التمايز الخلوي

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 13 صور
الموسوعة الحرة
تمايز الخلايا الجذعية إلى أنواع مختلفة من الأنسجة الحيوانية
توزيع عدد الخلايا مع توضيح التمايز الخلوي لثلاثة أنواع من الخلايا (الخلايا السلفية ، والخلايا العظمية ، والخلايا الغضروفية ) المعرضة لمحفزات الخلايا العظمية الأولية. [1]

التمايز الخلوي هو العملية التي يتغير بها الخلية الجذعية من نوع إلى آخر متمايز. [2] [3] عادة، تتغير الخلية إلى نوع أكثر تخصصًا. يحدث التمايز عدة مرات أثناء تطور الكائن الحي متعدد الخلايا حيث يتغير من بويضة مخصبة بسيطة إلى نظام معقد من الأنسجة وأنواع الخلايا. يستمر التمايز في مرحلة البلوغ حيث تنقسم الخلايا الجذعية البالغة وتخلق خلايا ابنة متمايزة تمامًا أثناء إصلاح الأنسجة وأثناء دوران الخلايا الطبيعي. يحدث بعض التمايز استجابة لتعرض المستضد . يغير التمايز بشكل كبير حجم الخلية وشكلها وإمكانات الغشاء والنشاط الأيضي والاستجابة للإشارات. ترجع هذه التغييرات إلى حد كبير إلى التعديلات شديدة التحكم في التعبير الجيني وهي دراسة علم الوراثة فوق الجينية . باستثناءات قليلة، لا ينطوي التمايز الخلوي أبدًا تقريبًا على تغيير في تسلسل الحمض النووي نفسه. ومع ذلك، يتغير التركيب الأيضي بشكل كبير [4] حيث تتميز الخلايا الجذعية بوفرة من المستقلبات ذات الهياكل غير المشبعة للغاية والتي تنخفض مستوياتها عند التمايز. وبالتالي، يمكن أن يكون للخلايا المختلفة خصائص فيزيائية مختلفة جدًا على الرغم من وجود نفس الجينوم .

هناك نوع متخصص من التمايز، يُعرف بالتمايز النهائي ، وهو ذو أهمية في بعض الأنسجة، بما في ذلك الجهاز العصبي الفقاري والعضلات المخططة والبشرة والأمعاء. أثناء التمايز النهائي، تترك الخلية السلفية القادرة سابقًا على انقسام الخلية دورة الخلية بشكل دائم، وتفكك آلية دورة الخلية وغالبًا ما تعبر عن مجموعة من الجينات المميزة للوظيفة النهائية للخلية (على سبيل المثال الميوسين والأكتين لخلية العضلات). قد يستمر التمايز بعد التمايز النهائي إذا خضعت قدرة الخلية ووظائفها لمزيد من التغييرات.

بين الخلايا المنقسمة، هناك مستويات متعددة من قوة الخلية ، والتي هي قدرة الخلية على التمايز إلى أنواع أخرى من الخلايا. تشير القوة الأكبر إلى عدد أكبر من أنواع الخلايا التي يمكن اشتقاقها. تُعرف الخلية التي يمكنها التمايز إلى جميع أنواع الخلايا، بما في ذلك الأنسجة المشيمية، بأنها كاملة القدرة . في الثدييات، فقط الزيجوت والبلاستوميرات اللاحقة هي كاملة القدرة، بينما في النباتات، يمكن للعديد من الخلايا المتمايزة أن تصبح كاملة القدرة باستخدام تقنيات معملية بسيطة. تُعرف الخلية التي يمكنها التمايز إلى جميع أنواع خلايا الكائن الحي البالغ بأنها متعددة القدرات . تسمى هذه الخلايا بالخلايا المرستيمية في النباتات العليا والخلايا الجذعية الجنينية في الحيوانات، على الرغم من أن بعض المجموعات أفادت بوجود خلايا متعددة القدرات للبالغين. يكفي التعبير المستحث فيروسيًا عن أربعة عوامل نسخ Oct4 و Sox2 و c-Myc و Klf4 ( عوامل ياماناكا ) لإنشاء خلايا متعددة القدرات (iPS) من الخلايا الليفية البالغة . [5] الخلية متعددة القدرات هي الخلية التي يمكنها التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا المختلفة، ولكنها وثيقة الصلة. [6] الخلايا قليلة القدرات مقيدة أكثر من الخلايا متعددة القدرات، ولكنها لا تزال قادرة على التمايز إلى عدد قليل من أنواع الخلايا وثيقة الصلة. [6] أخيرًا، يمكن للخلايا أحادية القدرة التمايز إلى نوع واحد فقط من الخلايا، ولكنها قادرة على تجديد نفسها . [6] في علم الأمراض الخلوية ، يتم استخدام مستوى التمايز الخلوي كمقياس لتقدم السرطان . " الدرجة " هي علامة على مدى تمايز الخلية في الورم. [7]

أنواع الخلايا الثديية

يتكون جسم الثدييات من ثلاث فئات أساسية من الخلايا: الخلايا الجرثومية والخلايا الجسدية والخلايا الجذعية . كل خلية من الخلايا البالغ عددها حوالي 37.2 تريليون (3.72 × 10 13 ) في الإنسان البالغ لها نسخة أو نسخ خاصة بها من الجينوم باستثناء أنواع معينة من الخلايا ، مثل خلايا الدم الحمراء ، التي تفتقر إلى النوى في حالتها المتمايزة بالكامل. معظم الخلايا ثنائية الصبغيات ؛ لديها نسختان من كل كروموسوم . تشكل هذه الخلايا، التي تسمى الخلايا الجسدية، معظم جسم الإنسان، مثل خلايا الجلد والعضلات. تتمايز الخلايا لتتخصص في وظائف مختلفة. [8]

الخلايا الجرثومية هي أي سلالة من الخلايا التي تنتج الأمشاج -البويضات والحيوانات المنوية- وبالتالي فهي مستمرة عبر الأجيال. من ناحية أخرى، تتمتع الخلايا الجذعية بالقدرة على الانقسام لفترات غير محددة وتكوين خلايا متخصصة. يمكن وصفها بشكل أفضل في سياق التطور البشري الطبيعي. [ بحاجة لمصدر ]

يبدأ التطور عندما يقوم الحيوان المنوي بتلقيح البويضة ويخلق خلية واحدة لديها القدرة على تكوين كائن حي كامل. في الساعات الأولى بعد الإخصاب، تنقسم هذه الخلية إلى خلايا متطابقة. في البشر، بعد حوالي أربعة أيام من الإخصاب وبعد عدة دورات من انقسام الخلايا، تبدأ هذه الخلايا في التخصص، وتشكل كرة مجوفة من الخلايا، تسمى الكيسة الأريمية . [9] تحتوي الكيسة الأريمية على طبقة خارجية من الخلايا، وداخل هذه الكرة المجوفة، توجد مجموعة من الخلايا تسمى الكتلة الخلوية الداخلية . تستمر خلايا الكتلة الخلوية الداخلية في تكوين جميع أنسجة جسم الإنسان تقريبًا. على الرغم من أن خلايا الكتلة الخلوية الداخلية يمكن أن تشكل كل نوع من الخلايا الموجودة في جسم الإنسان تقريبًا، إلا أنها لا تستطيع تكوين كائن حي. يشار إلى هذه الخلايا باسم الخلايا متعددة القدرات . [10]

تخضع الخلايا الجذعية متعددة القدرات لمزيد من التخصص في الخلايا السلفية متعددة القدرات والتي تنتج بعد ذلك خلايا وظيفية. تشمل أمثلة الخلايا الجذعية والخلايا السلفية ما يلي: [ بحاجة لمصدر ]

يتم إنشاء مسار موجه بواسطة جزيئات التصاق الخلايا المكونة من أربعة أحماض أمينية، الأرجينين والجلايسين والأسباراجين والسرين ، عندما يتمايز البلاستيلوم الخلوي من البلاستولا أحادية الطبقة إلى الطبقات الثلاث الأساسية للخلايا الجرثومية في الثدييات، وهي الأديم الظاهر والأديم المتوسط ​​والأديم الباطن (مدرجة من الأبعد (الخارجي) إلى الأقرب (الداخلي)). ينتهي الأمر بالأديم الظاهر بتكوين الجلد والجهاز العصبي، ويشكل الأديم المتوسط ​​العظام والأنسجة العضلية، ويشكل الأديم الباطن أنسجة الأعضاء الداخلية.

عدم التمايز

صورة مجهرية تظهر بعض التغيرات في التمايز ، (على الحافة اليسرى للصورة). + مكون متمايز ، يظهر الخلايا الدهنية والأوعية الدموية المتزايدة ، (الحافة اليمنى للصورة). + نسيج دهني متمايز بالكامل ، يظهر بعض الأوعية الدموية، (وسط الصورة). ( صورة مجهرية لورم ليبوساركوما محضر بصبغة الهيماتوكسيلين والإيزوزيم ).

عدم التمايز ، أو التكامل، هو عملية خلوية تُرى في أشكال الحياة الأكثر أساسية في الحيوانات، مثل الديدان والبرمائيات حيث تعود الخلية المتمايزة إلى مرحلة نمو سابقة - عادةً كجزء من عملية تجديدية . [14] [15] يحدث عدم التمايز أيضًا في الخلايا النباتية. [ 16] وفي زراعة الخلايا في المختبر، يمكن للخلايا أن تغير شكلها أو قد تفقد خصائص معينة مثل التعبير عن البروتين - وهي العمليات التي يطلق عليها أيضًا عدم التمايز. [17]

يفترض البعض أن عدم التمايز هو انحراف من المرجح أن يؤدي إلى الإصابة بالسرطان ، [18] لكن آخرين يفسرونه كجزء طبيعي من الاستجابة المناعية التي فقدها البشر في مرحلة ما من التطور.

أثبت جزيء تم اكتشافه حديثًا يُدعى ريفيرسين ، وهو نظير للبيورين ، قدرته على تحفيز التمايز في الأنابيب العضلية . يمكن لهذه الخلايا المتمايزة بشكل واضح - والتي تعمل الآن بشكل أساسي كخلايا جذعية - أن تتمايز مرة أخرى إلى خلايا عظمية وخلايا دهنية . [19]

رسم تخطيطي يعرض العديد من الطرق المستخدمة لتحويل الخلايا الجسدية البالغة إلى خلايا متعددة القدرات أو خلايا متعددة القدرات .

الآليات

آليات التمايز الخلوي

يعبر كل نوع من الخلايا المتخصصة في الكائن الحي عن مجموعة فرعية من جميع الجينات التي تشكل جينوم هذا النوع . يتم تعريف كل نوع من الخلايا من خلال نمط معين من التعبير الجيني المنظم . وبالتالي فإن تمايز الخلايا هو انتقال خلية من نوع خلية إلى آخر وينطوي على التحول من نمط واحد من التعبير الجيني إلى آخر. يمكن فهم التمايز الخلوي أثناء التطور على أنه نتيجة لشبكة تنظيم الجينات . الجين التنظيمي ووحداته التنظيمية السيس هي عقد في شبكة تنظيم الجينات؛ فهي تتلقى المدخلات وتخلق المخرجات في مكان آخر في الشبكة. [20] يؤكد نهج علم الأحياء النظمي لعلم الأحياء التنموي على أهمية التحقيق في كيفية تفاعل الآليات التنموية لإنتاج أنماط يمكن التنبؤ بها ( التكوين الشكلي ). ومع ذلك، تم اقتراح وجهة نظر بديلة مؤخرًا [ متى؟ ] [ بواسطة من؟ ] بناءً على التعبير الجيني العشوائي ، فإن التمايز الخلوي هو نتيجة لعملية انتقائية داروينية تحدث بين الخلايا. في هذا الإطار، تكون شبكات البروتين والجينات نتيجة للعمليات الخلوية وليست سببها. [ بحاجة لمصدر ]

نظرة عامة على مسارات نقل الإشارة الرئيسية.

في حين تشارك العمليات الجزيئية المحفوظة تطوريًا في الآليات الخلوية التي تكمن وراء هذه التبديلات، إلا أنها في الأنواع الحيوانية تختلف كثيرًا عن آليات تنظيم الجينات الموصوفة جيدًا للبكتيريا ، وحتى عن آليات أقرب أقارب الحيوانات وحيدة الخلية . [21] على وجه التحديد، يعتمد تمايز الخلايا في الحيوانات بشكل كبير على المكثفات الجزيئية الحيوية للبروتينات التنظيمية وتسلسلات الحمض النووي المعزز .

غالبًا ما يتم التحكم في التمايز الخلوي عن طريق إشارات الخلية . تسمى العديد من جزيئات الإشارة التي تنقل المعلومات من خلية إلى أخرى أثناء التحكم في التمايز الخلوي عوامل النمو . على الرغم من أن تفاصيل مسارات نقل الإشارة المحددة تختلف، إلا أن هذه المسارات غالبًا ما تشترك في الخطوات العامة التالية. يرتبط الربيطة التي تنتجها خلية واحدة بمستقبل في المنطقة خارج الخلية لخلية أخرى، مما يؤدي إلى تغيير تكويني في المستقبل. يتغير شكل المجال السيتوبلازمي للمستقبل، ويكتسب المستقبل نشاطًا إنزيميًا. ثم يحفز المستقبل التفاعلات التي تفسفر البروتينات الأخرى، مما يؤدي إلى تنشيطها. تؤدي سلسلة من تفاعلات الفسفرة في النهاية إلى تنشيط عامل النسخ الخامل أو البروتين الهيكلي الخلوي، وبالتالي المساهمة في عملية التمايز في الخلية المستهدفة. [22] يمكن أن تختلف الخلايا والأنسجة في الكفاءة وقدرتها على الاستجابة للإشارات الخارجية. [23]

يشير تحريض الإشارة إلى سلسلة من أحداث الإشارة، والتي ترسل خلالها خلية أو نسيج إشارات إلى خلية أو نسيج آخر للتأثير على مصيره التنموي. [23] قام ياماموتو وجيفري [24] بالتحقيق في دور العدسة في تكوين العين في الأسماك التي تعيش في الكهوف والسطح، وهو مثال صارخ على التحريض. [23] من خلال عمليات الزرع المتبادلة، وجد ياماموتو وجيفري [24] أن حويصلة العدسة في الأسماك السطحية يمكن أن تحفز أجزاء أخرى من العين على التطور في الأسماك التي تعيش في الكهوف والسطح، بينما لا تستطيع حويصلة العدسة في الأسماك التي تعيش في الكهوف القيام بذلك. [23]

تندرج آليات مهمة أخرى ضمن فئة الانقسامات الخلوية غير المتماثلة ، وهي الانقسامات التي تؤدي إلى ظهور خلايا ابنة ذات مصائر تنموية مميزة. يمكن أن تحدث الانقسامات الخلوية غير المتماثلة بسبب المحددات السيتوبلازمية الأمومية المعبر عنها بشكل غير متماثل أو بسبب الإشارات. [23] في الآلية السابقة، يتم إنشاء خلايا ابنة مميزة أثناء انقسام السيتوبلازم بسبب التوزيع غير المتساوي للجزيئات التنظيمية في الخلية الأم؛ ينتج عن السيتوبلازم المميز الذي ترثه كل خلية ابنة نمط مميز من التمايز لكل خلية ابنة. أحد الأمثلة المدروسة جيدًا لتكوين الأنماط من خلال الانقسامات غير المتماثلة هو نمط محور الجسم في ذبابة الفاكهة . جزيئات الحمض النووي الريبي هي نوع مهم من إشارات التحكم في التمايز داخل الخلايا. تمت دراسة الأساس الجزيئي والجيني للانقسامات الخلوية غير المتماثلة أيضًا في الطحالب الخضراء من جنس فولفوكس ، وهو نظام نموذجي لدراسة كيف يمكن للكائنات وحيدة الخلية أن تتطور إلى كائنات متعددة الخلايا. [23] في فولفوكس كارتري ، تنقسم الخلايا الست عشرة الموجودة في النصف الأمامي من الجنين المكون من 32 خلية بشكل غير متماثل، حيث تنتج كل خلية خلية ابنة كبيرة وأخرى صغيرة. يحدد حجم الخلية في نهاية كل انقسامات الخلايا ما إذا كانت ستصبح خلية جرثومية متخصصة أم خلية جسدية. [23] [25]

التحكم الجيني

نظرًا لأن كل خلية، بغض النظر عن نوعها، تمتلك نفس الجينوم، فإن تحديد نوع الخلية يجب أن يحدث على مستوى التعبير الجيني. في حين أن تنظيم التعبير الجيني يمكن أن يحدث من خلال عناصر تنظيمية سيس وترانس بما في ذلك مُحفز ومُعززات الجين ، فإن المشكلة تنشأ حول كيفية الحفاظ على نمط التعبير هذا على مدى أجيال عديدة من انقسام الخلايا . [26] كما اتضح، تلعب العمليات فوق الجينية دورًا حاسمًا في تنظيم قرار تبني مصير الخلايا الجذعية أو السلفية أو الناضجة. سيركز هذا القسم بشكل أساسي على الخلايا الجذعية الثديية .

في علم الأحياء النظمي والنمذجة الرياضية لشبكات تنظيم الجينات، من المتوقع أن يظهر تحديد مصير الخلية ديناميكيات معينة، مثل تقارب الجاذب (يمكن أن يكون الجاذب نقطة توازن أو دورة حدية أو جاذب غريب ) أو متذبذب. [27]

أهمية التحكم الجيني

السؤال الأول الذي يمكن طرحه هو مدى وتعقيد دور العمليات الجينية في تحديد مصير الخلية. يمكن رؤية إجابة واضحة على هذا السؤال في ورقة عام 2011 التي كتبها ليستر ر وآخرون [28] حول البرمجة الجينية الشاذة في الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية المستحثة . نظرًا لأن الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة (iPSCs) يُعتقد أنها تحاكي الخلايا الجذعية الجنينية في خصائصها متعددة القدرات، فيجب أن يكون هناك القليل من الاختلافات الجينية بينها. لاختبار هذا التوقع، أجرى المؤلفون رسمًا لأنماط مثيلة الحمض النووي على مستوى الجينوم بالكامل في العديد من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (ESC) والخلايا الجذعية متعددة القدرات وخطوط الخلايا السلفية.

تمت إعادة برمجة الخلايا الدهنية الأنثوية وخلايا ليفية الرئة وخلايا ليفية القلفة إلى حالة متعددة القدرات مستحثة باستخدام جينات OCT4 و SOX2 و KLF4 و MYC . تمت مقارنة أنماط مثيلة الحمض النووي في الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية متعددة القدرات والخلايا الجسدية. لاحظ ليستر آر وآخرون تشابهًا كبيرًا في مستويات المثيلة بين الخلايا متعددة القدرات الجنينية والمستحثة. تم مثيلة حوالي 80٪ من ثنائيات النوكليوتيدات CG في الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية متعددة القدرات، وكان الأمر نفسه ينطبق على 60٪ فقط من ثنائيات النوكليوتيدات CG في الخلايا الجسدية. بالإضافة إلى ذلك، تمتلك الخلايا الجسدية مستويات ضئيلة من مثيلة السيتوزين في ثنائيات النوكليوتيدات غير CG، بينما تمتلك الخلايا متعددة القدرات المستحثة مستويات مماثلة من المثيلة مثل الخلايا الجذعية الجنينية، بين 0.5 و1.5٪. وبالتالي، بما يتفق مع أنشطتهم النسخية الخاصة بهم، [28] فإن أنماط مثيلة الحمض النووي، على الأقل على المستوى الجينومي، متشابهة بين الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية متعددة القدرات.

ومع ذلك، عند فحص أنماط الميثلة عن كثب، اكتشف المؤلفون 1175 منطقة من مثيلة ثنائي نوكليوتيد CG التفاضلية بين خط خلية ES أو iPS واحد على الأقل. من خلال مقارنة مناطق الميثلة التفاضلية هذه بمناطق مثيلة السيتوزين في الخلايا الجسدية الأصلية، عكست 44-49٪ من المناطق الميثلة تفاضليًا أنماط مثيلة للخلايا الجسدية السلفية المعنية، بينما كانت 51-56٪ من هذه المناطق مختلفة عن كل من خطوط الخلايا السلفية والجنينية. شهد التمايز المستحث في المختبر لخطوط iPS انتقال 88٪ و 46٪ من المناطق الميثلة تفاضليًا شديدة وقليلة الميثلة على التوالي.

من الواضح من هذه الدراسة أن هناك استنتاجين. أولاً، تشارك العمليات فوق الجينية بشكل كبير في تحديد مصير الخلايا ، كما يتضح من المستويات المتشابهة من مثيلة السيتوزين بين الخلايا الجذعية متعددة القدرات والخلايا الجذعية الجنينية، بما يتفق مع أنماط النسخ الخاصة بكل منهما . ثانيًا، آليات إعادة البرمجة (وبالتالي التمايز) معقدة للغاية ولا يمكن تكرارها بسهولة، كما يتضح من العدد الكبير من المناطق الميثيلية التفاضلية بين خطوط الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجذعية متعددة القدرات. الآن بعد أن تم تحديد هاتين النقطتين، يمكننا فحص بعض الآليات فوق الجينية التي يُعتقد أنها تنظم التمايز الخلوي.

آليات التنظيم الجيني

العوامل الرائدة (Oct4، Sox2، Nanog)

ثلاثة عوامل نسخ، OCT4 وSOX2 و NANOG - أول اثنين منها يستخدمان في إعادة برمجة الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة (iPSC)، جنبًا إلى جنب مع Klf4 و c-Myc - يتم التعبير عنها بشكل كبير في الخلايا الجذعية الجنينية غير المتمايزة وهي ضرورية للحفاظ على تعدد القدرات الخاصة بها . [29] يُعتقد أنها تحقق ذلك من خلال التعديلات في بنية الكروماتين ، مثل تعديل الهيستون وميثلة الحمض النووي، لتقييد أو السماح بنسخ الجينات المستهدفة. على الرغم من التعبير عنها بشكل كبير، تتطلب مستوياتها توازنًا دقيقًا للحفاظ على تعدد القدرات، والذي سيعزز اضطرابه التمايز نحو أنساب مختلفة بناءً على كيفية تغير مستويات التعبير الجيني. وقد ثبت أن التنظيم التفاضلي لمستويات Oct-4 و SOX2 يسبق اختيار مصير الطبقة الجرثومية. [30] تعمل المستويات المتزايدة من Oct4 والمستويات المنخفضة من Sox2 على تعزيز مصير الأديم المتوسط ، حيث يعمل Oct4 بنشاط على قمع الجينات المرتبطة بمصير الأديم الظاهر العصبي . على نحو مماثل، تعمل المستويات المتزايدة من Sox2 والمستويات المنخفضة من Oct4 على تعزيز التمايز نحو مصير الأديم الظاهر العصبي، مع تثبيط Sox2 للتمايز نحو مصير الأديم المتوسط. وبغض النظر عن تمايز الخلايا من السلالة إلى الأسفل، فقد تم تحديد قمع NANOG كشرط أساسي ضروري للتمايز. [30]

مجمع بوليكومب القمعي (PRC2)

في مجال إسكات الجينات ، يحفز مركب بوليكومب القمعي 2 ، أحد فئتين من عائلة بروتينات مجموعة بوليكومب (PcG)، ثنائي وثلاثي ميثيل هيستون H3 ليسين 27 (H3K27me2/me3). [29] [31] [32] من خلال الارتباط بالنوكليوزوم الموسوم بـ H3K27me2/3، يحفز PRC1 (وهو أيضًا مركب من بروتينات عائلة PcG) أحادي يوبيكويتين هيستون H2A عند ليسين 119 (H2AK119Ub1)، مما يمنع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي الثاني ويؤدي إلى القمع النسخي. [29] لا تتمايز الخلايا الجذعية الجنينية التي تم حذف جين PcG منها بكفاءة إلى ثلاث طبقات جرثومية، ويؤدي حذف جينات PRC1 وPRC2 إلى زيادة التعبير عن الجينات المرتبطة بالسلالة والتمايز غير المجدول. [29] من المفترض أن مجمعات PcG مسؤولة عن قمع الجينات المعززة للتمايز والتطور.

بروتينات مجموعة الصدر الثلاثي (TrxG)

بالتناوب، عند تلقي إشارات التمايز، يتم تجنيد بروتينات PcG لمحفزات عوامل النسخ متعددة القدرات. يمكن للخلايا الجذعية الجنينية التي تعاني من نقص PcG أن تبدأ التمايز ولكنها لا تستطيع الحفاظ على النمط الظاهري المتمايز. [29] في الوقت نفسه، يتم تنشيط الجينات المعززة للتمايز والنمو بواسطة منظمات الكروماتين في مجموعة Trithorax (TrxG) وتفقد قمعها. [29] [32] يتم تجنيد بروتينات TrxG في مناطق النشاط النسخي العالي، حيث تحفز ثلاثي ميثيل هيستون H3 ليسين 4 ( H3K4me3 ) وتعزز تنشيط الجينات من خلال أستلة الهيستون. [32] تشارك مجمعات PcG وTrxG في منافسة مباشرة ويُعتقد أنها متعارضة وظيفيًا، مما يخلق في مواقع التمايز والنمو ما يسمى "المجال ثنائي التكافؤ" ويجعل هذه الجينات حساسة للتحريض السريع أو القمع. [33]

مثيلة الحمض النووي

يتم تحقيق تنظيم التعبير الجيني بشكل أكبر من خلال مثيلة الحمض النووي، حيث تحافظ مثيلة الحمض النووي التي يتوسطها ميثيل ترانسفيراز لبقايا السيتوزين في ثنائيات النوكليوتيدات CpG على القمع الوراثي من خلال التحكم في إمكانية الوصول إلى الحمض النووي. [33] معظم مواقع CpG في الخلايا الجذعية الجنينية غير مثيلة ويبدو أنها مرتبطة بالنوكليوسومات الحاملة لـ H3K4me3. [29] عند التمايز، يتم مثيلة عدد صغير من الجينات، بما في ذلك OCT4 وNANOG، [33] ويتم قمع محفزاتها لمنع المزيد من التعبير عنها. بشكل متسق، تدخل الخلايا الجذعية الجنينية التي تعاني من نقص مثيلة الحمض النووي بسرعة في موت الخلايا المبرمج عند التمايز في المختبر. [29]

وضع النوكليوسوم

في حين أن تسلسل الحمض النووي لمعظم خلايا الكائن الحي هو نفسه، فإن أنماط ارتباط عوامل النسخ وأنماط التعبير الجيني المقابلة مختلفة. إلى حد كبير، يتم تحديد الاختلافات في ارتباط عوامل النسخ من خلال إمكانية وصول الكروماتين إلى مواقع ارتباطها من خلال تعديل الهيستون و/أو عوامل الريادة . على وجه الخصوص، من المهم معرفة ما إذا كان النوكليوزوم يغطي موقع ارتباط جينومي معين أم لا. يمكن تحديد ذلك باستخدام اختبار ترسيب الكروماتين المناعي . [34]

أسيتلة ومثيلة الهيستون

تتميز تفاعلات الحمض النووي مع النوكليوزوم بحالتين: إما أن تكون مرتبطة بإحكام بالنوكليوزومات وغير نشطة نسخيًا، وتسمى الهيتروكروماتين ، أو مرتبطة بشكل فضفاض وعادةً، ولكن ليس دائمًا، نشطة نسخيًا، وتسمى اليوكروماتين . ترجع هذه التغييرات في المقام الأول إلى العمليات الجينية المتمثلة في ميثلة الهيستون وأستلته، وعكسها إزالة الميثيل وإزالة الأسيتيل. تكون تأثيرات الأسيتلة وإزالة الأسيتيل أكثر قابلية للتنبؤ. تتم إضافة مجموعة الأسيتيل إلى بقايا الليسين المشحونة إيجابيا في الهستونات أو إزالتها منها بواسطة إنزيمات تسمى أسيتيل ترانسفيرازات الهيستون أو دياكتيليزات الهيستون على التوالي. تمنع مجموعة الأسيتيل ارتباط الليسين بالعمود الفقري للحمض النووي المشحون سلبًا. لا تكون الميثيل بهذه البساطة، حيث لا يرتبط الميثيل ولا إزالة الميثيل باستمرار إما بتنشيط الجينات أو قمعها. ومع ذلك، فقد ثبت مرارًا وتكرارًا أن بعض الميثيلات تعمل إما على تنشيط الجينات أو قمعها. يرتبط ثلاثي ميثيل الليسين 4 على الهستون 3 (H3K4Me3) بتنشيط الجينات، في حين أن ثلاثي ميثيل الليسين 27 على الهستون 3 يقمع الجينات [35] [36] [37]

في الخلايا الجذعية

أثناء التمايز، تغير الخلايا الجذعية أنماط التعبير الجيني الخاصة بها. وقد أشارت دراسات حديثة إلى دور وضع النوكليوزوم وتعديلات الهيستون أثناء هذه العملية. [38] هناك عنصران لهذه العملية: إيقاف التعبير عن جينات الخلايا الجذعية الجنينية (ESC)، وتنشيط جينات مصير الخلية. يُعتقد أن ديميثيلاز الليسين النوعي 1 ( KDM1A ) يمنع استخدام مناطق المعزز لجينات تعدد القدرات، وبالتالي يثبط نسخها. [39] يتفاعل مع مجمع Mi-2/NuRD (إعادة تشكيل النوكليوزوم وإزالة أسيتيل الهيستون)، [39] مما يعطي مثالاً حيث لا تكون الميثيل والأستلة عمليات منفصلة ومتبادلة الحصر، ولكنها عمليات متشابكة.

دور الإشارات في التحكم الجيني

السؤال الأخير الذي يجب طرحه يتعلق بدور إشارات الخلايا في التأثير على العمليات الجينية التي تحكم التمايز. يجب أن يكون مثل هذا الدور موجودًا، حيث سيكون من المعقول الاعتقاد بأن الإشارات الخارجية يمكن أن تؤدي إلى إعادة تشكيل جينية، تمامًا كما يمكن أن تؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني من خلال تنشيط أو قمع عوامل النسخ المختلفة. هناك القليل من البيانات المباشرة المتاحة فيما يتعلق بالإشارات المحددة التي تؤثر على الجينوم ، وتتكون غالبية المعرفة الحالية حول هذا الموضوع من تكهنات حول منظمات مرشحة معقولة لإعادة تشكيل جينية. [40] سنناقش أولاً العديد من المرشحين الرئيسيين الذين يُعتقد أنهم يشاركون في تحريض وصيانة كل من الخلايا الجذعية الجنينية وذريتها المتمايزة، ثم ننتقل إلى مثال واحد لمسارات إشارات محددة حيث يوجد دليل أكثر مباشرة على دورها في التغيير الجيني.

المرشح الرئيسي الأول هو مسار إشارات Wnt . يشارك مسار Wnt في جميع مراحل التمايز، ويمكن أن يحل الربيطة Wnt3a محل الإفراط في التعبير عن c-Myc في توليد الخلايا الجذعية متعددة القدرات المستحثة. [40] من ناحية أخرى، يؤدي تعطيل β-catenin ، أحد مكونات مسار إشارات Wnt، إلى انخفاض تكاثر الخلايا السلفية العصبية.

تشكل عوامل النمو المجموعة الرئيسية الثانية من المرشحين للمنظمات فوق الجينية للتمايز الخلوي. هذه العوامل المورفوجينية ضرورية للتطور، وتشمل بروتينات تكوين العظام ، وعوامل النمو المحولة (TGFs)، وعوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs). وقد ثبت أن عوامل النمو المحولة وعوامل نمو الخلايا الليفية تدعم التعبير عن OCT4 وSOX2 وNANOG من خلال الإشارة إلى بروتينات Smad . [40] يعزز استنفاد عوامل النمو تمايز الخلايا الجذعية الجنينية، في حين أن الجينات ذات الكروماتين ثنائي التكافؤ يمكن أن تصبح أكثر تقييدًا أو تساهلاً في نسخها. [40]

كما تعتبر العديد من مسارات الإشارات الأخرى مرشحة أساسية. ترتبط عوامل تثبيط ابيضاض الدم السيتوكيني بالحفاظ على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران في حالة غير متمايزة. ويتحقق ذلك من خلال تنشيط مسار Jak-STAT3، والذي ثبت أنه ضروري وكافٍ للحفاظ على تعدد قدرات الخلايا الجذعية الجنينية للفئران. [41] يمكن لحمض الريتينويك أن يحفز تمايز الخلايا الجذعية الجنينية للبشر والفأر، [40] وتشارك إشارات نوتش في تكاثر الخلايا الجذعية وتجديدها الذاتي. أخيرًا، يعزز القنفذ الصوتي ، بالإضافة إلى دوره كمورفوجين، تمايز الخلايا الجذعية الجنينية وتجديد الخلايا الجذعية الجسدية. [40]

المشكلة بالطبع هي أن ترشيح هذه المسارات الإشارية تم استنتاجه في المقام الأول على أساس دورها في النمو والتمايز الخلوي. وفي حين أن التنظيم الجيني ضروري لدفع التمايز الخلوي، فإنه بالتأكيد ليس كافياً لهذه العملية. يلعب التعديل المباشر للتعبير الجيني من خلال تعديل عوامل النسخ دوراً رئيسياً يجب تمييزه عن التغيرات الجينية الوراثية التي يمكن أن تستمر حتى في غياب الإشارات البيئية الأصلية. لا يوجد حاليًا سوى عدد قليل من الأمثلة على مسارات الإشارات المؤدية إلى تغييرات جينية تغير مصير الخلية، وسوف نركز على أحدها.

يؤدي التعبير عن Shh (Sonic hedgehog) إلى زيادة إنتاج BMI1 ، وهو أحد مكونات مجمع PcG الذي يتعرف على H3K27me3 . يحدث هذا بطريقة تعتمد على Gli، حيث أن Gli1 و Gli2 هما من المؤثرات اللاحقة لمسار إشارات Hedgehog . في المزرعة، يتوسط Bmi1 قدرة مسار Hedgehog على تعزيز تجديد الخلايا الجذعية الثديية البشرية. [42] في كل من البشر والفئران، أظهر الباحثون أن Bmi1 يتم التعبير عنه بشكل كبير في أسلاف الخلايا الحبيبية المخيخية غير الناضجة المتكاثرة. عندما تم إخراج Bmi1 في الفئران، أدى ذلك إلى ضعف نمو المخيخ، مما أدى إلى انخفاض كبير في كتلة الدماغ بعد الولادة جنبًا إلى جنب مع تشوهات في التحكم الحركي والسلوك. [43] أظهرت دراسة منفصلة انخفاضًا كبيرًا في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية جنبًا إلى جنب مع زيادة تكاثر الخلايا النجمية في الفئران الخالية من Bmi. [44]

النموذج البديل للتمايز الخلوي أثناء التخلق الجنيني هو أن المعلومات الموضعية تعتمد على الإشارات الميكانيكية بواسطة الهيكل الخلوي باستخدام موجات التمايز الجنيني . ثم يتم نقل الإشارة الميكانيكية وراثيًا عبر أنظمة نقل الإشارة (التي تشكل جزيئات معينة مثل Wnt جزءًا منها) لتؤدي إلى التعبير الجيني التفاضلي.

باختصار، فإن دور الإشارات في التحكم الجيني في مصير الخلايا في الثدييات غير معروف إلى حد كبير، ولكن هناك أمثلة مميزة تشير إلى احتمال وجود المزيد من هذه الآليات.

تأثير مرونة المصفوفة

من أجل تحقيق غرض تجديد مجموعة متنوعة من الأنسجة، من المعروف أن السيقان البالغة تهاجر من منافذها، وتلتصق بمصفوفات خارج الخلية الجديدة (ECM) وتتمايز. إن ليونة هذه البيئات الدقيقة فريدة من نوعها لأنواع الأنسجة المختلفة. تتراوح ECM المحيطة بأنسجة الدماغ والعضلات والعظام من اللينة إلى الصلبة. لا يتم توجيه انتقال الخلايا الجذعية إلى هذه الأنواع من الخلايا فقط من خلال إشارات الكيموكين والإشارات من خلية إلى خلية. يمكن أن تؤثر مرونة البيئة الدقيقة أيضًا على تمايز الخلايا الجذعية المتوسطة (MSCs التي تنشأ في نخاع العظام). عندما توضع الخلايا الجذعية المتوسطة على ركائز بنفس صلابة ECM في الدماغ والعضلات والعظام، تكتسب الخلايا الجذعية المتوسطة خصائص تلك الأنواع من الخلايا. [45] يتطلب استشعار المصفوفة أن تسحب الخلية ضد المصفوفة عند الالتصاقات البؤرية، مما يؤدي إلى تحفيز محول ميكانيكي خلوي لتوليد إشارة لإبلاغه بالقوة اللازمة لتشويه المصفوفة. لتحديد اللاعبين الرئيسيين في تحديد السلالة التي تحركها مرونة المصفوفة في الخلايا الجذعية الوسيطة، تم محاكاة بيئات مصفوفة مختلفة. من هذه التجارب، استنتج أن الالتصاقات البؤرية للخلايا الجذعية الوسيطة كانت المحول الميكانيكي الخلوي الذي يستشعر الاختلافات في مرونة المصفوفة. تولد الأشكال غير العضلية للميوسين IIa-c القوى في الخلية التي تؤدي إلى إشارات علامات الالتزام المبكر. يولد الميوسين غير العضلي IIa أقل قوة متزايدة إلى الميوسين غير العضلي IIc. هناك أيضًا عوامل في الخلية تمنع الميوسين غير العضلي II، مثل بليبستاتين . هذا يجعل الخلية عمياء بشكل فعال للمصفوفة المحيطة. [45] حقق الباحثون بعض النجاح في تحفيز خصائص تشبه الخلايا الجذعية في خلايا HEK 239 من خلال توفير مصفوفة ناعمة دون استخدام عوامل الانتشار. [46] يبدو أن خصائص الخلايا الجذعية مرتبطة بالتوتر في شبكة الأكتين في الخلايا. إحدى الآليات التي تم تحديدها للتمايز الناتج عن المصفوفة هي البروتينات الناتجة عن التوتر، والتي تعيد تشكيل الكروماتين استجابة للتمدد الميكانيكي. [47] كما يشارك مسار RhoA في هذه العملية. [ بحاجة لمصدر ]

التاريخ التطوري

يُظهر كائن حي عمره مليار عام، ربما كان كائنًا أوليًا ، Bicellum brasieri، يحتوي على نوعين من الخلايا، أن تطور الخلايا المتعددة المتمايزة ، ربما ولكن ليس بالضرورة من سلالات الحيوانات، حدث منذ مليار عام على الأقل وربما كان ذلك بشكل أساسي في البحيرات العذبة وليس المحيط. [48] [49] [50] [ يحتاج إلى توضيح ]

انظر أيضا

مراجع

  1. ^ Kryven, I.; Röblitz, S.; Schütte, Ch. (2015). "حل معادلة الماجستير الكيميائية عن طريق تقريب الدوال الأساسية الشعاعية مع تتبع الواجهة". BMC Systems Biology . 9 (1): 67. doi : 10.1186/s12918-015-0210-y . PMC  4599742. PMID  26449665 . أيقونة الوصول المفتوح
  2. ^ Slack, JMW (2013) علم الأحياء التنموي الأساسي. Wiley-Blackwell، Oxford.
  3. ^ Slack, JMW (2007). "التنسج الخلوي والتحول الجيني: من علم الأحياء الصرف إلى العيادة". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 8 (5): 369–378. doi :10.1038/nrm2146. PMID  17377526. S2CID  3353748.
  4. ^ يانيس، أوسكار؛ كلارك، جولي؛ وونغ، ديانا م؛ باتي، جاري ج؛ سانشيز رويز، أنطونيو؛ بينتون، هـ. بول؛ تراوجر، سونيا أ؛ ديسبونتس، كارولين؛ دينج، شنغ؛ سيوزداك، جاري (يونيو 2010). "الأكسدة الأيضية تنظم تمايز الخلايا الجذعية الجنينية". علم الأحياء الكيميائي الطبيعي . 6 (6): 411-417. doi :10.1038/nchembio.364. ISSN  1552-4469. PMC 2873061. PMID 20436487  . 
  5. ^ تاكاهاشي، ك؛ ياماناكا، س (2006). "استحثاث الخلايا الجذعية متعددة القدرات من مزارع الخلايا الليفية الجنينية والبالغة للفئران بواسطة عوامل محددة". Cell . 126 (4): 663–76. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174. S2CID  1565219.
  6. ^ abc Schöler, Hans R. (2007). "The Potential of Stem Cells: An Inventory". في Nikolaus Knoepffler؛ Dagmar Schipanski؛ Stefan Lorenz Sorgner (eds.). Humanbiotechnology as Social Challenge . Ashgate Publishing. ص. 28. ISBN 978-0-7546-5755-2.
  7. ^ "قاموس مصطلحات السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان". المعهد الوطني للسرطان . تم استرجاعه في 1 نوفمبر 2013 .
  8. ^ لوديش، هارفي (2000). علم الأحياء الخلوي الجزيئي (الطبعة الرابعة). نيويورك: دبليو إتش فريمان. القسم 14.2. رقم ISBN 978-0-7167-3136-8.
  9. ^ كومار، راني (2008). كتاب علم الأجنة البشرية. دار النشر الدولية IK. ص 22. ISBN 9788190675710.
  10. ^ د. بيندر ، مارك. هيروكاوا، نوبوتاكا؛ ويندهورست، أوي (2009). موسوعة علم الأعصاب . سبرينغر. رقم ISBN 978-3540237358.
  11. ^ Rakic, P (أكتوبر 2009). "تطور القشرة المخية الحديثة: منظور من علم الأحياء النمائي". مراجعات الطبيعة. علوم الأعصاب . 10 (10): 724–35. doi :10.1038/nrn2719. PMC 2913577. PMID 19763105  . 
  12. ^ لوي، جيه إتش؛ هانسن، دي في؛ كريجستين، آر (8 يوليو 2011). "تطوير وتطور القشرة المخية الحديثة البشرية". Cell . 146 (1): 18–36. doi :10.1016/j.cell.2011.06.030. PMC 3610574. PMID 21729779  . 
  13. ^ Rash, BG; Ackman, JB; Rakic, P (فبراير 2016). "نشاط Ca(2+) الشعاعي ثنائي الاتجاه ينظم تكوين الخلايا العصبية والهجرة أثناء تكوين العمود القشري المبكر". Science Advances . 2 (2): e1501733. Bibcode :2016SciA....2E1733R. doi :10.1126/sciadv.1501733. PMC 4771444. PMID  26933693 . 
  14. ^ Stocum DL (2004). "Amphibian Regeneration and Stem Cells". Regeneration: Stem Cells and Beyond . Current Topics in Microbiology and Immunology. المجلد 280. ص. 1-70. doi :10.1007/978-3-642-18846-6_1. ISBN 978-3-540-02238-1. PMID  14594207. {{cite book}}: |journal=تم تجاهله ( مساعدة )
  15. ^ Casimir CM, Gates PB, Patient RK, Brockes JP (1988-12-01). "دليل على عدم التمايز والتنسج في تجديد أطراف البرمائيات من وراثة مثيلة الحمض النووي". تطوير . 104 (4): 657-668. doi :10.1242/dev.104.4.657. PMID  3268408.
  16. ^ Giles KL (1971). "Dedifferentiation and Regeneration in Bryophytes: A Selective Review". New Zealand Journal of Botany . 9 (4): 689–94. Bibcode :1971NZJB....9..689G. doi :10.1080/0028825x.1971.10430231. مؤرشف من الأصل في 2008-12-04 . تم الاسترجاع في 2008-01-01 .
  17. ^ Schnabel M, Marlovits S, Eckhoff G, et al. (January 2002). "التغيرات المرتبطة بفقدان التمايز في الشكل والتعبير الجيني في الخلايا الغضروفية المفصلية البشرية الأولية في مزرعة الخلايا". Osteoarthr. Cartil . 10 (1): 62–70. doi : 10.1053/joca.2001.0482 . PMID  11795984.
  18. ^ Sell S (ديسمبر 1993). "الأصل الخلوي للسرطان: عدم التمايز أو توقف نضوج الخلايا الجذعية؟". Environ. Health Perspect . 101 (Suppl 5): 15–26. doi :10.2307/3431838. JSTOR  3431838. PMC 1519468. PMID  7516873 . 
  19. ^ Tsonis PA (أبريل 2004). "الخلايا الجذعية من الخلايا المتمايزة". Mol. Interv . 4 (2): 81–3. doi :10.1124/mi.4.2.4. PMID  15087480. مؤرشف من الأصل في 2016-05-23 . تم الاسترجاع في 2010-12-26 .
  20. ^ Ben-Tabou de-Leon S, Davidson EH (2007). "تنظيم الجينات: شبكة التحكم في الجينات في التطوير" (PDF) . Annu Rev Biophys Biomol Struct . 36 (191): 191–212. doi :10.1146/annurev.biophys.35.040405.102002. PMID  17291181.
  21. ^ نيومان، ستيوارت أ. (2020). "التمايز الخلوي: ماذا تعلمنا في 50 عامًا؟". مجلة علم الأحياء النظري . 485 : 110031. arXiv : 1907.09551 . Bibcode : 2020JThBi.48510031N. doi : 10.1016/j.jtbi.2019.110031 . PMID  31568790.
  22. ^ Knisely, Karen; Gilbert, Scott F. (2009). Developmental Biology (الطبعة الثامنة). Sunderland, Mass: Sinauer Associates. ص. 147. ISBN 978-0-87893-371-6.
  23. ^ abcdefg Rudel and Sommer; The evolution of developmental mechanisms. Developmental Biology 264, 15-37, 2003 Rudel, D.; Sommer, RJ (2003). "The evolution of developmental mechanisms". Developmental Biology . 264 (1): 15–37. doi : 10.1016/S0012-1606(03)00353-1 . PMID  14623229.
  24. ^ ab Yamamoto Y و WR Jeffery؛ الدور المركزي للعدسة في انحلال عين السمكة في الكهوف. Science 289 (5479)، 631-633، 2000 Yamamoto, Y.; Jeffery, WR (2000). "الدور المركزي للعدسة في انحلال عين السمكة في الكهوف". Science . 289 (5479): 631-633. Bibcode :2000Sci...289..631Y. doi :10.1126/science.289.5479.631. PMID  10915628.
  25. ^ كيرك إم إم، أ. رانسيك، إس إي ماكراي، دي إل كيرك؛ العلاقة بين حجم الخلية ومصير الخلية في فولفوكس كارتيري . مجلة علم الأحياء الخلوية 123، 191-208، 1993 كيرك، إم إم؛ رانسيك، أ.؛ ماكراي، إس إي؛ كيرك، دي إل (1993). "العلاقة بين حجم الخلية ومصير الخلية في فولفوكس كارتيري". مجلة علم الأحياء الخلوية . 123 (1): 191-208. doi :10.1083/jcb.123.1.191. PMC 2119814. PMID  8408198 . 
  26. ^ Madrigal P, Deng S, Feng Y, Militi S, Goh KJ, Nibhani R, Grandy R, Osnato A, Ortmann D, Brown S, Pauklin S (25 يناير 2023). "التنظيمات الجينية والنسخية تحدد مصير الخلية قبل الانقسام أثناء تمايز الخلايا الجذعية متعددة القدرات البشرية" (PDF) . Nature Communications . 14 (405): 405. Bibcode :2023NatCo..14..405M. doi : 10.1038/s41467-023-36116-9. PMC 9876972. PMID  36697417. 
  27. ^ Rabajante JF, Babierra AL (30 يناير 2015). "التفرع والتذبذبات في المشهد الجيني لتحديد مصير الخلية" (PDF) . التقدم في الفيزياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي . 117 (2-3): 240-9. doi :10.1016/j.pbiomolbio.2015.01.006. PMID  25641423. S2CID  2579314.
  28. ^ ab Lister R; et al. (2011). "Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells". Nature . 471 (7336): 68–73. Bibcode :2011Natur.471...68L. doi :10.1038/nature09798. PMC 3100360. PMID  21289626 . 
  29. ^ abcdefgh Christophersen NS, Helin K (2010). "التحكم الجيني في مصير الخلايا الجذعية الجنينية". J Exp Med . 207 (11): 2287–95. doi :10.1084/jem.20101438. PMC 2964577. PMID  20975044 . 
  30. ^ ab Thomson, M; Liu, SJ; Zou, LN; Smith, Z; Meissner, A; Ramanathan, S (2011). "عوامل تعدد القدرات في الخلايا الجذعية الجنينية تنظم التمايز إلى طبقات جرثومية". Cell . 145 (6): 875–89. doi :10.1016/j.cell.2011.05.017. PMC 5603300. PMID  21663792 . 
  31. ^ Zhu, J.; et al. (2013). "انتقالات حالة الكروماتين على مستوى الجينوم المرتبطة بالإشارات التنموية والبيئية". Cell . 152 (3): 642–654. doi :10.1016/j.cell.2012.12.033. PMC 3563935. PMID 23333102  . 
  32. ^ abc Guenther MG, Young RA (2010). "Repressive Transcription" (PDF) . Science . 329 (5988): 150–1. Bibcode :2010Sci...329..150G. doi :10.1126/science.1193995. PMC 3006433. PMID  20616255 . 
  33. ^ abc Meissner A (2010). "التعديلات الجينية في الخلايا متعددة القدرات والمتباينة". Nat Biotechnol . 28 (10): 1079–88. doi :10.1038/nbt.1684. PMID  20944600. S2CID  205274850.
  34. ^ "ترسيب الكروماتين". www.bio.brandeis.edu . مؤرشف من الأصل في 2017-11-25 . تم الاسترجاع في 2016-12-26 .
  35. ^ Krogan NJ, Dover J, Wood A, Schneider J, Heidt J, Boateng MA, Dean K, Ryan OW, Golshani A, Johnston M, Greenblatt JF, Shilatifard A (مارس 2003). "يُطلب مركب Paf1 لمثيلة الهيستون H3 بواسطة COMPASS وDot1p: ربط الاستطالة النسخية بمثيلة الهيستون". الخلية الجزيئية . 11 (3): 721–9. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID  12667454.
  36. ^ Ng HH, Robert F, Young RA, Struhl K (مارس 2003). "التجنيد المستهدف لميثيلاز هيستون Set1 عن طريق إطالة Pol II يوفر علامة موضعية وذاكرة للنشاط النسخي الأخير". Molecular Cell . 11 (3): 709–19. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID  12667453.
  37. ^ Bernstein BE, Kamal M, Lindblad-Toh K, Bekiranov S, Bailey DK, Huebert DJ, McMahon S, Karlsson EK, Kulbokas EJ, Gingeras TR, Schreiber SL, Lander ES (يناير 2005). "الخرائط الجينومية والتحليل المقارن لتعديلات الهيستون لدى البشر والفئران". Cell . 120 (2): 169–81. doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID  15680324. S2CID  7193829.
  38. ^ Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K (2012). "وضع النوكليوسوم على مستوى الجينوم أثناء تطور الخلايا الجذعية الجنينية". Nat Struct Mol Biol . 19 (11): 1185–92. doi :10.1038/nsmb.2419. PMID  23085715. S2CID  34509771.
  39. ^ ab Whyte, WA; Bilodeau, S; Orlando, DA; Hoke, HA; Frampton, GM; Foster, CT; Cowley, SM; Young, RA (2012). "تفكيك المعزز بواسطة LSD1 أثناء تمايز الخلايا الجذعية الجنينية". Nature . 482 (7384): 221–5. Bibcode :2012Natur.482..221W. doi :10.1038/nature10805. PMC 4144424. PMID  22297846 . 
  40. ^ abcdef Mohammad HP, Baylin SB (2010). "Linking cell signaling and the epigenetic machinery". Nat Biotechnol . 28 (10): 1033–8. doi :10.1038/nbt1010-1033. PMID  20944593. S2CID  6911946.
  41. ^ Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A (1998). "التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الجنينية متعددة القدرات يتم بوساطة تنشيط STAT3". Genes Dev . 12 (13): 2048–60. doi :10.1101/gad.12.13.2048. PMC 316954. PMID  9649508 . 
  42. ^ Liu S; et al. (2006). "إشارات القنفذ ومؤشر كتلة الجسم 1 ينظمان التجديد الذاتي للخلايا الجذعية الثديية البشرية الطبيعية والخبيثة". Cancer Res . 66 (12): 6063–71. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-0054. PMC 4386278. PMID  16778178 . 
  43. ^ Leung C; et al. (2004). "Bmi1 ضروري لتطور المخيخ ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في أورام الخلايا النخاعية البشرية". Nature . 428 (6980): 337–41. Bibcode :2004Natur.428..337L. doi :10.1038/nature02385. PMID  15029199. S2CID  29965488.
  44. ^ Zencak D؛ وآخرون (2005). "يؤدي فقدان Bmi1 إلى زيادة في الخلايا النجمية وانخفاض في عدد الخلايا الجذعية العصبية وانتشارها". J Neurosci . 25 (24): 5774–83. doi :10.1523/JNEUROSCI.3452-04.2005. PMC 6724881. PMID  15958744 . 
  45. ^ ab Engler, AJ; Sen, S; Sweeney, HL; Discher, DE (أغسطس 2006). "مرونة المصفوفة توجه تحديد سلالة الخلايا الجذعية". Cell . 126 (4): 677–689. doi : 10.1016/j.cell.2006.06.044 . PMID  16923388. S2CID  16109483.
  46. ^ Guo, Jun; Wang, Yuexiu; Sachs, Frederick ; Meng, Fanjie (2014-12-09). "إجهاد الأكتين في إعادة برمجة الخلايا". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 111 (49): E5252–E5261. Bibcode :2014PNAS..111E5252G. doi : 10.1073/pnas.1411683111 . ISSN  0027-8424. PMC 4267376. PMID 25422450  . 
  47. ^ Guilak, Farshid; Cohen, Daniel M.; Estes, Bradley T.; Gimble, Jeffrey M.; Liedtke, Wolfgang; Chen, Christopher S. (2009-07-02). "التحكم في مصير الخلايا الجذعية من خلال التفاعلات الفيزيائية مع المصفوفة خارج الخلية". Cell Stem Cell . 5 (1): 17–26. doi :10.1016/j.stem.2009.06.016. PMC 2768283 . PMID  19570510. 
  48. ^ "حفرية عمرها مليار عام تكشف عن الحلقة المفقودة في تطور الحيوانات". phys.org . تم الاسترجاع في 9 مايو 2021 .
  49. ^ "العثور على حفرية عمرها مليار سنة محفوظة في صخور توريدون". بي بي سي نيوز . 2021-04-29 . تم الاسترجاع في 22 مايو 2021 .
  50. ^ Strother, Paul K.; Brasier, Martin D.; Wacey, David; Timpe, Leslie; Saunders, Martin; Wellman, Charles H. (13 أبريل 2021). "A possible bill-old holozoan with differented multicellularity". علم الأحياء الحالي . 31 (12): 2658–2665.e2. رمز Bibcode :2021CBio...31E2658S. doi : 10.1016/j.cub.2021.03.051 . ISSN  0960-9822. PMID  33852871. متاح بموجب CC BY 4.0.
تم الاسترجاع من "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=التمايز_الخلوي&oldid=1248996696"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate