)، عادةً في البول كجزء من برنامج اختبار تعاطي المخدرات، أو في البلازما أو المصل لتأكيد تشخيص التسمم لدى الضحايا المُعالَجين في المستشفى، أو في الدم الكامل للمساعدة في التحقيق الجنائي في مخالفات المرور أو غيرها من المخالفات الجنائية أو حالات الوفاة المفاجئة. ويُؤخذ تاريخ تعاطي الميثادون في الاعتبار عند تفسير النتائج، إذ قد يُطوّر المُتعاطي المُزمن تحملاً للجرعات التي من شأنها أن تُفقد الشخص غير المُتعاطي للأفيون فعاليته. وغالبًا ما يكون لدى المُتعاطين المُزمنين مستويات أساسية عالية من الميثادون وEDDP. [ 82 ]

التكوين

يتخذ الشكل البروتوني للميثادون هيئةً ممتدة، بينما تكون القاعدة الحرة أكثر انضغاطًا. وقد وُجد، على وجه الخصوص، وجود تفاعل بين الأمين الثالثي وذرة الكربون الكربونيلية في مجموعة الكيتون (R3N ••• >C=O) يحد من حرية تشكيل الجزيء، على الرغم من أن المسافة (291 بيكومترًا وفقًا للأشعة السينية) طويلة جدًا بحيث لا تمثل رابطة كيميائية حقيقية. ومع ذلك، فهي تمثل المسار الأولي لهجوم الأمين على مجموعة الكربونيل، وكانت دليلًا تجريبيًا هامًا لاقتراح زاوية بورغي-دونيتز لتفاعلات إضافة الكربونيل. [ 83 ]

تاريخ

تم تطوير الميثادون في عام 1937 في ألمانيا من قبل علماء يعملون لدى شركة IG Farbenindustrie AG في مصنع Farbwerke Hoechst الذين كانوا يبحثون عن مادة أفيونية اصطناعية يمكن تصنيعها باستخدام مواد أولية متوفرة بسهولة، لحل مشكلة نقص الأفيون والمورفين في ألمانيا. [ 84 ] [ 85 ] في 11 سبتمبر 1941، قدم بوكمول وإيرهارت طلبًا للحصول على براءة اختراع لمادة اصطناعية أطلقوا عليها اسم هوكست 10820 أو بولاميدون (وهو اسم لا يزال شائع الاستخدام في ألمانيا) [ 86 ] ، والتي لم يكن تركيبها الكيميائي مرتبطًا بشكل كبير بالمورفين أو غيره من "المواد الأفيونية الحقيقية" مثل ديامورفين (الهيروين)، وديزومورفين (بيرمونيد)، ونيكومورفين (فيلان)، وكودايين ، وديهيدروكودايين ، وأوكسيمورفون ( أوبانا)، وهيدرومورفون (ديلاوديد)، وأوكسيكودون (أوكسيكونتين)، وهيدروكودون (ديكوديد)، ومشتقات ونظائر قلويدات الأفيون الأخرى ذات الصلة الوثيقة. [ 87 ] طُرحت هذه المادة في الأسواق عام 1943، واستخدمها الجيش الألماني على نطاق واسع خلال الحرب العالمية الثانية كبديل للمورفين. [ 84 ]

في ثلاثينيات القرن العشرين، بدأ إنتاج البيثيدين (الميبيريدين) في ألمانيا؛ إلا أن إنتاج الميثادون، الذي كان قيد التطوير آنذاك تحت اسم هوكست 10820، لم يستمر بسبب الآثار الجانبية التي اكتُشفت في الأبحاث الأولية. [ 88 ] بعد الحرب، صادر الحلفاء جميع براءات الاختراع والأسماء التجارية وسجلات الأبحاث الألمانية. صادرت إدارة الاستخبارات التابعة لوزارة التجارة الأمريكية سجلات أعمال البحث الخاصة بمجموعة IG Farbenkonzern في شركة Farbwerke Hoechst، وحققت فيها لجنة صناعية فنية تابعة لوزارة الخارجية الأمريكية، ثم نُقلت إلى الولايات المتحدة. [ 84 ] أشار التقرير الذي نشرته اللجنة إلى أنه على الرغم من أن الميثادون نفسه قد يُسبب الإدمان، إلا أنه يُنتج نشوة وتخديرًا وتثبيطًا تنفسيًا أقل بكثير من المورفين عند الجرعات المسكنة المتساوية، مما يجعله دواءً تجاريًا واعدًا. وقارن التقرير نفسه الميثادون بالبيثيدين. أفاد باحثون ألمان أن الميثادون قادر على إحداث اعتماد جسدي قوي يشبه اعتماد المورفين، والذي يتميز بأعراض انسحاب الأفيون ، وإن كانت أقل حدةً وكثافةً مقارنةً بالمورفين، إلا أن الميثادون يرتبط بمتلازمة انسحاب مطولة بشكل ملحوظ مقارنةً بالمورفين. [ 48 ] [ 84 ] وقد أظهر المورفين معدلات أعلى من تعاطيه الذاتي وسلوك التعزيز لدى كل من البشر والحيوانات مقارنةً بالميثادون والبيثيدين. وبالمقارنة مع جرعات مسكنة مكافئة من البيثيدين (ديميرول)، تبين أن الميثادون يُحدث نشوة أقل، ولكنه يُسبب معدلات أعلى من الإمساك، ومستويات متساوية تقريبًا من تثبيط التنفس والتخدير. [ 84 ]

في أوائل الخمسينيات من القرن العشرين، تم أيضًا دراسة الميثادون (في أغلب الأحيان خليط أملاح هيدروكلوريد راسيمي) لاستخدامه كمضاد للسعال. [ 89 ]

طُوِّرت أدوية إيزوميثادون ، ونوراسيميثادول ، و LAAM ، ونورميثادون لأول مرة في ألمانيا، والمملكة المتحدة، وبلجيكا، والنمسا، وكندا، والولايات المتحدة الأمريكية، خلال الثلاثين عامًا التي تلت اكتشاف البيثيدين عام 1937، وهو أول مسكن أفيوني اصطناعي يُستخدم في الطب. تتميز هذه المواد الأفيونية الاصطناعية بقدرتها على كبح الرغبة الشديدة في تعاطي المواد الأفيونية لفترة أطول وعمق أكبر، كما أنها تُحدث تأثيرات مسكنة قوية جدًا نظرًا لطول عمرها النصفي الأيضي وقوة ارتباطها بمستقبلات الأفيون من نوع ميو. ولذلك، فهي تُحاكي إلى حد كبير التأثيرات المُشبعة والمضادة للإدمان للميثادون، وذلك عن طريق كبح الرغبة الشديدة في تعاطي المخدرات. [ 90 ]

لم يُطلق على الدواء الاسم العلمي "ميثادون" إلا في عام 1947 من قِبل مجلس الصيدلة والكيمياء التابع للجمعية الطبية الأمريكية. ونظرًا لأن حقوق براءات الاختراع الخاصة بشركتي IG Farbenkonzern وFarbwerke Hoechst لم تعد محمية، فقد أصبح بإمكان كل شركة أدوية مهتمة بالتركيبة شراء حقوق الإنتاج التجاري للميثادون مقابل دولار واحد فقط (MOLL 1990).

تم طرح الميثادون في الولايات المتحدة عام 1947 من قبل شركة إيلي ليلي كمسكن للألم تحت الاسم التجاري دولوفين. [ 84 ] وظهرت لاحقًا خرافة شائعة مفادها أن الزعيم النازي أدولف هتلر أمر بتصنيع الميثادون، أو أن اسم العلامة التجارية "دولوفين" سُمّي تيمنًا به، ربما استنادًا إلى تشابه كلمتي "دولوف" و"أدولف". (ظهر مصطلح "أدولفين" المهين في أوائل سبعينيات القرن العشرين. [ 91 ] [ 92 ] ) إلا أن اسم "دولوفين" هو اختصار لكلمة "دولو" اللاتينية، المشتقة من كلمة "دولور" ( ألم )، وكلمة "فينيس" اللاتينية التي تعني "نهاية". وبالتالي، فإن دولوفين تعني حرفيًا "نهاية الألم". [ 93 ]

دُرِسَ الميثادون كعلاج لإدمان المواد الأفيونية في مركز أبحاث الإدمان التابع لمزرعة المخدرات في ليكسينغتون، كنتاكي، في خمسينيات القرن الماضي، وعلى يد الطبيبين روبرت دول وماري نيسواندر من جامعة روكفلر في ستينيات القرن الماضي في مدينة نيويورك. [ 94 ] وبحلول عام 1976، افتُتِحَت عيادات الميثادون في مدنٍ من بينها شيكاغو ونيويورك ونيو هيفن، حيث عُولِجَ نحو 38,000 مريض في مدينة نيويورك وحدها. [ 94 ] [ 95 ]

المجتمع والثقافة

أسماء العلامات التجارية

تشمل الأسماء التجارية Dolophine وSymoron وAmidone وMethadose وPhyseptone وMetadon وMetadol وMetadol-D وHeptanon وHeptadon وغيرها.

الاقتصاد

في الولايات المتحدة، تعتبر أقراص الميثادون العامة رخيصة الثمن، حيث تتراوح أسعار التجزئة من 0.25 دولار إلى 2.50 دولار لكل جرعة يومية محددة . [ 96 ]

قد تُغطى تكاليف عيادات علاج الإدمان بالميثادون في الولايات المتحدة بالتأمين الصحي الخاص، أو برنامج ميديكيد ، أو برنامج ميديكير . [ 97 ] يغطي برنامج ميديكير الميثادون ضمن مزايا الأدوية الموصوفة، الجزء د، عند وصفه لتسكين الألم، ولكنه لا يغطيه عند استخدامه لعلاج إدمان المواد الأفيونية لأنه لا يُصرف من الصيدليات لهذا الغرض. [ 98 ] في كاليفورنيا، يُغطى علاج الإدمان بالميثادون ضمن المزايا الطبية. غالبًا ما تكون أهلية المرضى لعلاج الإدمان بالميثادون مشروطة بتسجيلهم في برامج استشارية لعلاج الإدمان. يتعين على الأشخاص الذين يتلقون علاج الإدمان بالميثادون في الولايات المتحدة إما الدفع نقدًا، أو إذا كانوا مشمولين بالتأمين، فعليهم إكمال عدد محدد مسبقًا من الساعات شهريًا في مجموعات علاجية أو جلسات استشارية. [ 99 ] يقدم برنامج إعادة تأهيل مدمني الكحول والمخدرات التابع لوزارة شؤون المحاربين القدامى الأمريكية خدمات الميثادون للمحاربين القدامى المؤهلين المسجلين في نظام الرعاية الصحية التابع للوزارة. [ 100 ]

غالبًا ما تقارن تحليلات تكلفة العلاج ببدائل الميثادون تكلفة زيارات العيادة بالتكاليف المجتمعية الإجمالية لتعاطي المواد الأفيونية غير المشروعة. [ 101 ] [ 102 ] وقد أظهر تحليل أولي للتكاليف أجرته وزارة الدفاع الأمريكية عام 2016 أن علاج الميثادون، الذي يشمل الخدمات النفسية والاجتماعية وخدمات الدعم، قد يكلف في المتوسط ​​126 دولارًا أمريكيًا أسبوعيًا أو 6552 دولارًا أمريكيًا سنويًا. [ 103 ] ويبلغ متوسط ​​تكلفة سنة كاملة من العلاج ببدائل الميثادون حوالي 4700 دولار أمريكي للمريض الواحد، بينما تبلغ تكلفة سنة كاملة من السجن حوالي 24000 دولار أمريكي للشخص الواحد. [ 104 ]

أنظمة

الولايات المتحدة وكندا

يُصنَّف الميثادون ضمن المواد الخاضعة للرقابة من الفئة الأولى في كندا، ومن الفئة الثانية في الولايات المتحدة، برقم تصنيف المواد الخاضعة للرقابة (ACSCN) 9250، وحصة تصنيع سنوية إجمالية لعام 2014 تبلغ 31,875 كيلوغرامًا. كما تخضع المواد الوسيطة للميثادون للرقابة أيضًا ، برقم تصنيف المواد الخاضعة للرقابة 9226، والمُدرجة أيضًا ضمن الفئة الثانية، بحصة تبلغ 38,875 كيلوغرامًا. وفي معظم دول العالم، يُقيَّد استخدام الميثادون بشكل مماثل. أما أملاح الميثادون المُستخدمة فهي: هيدروبروميد (نسبة تحويل القاعدة الحرة 0.793)، وهيدروكلوريد (0.894)، وهيدروكلوريد أحادي الهيدرات (0.850). [ 105 ] كما يُنظَّم الميثادون دوليًا كمادة خاضعة للرقابة من الفئة الأولى بموجب اتفاقية الأمم المتحدة الوحيدة للمخدرات لعام 1961. [ 106 ] [ 107 ]

عيادات الميثادون

في الولايات المتحدة، يتطلب وصف الميثادون مراقبة دقيقة، ويجب الحصول عليه شخصيًا من برنامج علاج الإدمان على المواد الأفيونية - المعروف شعبيًا باسم "عيادة الميثادون" - عند وصفه لعلاج اضطراب تعاطي المواد الأفيونية . [ 26 ] ووفقًا للقوانين الفيدرالية، لا يجوز للطبيب وصف الميثادون والحصول عليه من الصيدلية لعلاج الإدمان. ونظرًا لطول فترة نصف عمره، يُوصف الميثادون عادةً بجرعة واحدة يوميًا. في جميع عيادات الميثادون تقريبًا في الولايات المتحدة، يجب على المرضى زيارة العيادة لتلقي جرعتهم وتناولها تحت إشراف ممرضة. ويحصل المرضى على عبوات دواء للاستخدام المنزلي مع جرعتهم اليومية، وذلك من خلال تقديم نتائج سلبية لاختبارات المخدرات والالتزام بالعلاج. تُسحب هذه العبوات في حال كانت نتيجة اختبار المخدرات سلبية، أو في حال مخالفة قواعد العيادة. ويمكن استعادتها لاحقًا. يجب على المرضى الجدد في علاج الميثادون، وكذلك المرضى المعرضين لمخاطر عالية - مثل متعاطي المخدرات والكحول، بما في ذلك القنب في بعض الولايات - زيارة العيادة يوميًا. [ 108 ] [ 109 ]

دول أخرى

في روسيا ، يُعدّ العلاج بالميثادون غير قانوني. في عام ٢٠٠٨، صرّح كبير مفتشي الصحة في روسيا ، غينادي أونيشينكو ، بأنّ مسؤولي الصحة الروس لم يقتنعوا بفعالية الميثادون في علاج إدمان الهيروين و/أو المواد الأفيونية. وبدلاً من العلاج البديل والتقليل التدريجي لتعاطي المخدرات غير المشروعة، شجّع الأطباء الروس على التوقف الفوري عن التعاطي والانسحاب منه. وكان يُعطى متعاطو المخدرات عادةً مهدئات ومسكنات غير أفيونية للتخفيف من أعراض الانسحاب. [ ١١٠ ]

اعتبارًا من عام 2015، كان لدى الصين أكبر برنامج لعلاج الإدمان على الميثادون، حيث ضم أكثر من 250 ألف شخص في أكثر من 650 عيادة في 27 مقاطعة. [ 111 ]

الاستخدام البيطري

الميثادون مسكن شائع الاستخدام قبل العمليات الجراحية للقطط والكلاب، ويُعطى بطرق متعددة. يوفر الميثادون مع الأسبرومازين تخديرًا أقوى من المزيج المماثل الذي يحتوي على المورفين أو البوتورفانول . تأثير الميثادون المثبط على الجهاز القلبي الوعائي أقوى بمرتين تقريبًا من تأثير المورفين. يُمنع استخدام الميثادون في تنظير المعدة والاثني عشر . يوفر الميثادون تسكينًا أقوى من البوبرينورفين في عمليات جراحة العظام واستئصال الرحم والمبيض لدى الكلاب. يمكن أن يوفر إعطاء الفلوكونازول والميثادون معًا تحت الجلد مرتين خلال ست ساعات تسكينًا للألم لمدة تتراوح بين 12 و24 ساعة. يمكن استخدام الميثادون لتخدير الخيول، ولكنه أقل فعالية من البوتورفانول. يمكن دمجه مع الديتوميدين ، مما يحسن الفعالية ولكنه قد يسبب ترنحًا، مع العلم أن الجمع بينه وبين الديتوميدين له تأثيرات مثبطة على القلب والأوعية الدموية أقل بكثير من الجمع بينه وبين الأسبرومازين. قد يكون الميثادون أكثر فعالية كمسكن للألم في الخيول عند إعطائه عن طريق الحقن أو فوق الجافية مقارنةً بالحقن الوريدي. المواد الأفيونية غير شائعة الاستخدام في الماشية بسبب التشريعات المتعلقة باستخدامها، ولكن الميثادون الوريدي مسكن فعال للألم في الأغنام، والميثادون فوق الجافية مسكن فعال للألم في الأبقار والأغنام. [ 112 ]

يتوفر الميثادون على شكل ليفوميثادون وديكستروميثادون ، ويُدمج الأول أحيانًا مع فينبيبراميد المضاد للكولين . ويُمتص الميثادون الفموي بشكل ضعيف في معظم الأنواع. [ 113 ]

مراجع

  1. ↑ "أسماء تجارية لدواء دولوفين - ميثادون هيدروكلوريد" . Drugs.com . Drugs.com. ١٢ فبراير ٢٠٢٦.
  2. ↑ بونويت-ويست ك، هانت إس إيه، أبليجيت إي (2012). مساعد الطبيب اليوم: الإجراءات السريرية والإدارية . إلسيفير للعلوم الصحية. ص 571. ISBN  978-1-4557-0150-6.
  3. ↑ "صحيفة بيانات ميثاتاب" (ملف PDF) . ميدسيف.
  4. ↑ "Metadon DnE (التسكين عن طريق الفم 1 ملغم/مل) • Bipacksedel | FASS للمريض" . fass.se .
  5. 1 2 3 4 5 6 فريدهايم أو إم، موكسنيس ك، بورشغريفينك بي سي، كاسا إس، ديل أو (أغسطس 2008). " علم الأدوية السريري للميثادون لتسكين الألم". مجلة Acta Anaesthesiologica Scandinavica . 52 (7): 879-889 . doi : 10.1111/j.1399-6576.2008.01597.x . PMID 18331375. S2CID 25626479 .  
  6. براون ر، كراوس س، فليمنج م، ريدي س (نوفمبر 2004). " الميثادون : علم الأدوية التطبيقي واستخدامه كعلاج مساعد في الألم المزمن" ( ملف PDF) . مجلة الدراسات الطبية العليا . 80 ( 949): 654-659 . doi : 10.1136/pgmj.2004.022988 . PMC 1743125. PMID 15537850. مؤرشف (ملف PDF) من الأصل في 2 مايو 2014 .  
  7. ↑ "الميثادون" . go.drugbank.com .
  8. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ "هيدروكلوريد الميثادون" . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل في ٢٣ ديسمبر ٢٠١٥. تم الاطلاع عليه في ٢٢ ديسمبر ٢٠١٥ .
  9. 1 2 تومبس ، جيه دي، وكرال، إل إيه (أبريل 2005). "علاج الميثادون لحالات الألم" . طبيب الأسرة الأمريكي . 71 (7): 1353-1358 . PMID 15832538. مؤرشف من الأصل في 5 سبتمبر 2017. 
  10. 1 2 3 4 5 جوزيف هـ، ستانكليف س، لانغرود ج (2000). "العلاج ببدائل الميثادون: مراجعة للقضايا التاريخية والسريرية". مجلة ماونت سيناي الطبية، نيويورك . 67 ( 5-6 ): 347-364 . PMID 11064485 . 
  11. ↑ منظمة الصحة العالمية (2009). المبادئ التوجيهية السريرية لإدارة أعراض الانسحاب وعلاج الإدمان على المخدرات في الأماكن المغلقة . جنيف: منظمة الصحة العالمية.
  12. 1 2 3 4 غريسينغر م (أغسطس 2011). "حماية المرضى من جرعات الميثادون الزائدة" . P & T. 36 ( 8): 462–466 . PMC 3171821. PMID 21935293 .  
  13. ↑ "الميثادون" . إدارة خدمات تعاطي المخدرات والصحة العقلية. 16 يونيو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 أكتوبر 2020 .
  14. ↑ "جدول بيانات الشكل 1. معدلات الوفيات الناجمة عن التسمم بالأدوية والتسمم بمسكنات الألم الأفيونية، مُعدّلة حسب العمر: الولايات المتحدة، 1999-2011" (ملف PDF) . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . مؤرشف (ملف PDF) من الأصل بتاريخ 23 نوفمبر 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 ديسمبر 2015 .
  15. ↑ رود، ر. أ.، سيث، ب.، ديفيد، ف.، شول، ل. (ديسمبر 2016). "زيادة وفيات الجرعات الزائدة المرتبطة بالمخدرات والمواد الأفيونية - الولايات المتحدة، 2010-2015" . تقرير المراضة والوفيات الأسبوعي . 65 ( 50-51 ): 1445-1452 . doi : 10.15585/mmwr.mm655051e1 . PMID 28033313 . 
  16. ↑ تشو ر، تيرنر جيه إيه، ديفاين إي بي، هانسن آر إن، سوليفان إس دي، بلازينا آي، وآخرون . (فبراير 2015). "فعالية ومخاطر العلاج طويل الأمد بالأفيونيات للألم المزمن: مراجعة منهجية لورشة عمل المعاهد الوطنية للصحة حول مسارات الوقاية". حوليات الطب الباطني . 162 (4): 276-286 . doi : 10.7326/M14-2559 . PMID 25581257. S2CID 207538295 .   
  17. ↑ أهمية الميثادون: تطور علاج إدمان المواد الأفيونية بالميثادون في المجتمع . دار نشر CRC. 2003. ص 13. ISBN  978-0-203-63309-0تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 23 ديسمبر 2015.
  18. ↑ كلايمان، إم. أ.، وهودون، ج. إي. (2011). "مشتقات ثنائي فينيل بروبيل أمين" . موسوعة سياسات المخدرات . منشورات سيج. ISBN 978-1-5063-3824-8تمت أرشفة هذا النص من المصدر الأصلي في 23 ديسمبر 2015.
  19. ↑ كوهن، بي إم (2005). علاج الميثادون يُكمل 40 عامًا. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA)، 294(8)، 887-889. doi:10.1001/jama.294.8.887
  20. ↑ منظمة الصحة العالمية (2021). القائمة النموذجية للأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية: القائمة الثانية والعشرون (2021) . جنيف: منظمة الصحة العالمية. hdl : 10665/345533 . WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  21. ↑ "اضطراب استخدام المواد الأفيونية" . مكتبة ليكتوري للمفاهيم الطبية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يونيو 2021 .
  22. ↑ ماتيك آر بي، برين سي، كيمبر جيه، دافولي إم (يوليو 2009). ماتيك آر بي (محرر). "العلاج بصيانة الميثادون مقابل عدم استخدام العلاج البديل للأفيون لعلاج إدمان الأفيون" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2009 (3) CD002209. doi : 10.1002/14651858.CD002209.pub2 . PMC 7097731. PMID 19588333 .  
  23. ↑ ستوتس إيه إل، دودريل سي إل، كوستن تي آر (أغسطس 2009). "علاج إدمان المواد الأفيونية: خيارات العلاج الدوائي" . رأي الخبراء في العلاج الدوائي . 10 (11): 1727-1740 . doi : 10.1517/14656560903037168 . PMC 2874458. PMID 19538000 .  
  24. ↑ منظمة الصحة العالمية (2009). "العلاج ببدائل الميثادون". إرشادات سريرية لإدارة أعراض الانسحاب وعلاج الإدمان على المخدرات في أماكن مغلقة. مانيلا: المكتب الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية لغرب المحيط الهادئ . المكتب الإقليمي لمنظمة الصحة العالمية لغرب المحيط الهادئ. hdl : 10665/207032 . ISBN 978-92-9061-430-2.
  25. ↑ كونوك م، خواريز-غارسيا أ، جويت س، فريو إي، ليو ز، تايلور آر جيه، وآخرون . (مارس 2007). "الميثادون والبوبرينورفين لعلاج إدمان المواد الأفيونية: مراجعة منهجية وتقييم اقتصادي" . تقييم التكنولوجيا الصحية . 11 (9): 1-171 ، iii- iv. doi : 10.3310/hta11090 . PMID 17313907 .  
  26. 1 2 أندرسون آي بي، كيرني تي إي (يناير 2000). "استخدام الميثادون" . المجلة الغربية للطب . 172 (1): 43-46 . doi : 10.1136/ewjm.172.1.43 . PMC 1070723. PMID 10695444 .  
  27. ↑ كرايشيت دي سي، ساكاتا آر كيه (يوليو 2012). "استخدام وتناوب المواد الأفيونية في علاج الألم المزمن غير السرطاني" . المجلة البرازيلية للتخدير . 62 (4): 554-562 . doi : 10.1016/S0034-7094(12)70155-1 . PMID 22793972 . 
  28. ↑ ميركادانتي إس، برويرا إي (مارس 2016). "تغيير المسكنات الأفيونية في علاج آلام السرطان: من البداية إلى الوقت الحاضر". مراجعات نقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 99 : 241-248 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2015.12.011 . PMID 26806145 . 
  29. ↑ ليبرت، دبليو (يوليو 2009). "دور الميثادون في علاج آلام السرطان - مراجعة". المجلة الدولية للممارسة السريرية . 63 (7): 1095-1109 . doi : 10.1111/j.1742-1241.2008.01990.x . PMID 19570126. S2CID 205875314 .  
  30. ↑ نيكلسون إيه بي، واتسون جي آر، ديري إس ، ويفن بي جيه (فبراير 2017). "الميثادون لتسكين آلام السرطان" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2 (3) CD003971. doi : 10.1002/14651858.CD003971.pub4 . PMC 6464101. PMID 28177515 .  
  31. ↑ نوت دي جيه، كينغ إل إيه، فيليبس إل دي (نوفمبر 2010). "أضرار المخدرات في المملكة المتحدة: تحليل قرار متعدد المعايير". لانسيت . 376 ( 9752): 1558-1565 . CiteSeerX 10.1.1.690.1283 . doi : 10.1016/S0140-6736(10)61462-6 . PMID 21036393. S2CID 5667719 .   
  32. ↑ نوت د، كينغ إل إيه، سولسبري دبليو، بلاكيمور سي (مارس 2007). "تطوير مقياس منطقي لتقييم أضرار الأدوية التي يُحتمل إساءة استخدامها". لانسيت . 369 ( 9566): 1047-1053 . doi : 10.1016/s0140-6736(07)60464-4 . PMID 17382831. S2CID 5903121 .  
  33. ↑ "الميثادون الفموي: الآثار الجانبية" . موقع WebMD . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يونيو 2021 .
  34. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ "الميثادون" . Drugs.com. مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٩ يوليو ٢٠١٧.
  35. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 "الميثادون" . ميدلاين بلس . مؤرشف من الأصل في 27 فبراير 2008.
  36. 1 2 3 4 5 6 7 "دولوفين: وصف الدواء" . RxList . مؤرشف من الأصل في 3 سبتمبر 2008.
  37. 1 2 3 4 "الميثادون" . موقع MedicineNet. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016.
  38. ↑ جون جيه، أملي إكس، بومبينو جي، جيتليس سي، توبي بي، هولاندر جي، وآخرون . (ديسمبر 2010). "تورساد دي بوينت نتيجة استخدام الميثادون لدى مريض مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي سي" . مجلة أبحاث وممارسات أمراض القلب . 2010 524764. doi : 10.4061/2010/524764 . PMC 3021856. PMID 21253542 .   
  39. ↑ برونداني م، بارك ب.إ. (16 مايو 2011). "الميثادون وصحة الفم - مراجعة موجزة". مجلة صحة الأسنان . 85 (2): 92-98 . PMID 21619737 . 
  40. ↑ غراهام، سي إتش، وميتشان، جي جي (أكتوبر 2005). "الإدارة السنية للمرضى الذين يتناولون الميثادون". تحديثات طب الأسنان . 32 (8): 477-478 ، 481-482 ، 485. doi : 10.12968/denu.2005.32.8.477 . PMID 16262036 . 
  41. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 "الإدارة الوطنية لسلامة المرور على الطرق السريعة. الميثادون. صحائف حقائق المخدرات والأداء البشري" (ملف PDF) . NHTSA.
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 سادوفسكي ر (15 يوليو 2000). "نصائح من مجلات أخرى - عدد الصحة العامة: العلاج ببدائل الميثادون" . طبيب الأسرة الأمريكي . 62 (2): 428-432 . مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2015.
  43. ↑ "تحذيرات الصندوق الأسود للميثادون - Drugs.com" . drugs.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2018 .
  44. ↑ تران بي إن، شينغ جيه، راندولف إيه إل، بارون سي إيه، ثيبود إن، رين إم، وآخرون (2020). "لا يمكن تفسير آليات إطالة فترة QT بواسطة البوبرينورفين عن طريق الحجب المباشر لقناة hERG" . PLOS ONE . 15 (11) e0241362. Bibcode : 2020PLoSO..1541362T . doi : 10.1371/journal.pone.0241362 . PMC 7647070. PMID 33157550 .   
  45. 1 2 3 4 5 6 7 "الميثادون (meth' a done)" . MedlinePlus . المعاهد الوطنية للصحة. 1 فبراير 2009. مؤرشف من الأصل في 17 أكتوبر 2013. تم الاطلاع عليه في 23 أكتوبر 2013 .
  46. ↑ "جرعة زائدة من الميثادون" . ميدلاين بلس . 3 أكتوبر 2017.
  47. 1 2 "جرعة زائدة من الميثادون: موسوعة ميدلاين بلس الطبية" . medlineplus.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 نوفمبر 2021 .
  48. 1 2 ليفيت إس بي (سبتمبر 2003). "جرعات الميثادون وسلامته في علاج إدمان المواد الأفيونية" (ملف PDF) . منتدى علاج الإدمان .
  49. ↑ جياكوموزي إس إم، إرتل إم، فيغل إيه، ريمر واي، غونتر في، كوب إم، وآخرون . (يوليو 2005). "القدرة على القيادة لدى المرضى المعالجين بالميثادون والمورفين الفموي بطيء الإطلاق" . الإدمان . 100 (7): 1027. doi : 10.1111/j.1360-0443.2005.01148.x . PMID 15955021 .  
  50. ↑ ريس، أ.س. (مايو 2008). "تجربة حوادث الطرق وغيرها من الصدمات لدى المرضى المدمنين على المواد الأفيونية: تقرير مسحي" . علاج تعاطي المخدرات والوقاية منه وسياساته . 3 10. doi : 10.1186/1747-597X-3-10 . PMC 2396610. PMID 18454868 .  
  51. ↑ "ملخصات مقالات حول الميثادون والقيادة: مراجعة موجزة للأدبيات" . معهد الشؤون الحضرية، جامعة روزفلت. 14 فبراير 2008. مؤرشف من الأصل (ملف DOC) في 3 نوفمبر 2011.
  52. ↑ فورد سي، بارنارد جيه، بوري جيه، كارنواث تي، جيرادا سي، جويس إيه، وآخرون . (2005). إرشادات استخدام الميثادون لعلاج إدمان المواد الأفيونية في الرعاية الصحية الأولية (ملف PDF) (الطبعة الأولى ). لندن: الكلية الملكية للأطباء العامين. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 21 مايو 2012.  
  53. ↑ "زيادة الوفيات المرتبطة بالميثادون: 1999-2004" . 4 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2010.
  54. ↑ "العلاج القاتل" مؤرشف في 18 يونيو 2006 على موقع Wayback Machine، جريدة تشارلستون غازيت 2006
  55. ↑ "الوفيات المرتبطة بالميثادون، تقرير تقييم وطني" . مؤرشف من الأصل في 1 يناير 2016.
  56. ↑ فين إس، تاكويلر تي (28 نوفمبر 2006). "تحذير جديد بشأن الميثادون" . جريدة تشارلستون غازيت . مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2010.
  57. ↑ كود إي إي، شانك آر بي، شوبسكي جيه جيه، رافا آر بي (1995). "تأثير تثبيط امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين للمسكنات المركزية: المحددات البنيوية ودورها في تسكين الألم" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 274 (3): 1263-1270 . PMID 7562497 . 
  58. ↑ جورمان، أ. ل.، إليوت، ك. ج.، إنتوريسي، س. إ. (فبراير 1997). "يرتبط المتصاوغان د و ل من الميثادون بالموقع غير التنافسي على مستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) في الدماغ الأمامي والحبل الشوكي للفئران". رسائل علم الأعصاب 223 (1): 5-8 . doi : 10.1016/S0304-3940(97)13391-2 . PMID 9058409 . 
  59. 1 2 بنغت دانييلسون، يوليوس كولين، أناستاسيا نيمان، أنيكا بيرغندال، ناتاليا بورغ، ماريا ستات، وآخرون . (12 مارس 2020). "تعاطي المخدرات واضطراب نظم القلب من نوع تورسايد دي بوانت في السويد: دراسة جماعية وطنية قائمة على السجلات" . BMJ Open . 10 (3) e034560. doi : 10.1136/bmjopen-2019-034560 . PMC 7069257. PMID 32169926 .   
  60. 1 2 3 4 شولز ف، ستوتزر س، أورايلي أ.و، إيبرهاردت إ، فؤادي ن، أهرنز ج، وآخرون . (يناير 2014). "يُحدث الميثادون الأفيوني تثبيطًا شبيهًا بالتخدير الموضعي لقناة الصوديوم القلبية Na (v)1.5" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (2): 427-437 . doi : 10.1111/bph.12465 . PMC 3904262. PMID 24117196. من المرجح أن الأهمية السريرية لحاصرات قنوات الصوديوم تُقدَّر بشكل أفضل من خلال التسجيلات على القنوات المعطلة (IC50 ~10 ميكرومتر في دراستنا).   
  61. ↑ ديفيس إم بي، غلار بي، هاردي جيه آر، كولومبا كيو، محرران. (2009). المواد الأفيونية في علاج آلام السرطان (الطبعة الثانية ). أكسفورد، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة أكسفورد. الصفحات 211-212 . ISBN   978-0-19-923664-0.
  62. ↑ "يساهم كلٌ من التضاد التعاوني لمستقبلات N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) وتنشيط مستقبلات μ-أفيونية في تثبيط الميثادون لفرط نشاط الخلايا العصبية الشوكية المرتبط بالألم في نموذج فأر مصاب بألم عصبي" . Ovid . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 يونيو 2026 .
  63. ↑ شياو واي، سميث آر دي، كاروسو إف إس، كيلار كيه جيه (أكتوبر 2001). "حجب وظيفة مستقبلات النيكوتين ألفا3بيتا4 في الفئران بواسطة الميثادون ومستقلباته ونظائره التركيبية" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 299 (1): 366-371 . doi : 10.1016/S0022-3565(24)29338-1 . PMID 11561100. مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2021. تم الاسترجاع في 21 يونيو 2011 . 
  64. ↑ كيل، إم جيه (1994). "استخدام تركيزات الميثادون في البلازما والبول لتحسين العلاج في عيادات الصيانة: الجزء الأول: تقنيات القياس في بيئة سريرية". مجلة أمراض الإدمان . 13 (1): 5-26 . doi : 10.1300/J069v13n01_02 . PMID 8018740 . 
  65. ↑ إيب سي بي، ديجلون جيه جيه، باومان بي (1999). "الحركية الدوائية وعلم الوراثة الدوائية للميثادون: الأهمية السريرية" (ملف PDF) . إدمان الهيروين والمشاكل السريرية ذات الصلة . 1 (1): 19-34 .
  66. إيب سي بي، بوكلين تي، باومان بي ( 2002). "التباين بين الأفراد في الحركية الدوائية السريرية للميثادون: الآثار المترتبة على علاج إدمان المواد الأفيونية". الحركية الدوائية السريرية . 41 (14): 1153-1193 . doi : 10.2165/00003088-200241140-00003 . PMID 12405865. S2CID 1396257 .  
  67. ↑ مانفريدونيا، جيه إف (مارس 2005). "وصف الميثادون لتسكين الألم في الرعاية التلطيفية" . مجلة الجمعية الأمريكية لطب العظام . 105 (3 ملحق 1): ص18- ص21. PMID 18154194. مؤرشف من الأصل في 20 مايو 2007. 
  68. ↑ جرعة الميثادون من ميدسكيب..
  69. ↑ بريستون كيه إل، إبستين دي إتش، دافود زاده دي، هيوستيس إم إيه (سبتمبر 2003). "تركيزات الميثادون ومستقلباته في بول المرضى الذين يتناولون الميثادون" . مجلة علم السموم التحليلي . 27 (6): 332-341 . doi : 10.1093/jat/27.6.332 . PMID 14516485 . 
  70. ↑ جيراردي بي إم، كابوستا دي، دومون بي، بوبيرت جيه إتش (1986). "تخليق وتوصيف وقياس كمية بارا-هيدروكسي ميثادون، وهو مستقلب للميثادون في الجرذ" . استقلاب الأدوية وتوزيعها . 14 (4): 477-481 . PMID 2873996 . 
  71. ↑ غاريت إي آر، ديريندورف إتش، ماثا إيه جي (نوفمبر 1985). "الحركية الدوائية للمورفين وبدائله. السابع: تحليلات كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء والحركية الدوائية للميثادون ومستقلباته في الكلاب". مجلة العلوم الصيدلانية . 74 (11): 1203-1214 . doi : 10.1002/jps.2600741114 . PMID 4087182 . 
  72. ↑ قانون اللوائح الفيدرالية، الباب 42، القسم 8.
  73. ↑ "أقراص هيدروكلوريد الميثادون، USP" (ملف PDF) . VistaPharm. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 11 مايو 2013.
  74. ↑ مورفي إس بي، جاكسون دبليو بي، باريه جيه إيه (يوليو 1978). "اعتلال الشبكية الناتج عن التلك". المجلة الكندية لطب العيون. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 13 (3): 152–156 . PMID 698886 . 
  75. ↑ هيل إيه دي، تونر إم إي، فيتزجيرالد إم إكس (مايو 1990). "رئة التلك لدى متعاطي المخدرات". المجلة الأيرلندية للعلوم الطبية . 159 (5): 147-148 . doi : 10.1007/BF02937408 . PMID 2397985. S2CID 41611298 .  
  76. ↑ كابولا تي بي، فيلكر جي إم، كاو دبليو إتش، هير جي إم، باومان كيه إل، كاسبر إي كيه (أبريل 2002). "ارتفاع ضغط الدم الرئوي وخطر الوفاة في اعتلال عضلة القلب: المرضى المصابون بالتهاب عضلة القلب أكثر عرضة للخطر". سيركوليشن . 105 ( 14): 1663-1668 . doi : 10.1161/01.CIR.0000013771.30198.82 . PMID 11940544. S2CID 298931 .  
  77. ↑ همبرت م (فبراير 2005). "تحسين معدل البقاء على قيد الحياة في ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي" . المجلة الأوروبية لأمراض الجهاز التنفسي . 25 (2): 218-220 . doi : 10.1183/09031936.05.00129604 . PMID 15684283 . 
  78. ↑ لينتزيريس ن، لينيه م، ريتر أ (أغسطس 1999). "حقن الميثادون في أستراليا: قصة مدينتين" . الإدمان . 94 (8): 1175-1178 . doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.94811757.x . PMID 10615732 . 
  79. ↑ مراجعة نشرة معلومات المرضى من شركة ديلز للأدوية 09/10
  80. ↑ "BNF" . جميل .
  81. ↑ سترانج ج، شيريدان ج، هانت س، كير ب، جيرادا س، برينجل م (يونيو 2005). "وصف الميثادون وغيره من المواد الأفيونية للمدمنين: دراسة استقصائية وطنية للأطباء العامين في إنجلترا وويلز" . المجلة البريطانية للممارسة العامة . 55 (515): 444-451 . PMC 1472740. PMID 15970068 .  
  82. ↑ باسيلت ر (2008). توزيع الأدوية والمواد الكيميائية السامة في جسم الإنسان ( الطبعة الثامنة). فوستر سيتي، كاليفورنيا: منشورات الطب الحيوي. ص 941-945 .  
  83. ↑ بورغي إتش بي، دونيتز جيه دي، شيفتير إي (أغسطس 1973). "الآثار الدوائية لتكوين قاعدة الميثادون". نيتشر . 244 (136): 186-187 . doi : 10.1038/newbio244186b0 . PMID 4516455 . 
  84. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لوبيز-مونيوز ف، ألامو س (أبريل ٢٠٠٩). "ترسيخ العلاج بمضادات الذهان: جانسن، واكتشاف هالوبيريدول، وإدخاله في الممارسة السريرية". نشرة أبحاث الدماغ . ٧٩ (٢): ١٣٠-١٤١ . doi : 10.1016/j.brainresbull.2009.01.005 . PMID 19186209. S2CID 7720401 .  
  85. ^ بوكمول م، إيرهارت جي (1949). "Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden Verbindungen، I" [ في فئة جديدة من المركبات الحالة للتشنج والمسكنات، I ] . جوستوس ليبيجس أنالين دير كيمي (في المانيا). 561 (1): 52– 86. دوى : 10.1002/jlac.19495610107 .
  86. ^ "بولاميدون: Wirkung، Legalität، الاستبدال، Erfolgschancen & Entzug" . عيادة ماي واي بيتي فورد (باللغة الألمانية) . تم الاسترجاع في 2 مارس 2023 .
  87. ^ بوكمول م، إيرهارت جي، شومان أو (1948). Über eine neue Klasse von spasmolytisch und analgetisch wirkenden (حول فئة جديدة من المركبات ذات التأثير المضاد للتشنج والمسكن) . المجلد. 561. جوستوس ليبجس آن. ص 561، 52-85 .  
  88. ↑ ديفالك آر جيه، ورايت إيه جيه (أكتوبر 2007). "التاريخ المبكر للميثادون: خرافات وحقائق". نشرة تاريخ التخدير . 25 (3): 13-16 . doi : 10.1016/S1522-8649(07)50035-1 . PMID 20506765 . 
  89. ↑ أوفرتون، د. أ.، وباتا، س. ك. (نوفمبر 1979). "دراسة المخدرات ومضادات السعال باستخدام تقنيات التمييز الدوائي" . مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 211 ( 2): 401-408 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)31847-1 . PMC 8331839. PMID 41087 .  
  90. ↑ المورفين والأدوية ذات الصلة، رينولدز وآخرون، 1957، الفصل 8
  91. ↑ "موجز الميثادون" . مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2003. تم الاطلاع عليه في 9 يوليو 2007 .
  92. ↑ Indro-Online.de مؤرشف بتاريخ 13 يناير 2016 في Wayback Machine ( بصيغة PDF )
  93. ↑ بريستون أ، بينيت ج (2003). "تاريخ الميثادون ووصفه". في: توبر ج، سترانج إي (محرران). في: أهمية الميثادون. تطور علاج إدمان المواد الأفيونية بالميثادون في المجتمع . مجموعة تايلور وفرانسيس.
  94. 1 2 براون-ميلر أ (2009). مجموعة براغر الدولية حول الإدمان . ABC-CLIO. ISBN 978-0-275-99605-5.
  95. ↑ دول، في. بي.، ونيسواندر، إم. إي. (مايو 1976). "العلاج ببدائل الميثادون: منظور عشر سنوات". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 235 (19): 2117-2119 . doi : 10.1001/jama.1976.03260450029025 . PMID 946538 . 
  96. ↑ بناءً على:
    • أسعار الميثادون وكوبونات الميثادون  » 5 ملغ . GoodRx, Inc. مؤرشف من الأصل بتاريخ 11 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2016 .
    • أسعار الميثادون وكوبونات الميثادون  » 40 ملغ . GoodRx, Inc. مؤرشف من الأصل بتاريخ 11 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2016 .
    • مؤشر منظمة الصحة العالمية المتعاون لمنهجية إحصاءات الأدوية (WHOCC – ATC/DDD) . مؤرشف من الأصل بتاريخ 19 سبتمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2016 .
  97. ↑ والش، ل. (16 يونيو 2015). "التأمين والمدفوعات" . www.samhsa.gov . تم الاطلاع عليه في 2 نوفمبر 2018 .
  98. ↑ "تغطية برنامج الرعاية الطبية لخدمات علاج الإدمان" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 23 أكتوبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 3 نوفمبر 2018 .
  99. ↑ "تغطية برنامج Medicaid للأدوية لعلاج اضطراب استخدام المواد الأفيونية" (PDF) .
  100. ↑ "برنامج إعادة تأهيل المحاربين القدامى من إدمان الكحول والمخدرات" . 1 نوفمبر 2018.
  101. ↑ "العلاج ببدائل الميثادون" . تحالف سياسات المخدرات، مكتبة ليندسميث. مؤرشف من الأصل في 11 مايو 2003.
  102. ↑ "دليل البحث عن الميثادون على الإنترنت" . المعهد الوطني لتعاطي المخدرات. مؤرشف من الأصل في 15 فبراير 2010.
  103. ↑ المعهد الوطني لتعاطي المخدرات (يونيو 2018). "كم تبلغ تكلفة علاج الإدمان على المواد الأفيونية؟" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2018 .
  104. ↑ "هل علاج إدمان المخدرات يستحق تكلفته؟" . مؤرشف من الأصل في 28 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 29 ديسمبر 2019 .
  105. ↑ "قسم مكافحة تحويل المخدرات التابع لإدارة مكافحة المخدرات" . مؤرشف من الأصل في 2 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 28 فبراير 2016 .
  106. ↑ "قسم مكافحة تحويل المواد المخدرة التابع لإدارة مكافحة المخدرات" . مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016. تم الاطلاع عليه في 28 فبراير 2016 .
  107. ↑ نوردغرين، ت. (1 مارس 2002). موسوعة AZ لإدمان الكحول والمخدرات . دار النشر العالمية. ص 366. ISBN  978-1-58112-404-0أُرشف من الأصل في 1 يناير 2014. تم الاطلاع عليه في 16 مايو 2012 .
  108. ↑ "الميثادون" . www.samhsa.gov . 16 يونيو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 فبراير 2021 .
  109. ↑ "42 CFR § 8.12 – معايير العلاج الفيدرالية للمواد الأفيونية" . معهد المعلومات القانونية (LII) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 فبراير 2021 .
  110. ↑ شويرتز م (22 يوليو 2008). "روسيا تستنكر الميثادون لعلاج إدمان الهيروين" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 7 ديسمبر 2016.
  111. ↑ سوليفان إس جي، وو زد، رو كيه، بانغ إل، لوه دبليو، وانغ سي، وآخرون . (يناير 2015). "من يستخدم خدمات الميثادون في الصين؟ رصد أكبر برنامج للميثادون في العالم" . الإدمان . 110 (ملحق 1): 29-39 . doi : 10.1111/add.12781 . PMID 25533862 .  
  112. ^ سيمون بي تي، ليزاراجا الأول (11 سبتمبر 2024). "المواد الأفيونية". في Lamont L، Grimm K، Robertson S، Love L، Schroeder C (eds.). التخدير والتسكين البيطري (الطبعة السادسة من Lumb and Jones ed.). وايلي بلاكويل. ص 376 – 378. ISBN   978-1-119-83027-6.
  113. ↑ بابيتش م (2016). دليل سوندرز للأدوية البيطرية ( الطبعة الرابعة). إلسيفير. ISBN  978-0-323-24485-5.
  • التوقف التدريجي عن علاج الميثادون
  • براءة اختراع DE رقم 711069 ، الدكتور ماكس بوكموهل والدكتور غوستاف إيرهارت، "Verfahren zur Darstellung von basicchen Estern"، نُشرت في 25 سبتمبر 1941، وصدرت في 25 سبتمبر 1941، وتم تخصيصها لشركة IG Farbenindustrie AG أرشفة 13 فبراير 2023 في آلة Wayback .