المكون المكمل 5أ

C5a هو جزء بروتيني ينتج عن انشطار مكون المتممة C5 بواسطة إنزيم البروتياز C5-كونفيرتاز إلى جزئي C5a وC5b. يلعب C5b دورًا هامًا في المراحل المتأخرة من سلسلة المتممة، وهي سلسلة منظمة من التفاعلات التي تنسق العديد من آليات الدفاع الأساسية، بما في ذلك تكوين معقد الهجوم الغشائي (MAC)، وهو أحد أهم أسلحة جهاز المناعة الفطرية، ويتشكل كاستجابة تلقائية لاختراق الجسيمات الغريبة والكائنات الدقيقة الغازية. يعمل C5b بشكل أساسي على إحداث ثقوب مجهرية في هذه الأجسام الغريبة، مما يؤدي إلى فقدان الماء وأحيانًا الموت. أما C5a، وهو ناتج انشطار C5 الآخر، فيعمل كببتيد شديد الالتهاب، حيث يحفز تنشيط المتممة، وتكوين معقد الهجوم الغشائي، وجذب خلايا المناعة الفطرية، وإطلاق الهيستامين الذي يشارك في الاستجابات التحسسية. يُنتج C5 في خلايا الكبد ، ولكن يمكن أيضًا تصنيعه في البلاعم ، حيث قد يؤدي إلى زيادة موضعية في C5a. يُعد C5a عاملًا جاذبًا كيميائيًا وسمًا تأقيًا. يُعدّ C5a ضروريًا في المناعة الفطرية، ولكنه يرتبط أيضًا بالمناعة المكتسبة. ويرتبط ازدياد إنتاجه بعدد من الأمراض الالتهابية. ^{[ 1 ]}

يحتوي عديد الببتيد البشري C5a على 74 حمضًا أمينيًا ويبلغ وزنه الجزيئي 11 كيلو دالتون. أثبتت مطيافية الرنين النووي المغناطيسي أن الجزيء يتكون من أربعة حلزونات متصلة بحلقات ببتيدية بثلاث روابط ثنائية الكبريتيد بين الحلزون الرابع والحلزونين الثاني والثالث. يوجد حلزون قصير بطول لفة ونصف في الطرف الأميني ، لكن جميع أنشطة التنشيط تحدث في الطرف الكربوكسيلي . يتم استقلاب C5a بسرعة بواسطة إنزيم كاربوكسي ببتيداز B في مصل الدم إلى شكل C5a des-Arg المكون من 72 حمضًا أمينيًا، والذي لا يحتوي على الأرجينين في الطرف الكربوكسيلي. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

يُعدّ C5a سمًا مُؤَشِّرًا للحساسية ، إذ يُسبِّب زيادة في التعبير عن جزيئات الالتصاق على بطانة الأوعية الدموية، وانقباض العضلات الملساء، وزيادة نفاذية الأوعية الدموية. أما C5a des-Arg فهو سمٌّ مُؤَشِّر للحساسية أقل فعالية بكثير. يُمكن لكلٍّ من C5a وC5a des-Arg تحفيز تحلُّل حبيبات الخلايا البدينة ، مُطلقًا جزيئات التهابية مثل الهيستامين وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) . كما يُعدّ C5a عامل جذب كيميائي فعّال ، ^{[ 4 ]} إذ يُحفِّز تراكم المُتمِّمة والخلايا البلعمية في مواقع العدوى أو استقطاب الخلايا العارضة للمستضدات إلى العقد اللمفاوية. ^{[ 5 ]} يلعب C5a دورًا رئيسيًا في زيادة هجرة والتصاق العدلات والوحيدات بجدران الأوعية الدموية. يتم تنشيط خلايا الدم البيضاء عن طريق زيادة ألفة الإنتغرين ، ومسار الليبوكسيجيناز، واستقلاب حمض الأراكيدونيك . كما ينظم C5a التوازن بين مستقبلات IgG Fc المنشطة والمثبطة على الكريات البيضاء، مما يعزز الاستجابة المناعية الذاتية . ^{[ 1 ]}

يتفاعل البروتين C5a مع بروتين المستقبل C5a Receptor 1 ( C5aR1 ) على سطح الخلايا المستهدفة مثل البلاعم والعدلات والخلايا البطانية. ينتمي C5aR1 إلى عائلة مستقبلات البروتين G ، ويُتوقع أن يحتوي على سبعة نطاقات حلزونية عبر الغشاء تتكون في الغالب من بقايا أحماض أمينية كارهة للماء ، وتشكل ثلاث حلقات داخلية وثلاث حلقات خارجية، مع طرف أميني خارجي وطرف كربوكسيلي داخلي.

يُعد ارتباط C5a بالمستقبل عمليةً ثنائية المراحل: إذ يسمح التفاعل بين الأحماض الأمينية القاعدية في النواة الحلزونية لـ C5a والأحماض الأمينية الحمضية في النطاق الطرفي N خارج الخلية، للطرف C من C5a بالارتباط بالأحماض الأمينية في النطاقات الغشائية للمستقبل. ويؤدي هذا التفاعل الأخير إلى تنشيط المستقبل، ونقل إشارة ارتباط الليجاند عبر غشاء البلازما الخلوي إلى بروتين G السيتوبلازمي _من النوع G1 ، GNAI2 . ^{[ 6 ]}

تزداد حساسية مستقبل C5aR1 لتحفيز C5a عند التعرض للليبوساكاريد. وقد تبين أن C5a، الذي يعمل عبر C5aR1، يُعدّل الاستجابات الالتهابية المُستحثة بالليبوساكاريد بشكلٍ مختلف في الخلايا الوحيدة البشرية الأولية مقارنةً بالخلايا البلعمية الكبيرة، ^{[ 7 ]} إلا أن هذا لا يعود إلى زيادة تنظيم C5aR1. ^{[ 8 ]} يُعد C5L2 مستقبلًا آخر لـ C5a يُعتقد أنه يُنظم تأثيرات C5a-C5aR1. وهناك أدلة متضاربة ظاهريًا تُظهر نشاط مستقبلات مُثبطة تُضفي خصائص مضادة للالتهاب، ونشاط إشارات يُضفي خصائص مُحفزة للالتهاب. ^{[ 9 ] [ 1 ]}

يُعدّ C5a وسيطًا التهابيًا قويًا، ويبدو أنه عامل رئيسي في تطور أمراض العديد من الأمراض الالتهابية التي تشمل نظام المتممة، مثل الإنتان، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض التهاب الأمعاء، والذئبة الحمامية الجهازية، والصدفية. سيكون مثبط C5a القادر على منع تأثيراته مفيدًا في التطبيقات الطبية. ومن المرشحين الآخرين PMX53 أو PMX205، وهما يتميزان بتخصصهما العالي لـ CD88، ويقللان الاستجابة الالتهابية بفعالية. ^{[ 10 ] [ 11 ]} وقد تم تحديد C5a كوسيط رئيسي لاختلال وظائف العدلات في الإنتان ، حيث أدى حجب C5a بالأجسام المضادة إلى تحسين النتائج في النماذج التجريبية. ^{[ 12 ]} وقد ثبت ذلك أيضًا في البشر، ^{[ 13 ]} حيث تنبأ اختلال وظائف العدلات الناتج عن C5a بالعدوى المكتسبة من المستشفى ^{[ 14 ] [ 15 ]} والوفاة بسبب الإنتان. ^{[ 16 ] [ 17 ]} تُظهر البيانات الحديثة أن C5a لا يُضعف عملية البلعمة بواسطة العدلات فحسب، بل يُضعف أيضًا نضج الجسيمات البلعمية، ^{[ 18 ]} مما يُحدث تغييرًا ملحوظًا في استجابة البروتينات الفسفورية للعدلات تجاه الأهداف البكتيرية. يرتبط C5a بمستقبلات C5aR1 وC5aR2 ( C5L2 ) ويُحفز تكوين مصائد العدلات خارج الخلوية وإطلاق الهيستونات السامة للخلايا إلى الفضاء خارج الخلوي، وهو ما يُعتقد أنه يُشكل آلية مرضية لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ( ARDS ) ^{[ 19 ]} ويُعزز نمو الأورام وانتشارها. ^{[ 20 ]}

• Complement+C5a في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب