أشعث

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

بروتين Dishevelled ( Dsh ) هو عائلة من البروتينات المشاركة في مسارات إشارات Wnt الكلاسيكية وغير الكلاسيكية . Dsh (يُعرف باسم Dvl في الثدييات) هو بروتين فسفوري سيتوبلازمي يعمل مباشرةً بعد مستقبلات frizzled . [ 1 ] سُمّي بهذا الاسم نسبةً لاكتشافه الأولي في ذباب الفاكهة ، حيث لوحظ أن طفرة في جين dishevelled تُسبب خللاً في توجيه شعيرات الجسم والأجنحة. [ 2 ] توجد نظائر له في الفقاريات، مثل سمك الزيبرا، والضفدع الأفريقي ( Xdsh )، والفئران ( Dvl1، وDvl2، وDvl3 )، والبشر ( DVL1، وDVL2، وDVL3 ). ينقل Dsh إشارات Wnt المعقدة في الأنسجة والخلايا، في الحالات الطبيعية وغير الطبيعية. [ 2 ] [ 3 ] يُعتقد أنه يتفاعل مع بروتين SPATS1 عند تنظيم مسار إشارات Wnt. [ 4 ]

يلعب بروتين Dishevelled أدوارًا مهمة في كل من الجنين والبالغ، بدءًا من التمايز الخلوي واستقطاب الخلايا وصولًا إلى السلوك الاجتماعي. [ 2 ]

أعضاء

هناك ثلاثة جينات بشرية تشفر البروتينات المتشابكة: [ 5 ]

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

وظيفة

يُعدّ DVL جزءًا لا يتجزأ من مسار Wnt الكلاسيكي (المعتمد على β-catenin) والمسار غير الكلاسيكي (غير المعتمد على β-catenin). [ 2 ] في كلا المسارين، يعمل DVL في اتجاه مجرى مستقبل Frizzled، على الرغم من اختلاف المسارين. [ 6 ]

مسار Wnt الكلاسيكي

يُفعَّل مسار Wnt الكلاسيكي، المعروف أيضًا بمسار Wnt/β-catenin، أثناء النمو والتنظيم وتمايز الخلايا وتكاثرها. [ 7 ] ينقل مسار Wnt الكلاسيكي بروتين DVL بين السيتوبلازم والنواة، عبر تسلسل تصدير نووي محفوظ (NES) وتسلسل توطين نووي (NLS)، وكلاهما ضروريان لأداء وظيفته بشكل سليم. [ 3 ] يساعد ارتباط Wnt بمستقبلات Frizzled على استقطاب DVL إلى الغشاء، مما يوفر موقعًا لارتباط Axin وGSK3β وفسفرة LRP5 / 6 (البروتين المرتبط بمستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة عبر الغشاء)، مما يمنع التحلل المستمر لـ β-catenin. [ 6 ] [ 7 ] يسمح منع هذا التحلل بواسطة DVL بتراكم β-catenin في النواة، حيث يعمل كمنشط مساعد لـ TCF (عامل الخلية التائية) لتنشيط الجينات المستجيبة لـ Wnt. [ 3 ] [ 7 ] في المقابل، في غياب إشارات Wnt، يقوم مركب التدمير، المكون من APC وCKI وGSK3β وAxin، بتحليل تراكم β-catenin، مما يحافظ على تركيز β-catenin منخفضًا في الخلية. [ 7 ]

مسارات Wnt غير التقليدية

مسار استقطاب الخلية المستوي

يُعد مسار استقطاب الخلية المستوي (PCP) أبرز المسارات المستقلة عن β-catenin، حيث يستقبل مستقبل Frizzled إشارة Wnt، ثم ينقلها إلى DVL، الذي يعمل بدوره كنقطة تفرع لمسارين مستقلين، مما يؤدي إلى تنشيط البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP، وهما Rho وRac. [ 3 ] [ 7 ] بالنسبة لفرع Rho، تحفز إشارات Wnt بروتين DVL على تكوين مُركب مع Daam1 (المنشط المرتبط بـ Dishevelled لتكوين الشكل 1). [ 3 ] يتفاعل هذا المُركب بعد ذلك مع عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية Rho، وهو WGEF (عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية ذو التشابه الضعيف)، الذي يُنشط بدوره مُؤثرات لاحقة مثل Rho GTPase والكيناز المرتبط بـ Rho (ROCK)، مما يُنشط بنية الأكتين والهيكل الخلوي في الخلية. أما بالنسبة لفرع Rac، فيُنشط DVL بروتين Rac GTPase. [ 3 ] يُحفز تنشيط بروتين Rac GTPase إنزيم c-Jun N-terminal kinase (JNK) المُؤثر النهائي، والذي يتحكم في إعادة ترتيب الهيكل الخلوي والتعبير الجيني. [ 7 ] وبشكل أكثر تحديدًا، فإنه يُنظم قطبية الخلية وحركتها، في عمليات تحدث في الفقاريات (مثل الضفدع الأفريقي) بما في ذلك التكوين الجنيني، وإغلاق الأنبوب العصبي، وتوجيه الأهداب الثابتة في الأذن الداخلية. [ 7 ]

مسار Wnt-الكالسيوم

يُعد مسار Wnt-Ca2 + مسارًا آخر مستقلًا عن β-catenin ، وهو مسارٌ مُشارك في السرطان والالتهاب والتنكس العصبي. يُحفز Wnt تنشيط Frizzled، مما يُؤدي إلى سلسلة من التفاعلات تُفضي إلى إطلاق Ca2 + ، والذي يُنشط بدوره عوامل مُؤثرة (مثل CaMKII ) تُنظم نسخ الجينات ذات الصلة بمصير الخلية وهجرتها. [ 7 ] يُمكن لهذا المسار إيقاف سلسلة تفاعلات Wnt/β-catenin، كما يُمكن تثبيطه أيضًا بتنشيط DVL. [ 8 ]

بناء

توجد خمس مناطق رئيسية محفوظة للغاية في جميع أنواع بروتين DVL. تشمل هذه المناطق نطاق DIX (الطرف الأميني)، ونطاق PDZ (المركزي)، ونطاق DEP (الطرف الكربوكسيلي)، ومنطقتين تحتويان على بقايا أحماض أمينية موجبة الشحنة. [ 3 ] توجد منطقة غنية بالبرولين بين نطاقي DIX وPDZ، ومنطقة قاعدية في الغالب بينهما تحتوي على بقايا سيرين وثريونين محفوظة. تتوسط هذه المناطق التفاعلات بين البروتينات وتساعد DVL على توجيه الإشارات إما إلى مسار β-catenin أو إلى مسار مستقل عن β-catenin. [ 3 ] بالإضافة إلى ذلك، يوجد تسلسل التصدير النووي المحفوظ (NES) وتسلسل التموضع النووي (NLS)، وقد تكون قدرتهما على نقل DVL بين السيتوبلازم والنواة جزءًا مهمًا من وظيفته. [ 3 ]

البنية العامة لبروتين Dvl الأساسي.

نطاق DIX ( Di shevelled-A x in)

يقع نطاق DIX بالقرب من الطرف الأميني لبروتين DVL، ويتكون من حوالي 82-85 حمضًا أمينيًا في بروتين DVL البشري. يوجد هذا النطاق في بروتينات مثل أكسين وبروتين DIXdc1 أو Ccd1. يحتوي نطاق DIX في بروتين DVL على خمسة خيوط بيتا وحلزون ألفا واحد، مع بقايا أحماض أمينية محفوظة بدرجة عالية. [ 3 ] [ 6 ]

نطاق PDZ

يقع نطاق PDZ، الذي يتكون اسمه من الأحرف الأولى لأول ثلاثة بروتينات تم تحديدها والتي تشترك في هذا النطاق البنيوي ( بروتين كثافة ما بعد المشبك (PSD95)، ومثبط ورم القرص الكبير في ذبابة الفاكهة (Dlg1)، وبروتين Zonula occludens-1 (zo-1))، في المنطقة المركزية من بروتين DVL. يحتوي نطاق PDZ عادةً على حوالي 73 حمضًا أمينيًا في كل بروتين DVL بشري، ويتكون من 5-6 خيوط بيتا و2-3 حلزونات ألفا [ 3 ] [ 6 ]. يلعب هذا النمط دورًا حاسمًا في ارتباط الليجاند والخصائص التركيبية لبروتين DVL. تتوسط هذه المنطقة العديد من التفاعلات بين البروتينات وتنظم العديد من العمليات البيولوجية. [ 3 ]

نطاق DEP ( D ishevelled- E GL-10- P leckstrin)

يحتوي نطاق DEP، الموجود في الطرف الكربوكسيلي لبروتين DVL، على 75 حمضًا أمينيًا في بروتينات DVL البشرية، ويتألف من ثلاثة حلزونات ألفا، وذراع بيتا حلزونية ، وخيطين بيتا قصيرين. [ 3 ] [ 6 ] يُمكّن هذا النطاق التفاعل بين DVL وDAAM1، مما يُفعّل المسار غير التقليدي. كما تدعم النتائج الادعاءات بأن نطاق DEP هو المسؤول عن توجيه بروتينات DVL إلى الغشاء عند تحفيز إشارة Wnt. وقد يكون نطاق DEP ضروريًا أيضًا لتجميع الجسيمات الإشارية الوظيفية ولنقل إشارة Wnt إلى النواة. [ 3 ]

مناطق NES و NLS

إضافةً إلى هذه المناطق المحفوظة، يحتوي بروتين DVL على كلٍّ من إشارة تصدير نووية (NES) وإشارة توجيه نووية (NLS)، اللتين تنظمان التموضع الخلوي لبروتين DVL عبر حركته بين النواة والسيتوبلازم. تقع إشارة التوجيه النووية (NLS) بين نطاقي PDZ وDEP، بينما تقع إشارة التصدير النووية (NES) بين نطاقي DEP والنهاية الكربوكسيلية لبروتين DVL. [ 3 ]

التعديلات اللاحقة للترجمة

توجد ثلاثة أنواع رئيسية من التعديلات اللاحقة للترجمة لبروتين DVL ، وهي: الفسفرة، واليوبيكويتين، والمثيلة. تُعد الفسفرة الأكثر دراسة، ويبدو أنها تعمل بطريقة تُتيح إحداث استجابات بيولوجية متنوعة عند فسفرة مواقع محددة. [ 3 ] أما اليوبيكويتين، فهو التعديل اللاحق للترجمة الذي يلعب دورًا في تنظيم تحلل بروتين DVL.

محاذاة المجال الخاص بالاضطراب

مراجع

  1. ↑ بنتون أ، وودارز أ، نوس ر (يونيو 2002). "تحليل طفري لجين dishevelled في ذبابة الفاكهة يُحدد نطاقات جديدة في بروتين dishevelled بالإضافة إلى أليلات كابحة جديدة لجين axin" . علم الوراثة . 161 (2): 747-762 . doi : 10.1093/genetics/161.2.747 . PMC 1462152. PMID 12072470 .  
  2. 1 2 3 4 والينغفورد جيه بي، هاباس آر (أكتوبر 2005). "علم الأحياء النمائي لبروتين ديشيفيلد: بروتين غامض يتحكم في مصير الخلية واستقطابها" . التطور . 132 (20): 4421-36 . doi : 10.1242/dev.02068 . PMID 16192308 . 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 شارما م، كاسترو-بيدراس إ، سيمونز جي إي، برويت ك (يوليو 2018). " ديسيفيلد : موصل بارع لإشارات Wnt المعقدة" . الإشارات الخلوية . 47 : 52-64 . doi : 10.1016/j.cellsig.2018.03.004 . PMC 6317740. PMID 29559363 .  
  4. ^ Zhang H، Zhang H، Zhang Y، Ng SS، Ren F، Wang Y، Duan Y، Chen L، Zhai Y، Guo Q، Chang Z (نوفمبر 2010). "يمنع البروتين التفاعلي للمجال Dishevelled-DEP (DDIP) إشارات Wnt من خلال تعزيز تدهور TCF4 وتعطيل مجمع TCF4 / بيتا كاتينين". الإشارات الخلوية . 22 (11): 1753–60 . دوى : 10.1016/j.cellsig.2010.06.016 . بميد 20603214 . 
  5. ↑ لي واي إن، غاو واي، وانغ إتش واي (فبراير 2008). "الوساطة التفاضلية لمسار Wnt الكلاسيكي بواسطة بروتينات Dishevelled-1 و-2 و-3 في الثدييات" . الإشارات الخلوية . 20 (2): 443-52 . doi : 10.1016/j.cellsig.2007.11.005 . PMC 2233603. PMID 18093802 .  
  6. 1 2 3 4 5 ملودزيك م (2016). "الفصل 5 - عائلة بروتين Dishevelled: لا تزال لغزًا إلى حد ما بعد أكثر من 20 عامًا من الدراسات الجزيئية". في واسرمان ب.م. (محرر). مقالات في علم الأحياء النمائي، الجزء ب . مواضيع حديثة في علم الأحياء النمائي. المجلد 117. الصفحات 75-91 . doi : 10.1016/bs.ctdb.2015.11.027 . ISBN   9780128013823. PMC 4939608 . PMID 26969973 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 Gómez-Orte E, Sáenz-Narciso B, Moreno S, Cabello J (سبتمبر 2013). “وظائف متعددة لمسار Wnt غير القانوني”. الاتجاهات في علم الوراثة . 29 (9): 545-53 . دوى : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . بميد 23846023 . 
  8. ↑ غاو سي، تشين واي جي (مايو 2010). "ديسيفيلد: محور إشارات Wnt". الإشارات الخلوية . 22 (5): 717-27 . doi : 10.1016/j.cellsig.2009.11.021 . PMID 20006983 .