مانع القنوات

لفهم آلية عمل مثبطات القنوات الأيونية، من الضروري فهم تركيب هذه القنوات. تتمثل وظيفتها الرئيسية في المساهمة في جهد الراحة لغشاء الخلية عبر تدفق الأيونات من خلال غشاء الخلية. ولإنجاز هذه المهمة، يجب أن تتمكن الأيونات من عبور المنطقة الكارهة للماء في غشاء ثنائي الطبقة من الدهون ، وهي عملية غير مواتية. وللمساعدة في نقل الأيونات، تُشكل القنوات الأيونية مسامًا محبًا للماء عبر الغشاء، مما يسمح بانتقال الجزيئات المحبة للماء، وهي عملية عادةً ما تكون غير مواتية. ^{[ 4 ]} وتختلف آليات عمل القنوات الأيونية المختلفة، ومنها:

• قنوات أيونية ذات بوابات جهدية
  • قنوات أيونية يتم تنشيطها عن طريق تغيرات في جهد الغشاء
• قناة أيونية مُفعّلة بالرابطة
  • قنوات أيونية تتوسطها عملية ارتباط الليجاند ببروتين القناة
• قنوات أيونية حساسة للميكانيكا
  • قنوات أيونية تستجيب للتمدد أو الاهتزاز أو تغيرات درجة الحرارة
• قنوات أيونية حساسة للضوء
  • قنوات أيونية تفتح أو تغلق استجابةً للضوء

يمكن استخدام الجزيئات التي تعمل كمثبطات لقنوات الأيونات مع أي من هذه القنوات المختلفة. على سبيل المثال، تتأثر قنوات الصوديوم، الضرورية لتوليد جهد الفعل ، بالعديد من السموم المختلفة. يعمل سم التترودوتوكسين (TTX)، وهو سم موجود في سمكة البخاخ، على منع نقل أيونات الصوديوم تمامًا عن طريق حجب منطقة مرشح الانتقائية في القناة. ^{[ 5 ]} وقد تم توضيح جزء كبير من بنية مسام قنوات الأيونات من خلال دراسات استخدمت السموم لتثبيط وظيفة القناة. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

لعبت أدوات مثل علم البلورات بالأشعة السينية وعلم وظائف الأعضاء الكهربائية دورًا أساسيًا في تحديد مواقع ارتباط جزيئات حجب القنوات المفتوحة. فمن خلال دراسة التركيب البيولوجي والكيميائي للقنوات الأيونية، يستطيع الباحثون تحديد تركيب الجزيئات التي ترتبط بمناطق معينة. يوفر علم البلورات بالأشعة السينية صورة هيكلية للقناة والجزيء المعني. ^{[ 9 ]} كما أن تحديد كراهية الماء لمجالات القناة من خلال مخططات كراهية الماء يوفر أدلة على التركيب الكيميائي للجزيء وسبب ارتباطه بمنطقة معينة. على سبيل المثال، إذا ارتبط بروتين بمنطقة كارهة للماء في القناة (وبالتالي، يحتوي على منطقة عابرة للغشاء)، فقد يتكون الجزيء المعني من الأحماض الأمينية ألانين ، أو ليوسين ، أو فينيل ألانين ، لأنها جميعًا كارهة للماء. ^{[ 10 ]} يُعد علم وظائف الأعضاء الكهربائية أيضًا أداة مهمة في تحديد بنية القناة، حيث أن تحليل العوامل الأيونية التي تؤدي إلى تنشيط القناة قد يكون حاسمًا لفهم التأثيرات المثبطة لجزيئات حجب القنوات المفتوحة. ^{[ 3 ] [ 9 ]}

مثبطات القنوات هي مضادات لقنوات الأيونات المعنية. تحتوي العديد من القنوات على مواقع ارتباط لعناصر تنظيمية يمكنها تعزيز أو تثبيط الوظيفة الطبيعية تبعًا لمتطلبات الخلية والكائن الحي. تتمثل الوظيفة الطبيعية لارتباط المُحفز في إحداث تغييرات خلوية تؤدي إلى تأثيرات لاحقة متنوعة؛ تتراوح هذه التأثيرات من تغيير جهد الغشاء إلى بدء سلسلة من الإشارات الخلوية . ^{[ 11 ]} في المقابل، عندما ترتبط مثبطات القنوات المفتوحة بالخلية، فإنها تمنع الوظيفة الطبيعية لارتباط المُحفز. على سبيل المثال، تفتح قنوات الفولتية وتغلق بناءً على جهد الغشاء، وهي ضرورية لتوليد جهد الفعل من خلال السماح للأيونات بالتدفق وفقًا لتدرجات التركيز القائمة. مع ذلك، يمكن لمثبطات القنوات المفتوحة أن ترتبط بهذه القنوات لمنع تدفق الأيونات، وبالتالي تثبيط بدء جهد الفعل. ^{[ 12 ]}

يمكن للعديد من المركبات العضوية المختلفة أن تعمل كحاصرات للقنوات الأيونية، بغض النظر عن خصوصية كل قناة. فقد طورت القنوات هياكل قادرة، بفضل مناطقها الممتدة عبر الغشاء، على التمييز بين مختلف الأيونات أو المركبات. على سبيل المثال، بعض الجسيمات كبيرة جدًا بحيث لا يمكنها المرور عبر قنوات مصممة هيكليًا لنقل جسيمات أصغر، مثل أيون البوتاسيوم الذي يحاول الدخول إلى قناة الصوديوم. في المقابل، بعض الجسيمات صغيرة جدًا بحيث لا يمكن تثبيتها بشكل صحيح بواسطة مسام قنوات معينة، مثل أيون الصوديوم الذي يحاول المرور عبر قناة البوتاسيوم. ^{[ 11 ] [ 13 ]} في كلتا الحالتين، لا يُسمح بتدفق الجسيمات عبر القناة. ومع ذلك، طالما أن مركبًا معينًا يمتلك ألفة كيميائية كافية لقناة ما، فقد يتمكن هذا المركب من الارتباط بمسام القناة وسدها. على سبيل المثال، يمكن لسم التترودوتوكسين (TTX) الارتباط بقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية وتعطيلها، على الرغم من أن سم التترودوتوكسين أكبر حجمًا بكثير ويختلف كيميائيًا عن أيونات الصوديوم. ونظرًا للاختلافات في الحجم والخواص الكيميائية بين سم التترودوتوكسين وأيون الصوديوم، يُعد هذا مثالًا على استخدام البنية لسد قنوات محددة عادةً. ^{[ 14 ]}

يمكن إحداث حصر للقنوات بواسطة أنواع عديدة من المركبات العضوية، شريطة أن تتمكن من الارتباط بجزء من مسام القناة المستهدفة. تُفهم حركية حاصرات القنوات بشكل أساسي من خلال استخدامها كمخدرات موضعية . تعمل هذه المخدرات عن طريق إحداث حالة حصر طوري في الخلايا العصبية المستهدفة. ^{[ 13 ]} في البداية، لا تمنع حاصرات القنوات المفتوحة جهد الفعل بشكل فعال، نظرًا لقلة القنوات المحصورة، وإمكانية إطلاق الحاصر نفسه من القناة بسرعة أو ببطء تبعًا لخصائصه. مع ذلك، يحدث الحصر الطوري نتيجةً لزيادة ألفة الحاصرات للقنوات في الخلية العصبية مع تكرار إزالة الاستقطاب. يُعزى هذا التأثير إلى زيادة عدد القنوات المتاحة وتغير شكل القناة لزيادة ألفة ارتباط الحاصر. ^{[ 13 ] [ 15 ] [ 16 ]}

ارتبطت العديد من الأمراض التنكسية العصبية بتنشيط مفرط لمستقبلات NMDA، والذي يُعتقد أنه يُسبب سمية عصبية تعتمد على الكالسيوم . وقد درس الباحثون العديد من مضادات مستقبلات NMDA المختلفة وفعاليتها العلاجية، ولم يُثبت أي منها أنه آمن وفعال في آن واحد. ^{[ 17 ]} لسنوات، بحث الباحثون في تأثيرات حجب القنوات المفتوحة، الميمانتين ، كخيار علاجي للسمية العصبية. وافترضوا أن سرعة حجب وفتح القنوات، والحركية العامة للميمانتين، قد تكون السبب الكامن وراء التحمل السريري. ^{[ 17 ] [ 3 ]} وباعتباره مضادًا غير تنافسي، من المفترض أن يُعيد الميمانتين مستويات NMDA إلى مستويات قريبة من الطبيعية على الرغم من ارتفاع تركيز الغلوتامات . وبناءً على هذه المعلومات، توقع الباحثون أنه في يوم من الأيام، يُمكن استخدام الميمانتين كحاجز للقنوات المفتوحة لمنع ارتفاع مستويات الغلوتامات المرتبطة بالسمية العصبية، مع آثار جانبية قليلة أو معدومة مقارنةً بخيارات العلاج الأخرى. ^{[ 17 ]}