SOX2

يُفعّل مسار إشارات عامل تثبيط اللوكيميا (LIF )، الذي يحافظ على قدرة الخلايا الجذعية الجنينية للفئران على التمايز إلى أنواع مختلفة من الخلايا، بروتين Sox2 في مسار إشارات JAK-STAT ، مما يؤدي إلى تنشيط Klf4 (أحد أفراد عائلة عوامل Kruppel ). وينظم كل من Oct-4 وSox2 و Nanog بشكل إيجابي نسخ جميع بروتينات دائرة التمايز في مسار LIF. ^{[ 7 ]}

يشكل NPM1 ، وهو منظم نسخ جيني يشارك في تكاثر الخلايا، معقدات مع Sox2 و Oct4 و Nanog في الخلايا الجذعية الجنينية. ^{[ 8 ]} تساهم هذه العوامل الثلاثة المسؤولة عن تعدد القدرات في شبكة جزيئية معقدة تنظم عددًا من الجينات المتحكمة في هذه القدرة. يرتبط Sox2 بالحمض النووي DNA بشكل تعاوني مع Oct4 في تسلسلات غير متناظرة لتنشيط نسخ عوامل رئيسية في تعدد القدرات. ^{[ 9 ]} ومن المثير للدهشة أن تنظيم مُحسِّنات Oct4-Sox2 قد يحدث دون وجود Sox2، ويرجع ذلك على الأرجح إلى التعبير عن بروتينات Sox أخرى. مع ذلك، خلصت مجموعة من الباحثين إلى أن الدور الأساسي لـ Sox2 في الخلايا الجذعية الجنينية هو التحكم في التعبير عن Oct4، وأن كليهما يُحافظ على تعبيره عند التعبير عنهما معًا. ^{[ 10 ]}

في تجربة أجريت على الخلايا الجذعية الجنينية للفئران، تبين أن Sox2 بالاشتراك مع Oct4 و c-Myc وKlf4 كافٍ لإنتاج خلايا جذعية مستحثة متعددة القدرات . ^{[ 11 ]} وقد أتاح اكتشاف أن التعبير عن أربعة عوامل نسخ فقط ضروري لتحفيز تعدد القدرات إجراء أبحاث مستقبلية في مجال الطب التجديدي مع مراعاة التعديلات الطفيفة.

يتم تنظيم فقدان القدرة على التمايز عن طريق فرط مثيلة بعض مواقع ارتباط Sox2 و Oct4 في الخلايا الجرثومية الذكرية ^{[ 12 ]} وكبت Sox2 بعد النسخ بواسطة miR134. ^{[ 13 ]}

تؤثر مستويات Sox2 المتفاوتة على مصير تمايز الخلايا الجذعية الجنينية. يثبط Sox2 التمايز إلى طبقة الأديم المتوسط ​​الباطني ويعزز التمايز إلى طبقة الأديم الظاهر العصبي. ^{[ 14 ]} تستمر معقدات Npm1 /Sox2 عند تحفيز التمايز على طول سلالة الأديم الظاهر، مما يؤكد الدور الوظيفي المهم لـ Sox2 في تمايز الأديم الظاهر. ^{[ 8 ]} كما تبين أن فقدان Sox2 يؤثر على القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا، حيث تصبح خلايا جنين الفأر المستنفدة من Sox2 قادرة على التمايز إلى خلايا الأرومة المغذية خارج الجنين . ^{[ 15 ]}

لقد ثبت أن نقص Sox2 في الفئران يؤدي إلى تشوهات عصبية وفي النهاية إلى موت الجنين، مما يؤكد بشكل أكبر الدور الحيوي لـ Sox2 في التطور الجنيني. ^{[ 16 ]}

في عملية تكوين الخلايا العصبية ، يُعبَّر عن جين Sox2 في جميع الخلايا النامية في الأنبوب العصبي ، وكذلك في الخلايا السلفية المتكاثرة للجهاز العصبي المركزي . مع ذلك، ينخفض ​​مستوى التعبير عن Sox2 خلال المرحلة الأخيرة من دورة الخلية السلفية أثناء التمايز، عندما تصبح هذه الخلايا غير قادرة على الانقسام . ^{[ 17 ]} تتميز الخلايا التي تُعبِّر عن Sox2 بقدرتها على إنتاج خلايا مطابقة لها، بالإضافة إلى أنواع الخلايا العصبية المتمايزة، وهما سمتان أساسيتان للخلايا الجذعية. بالتالي، فإن الإشارات التي تتحكم في التعبير عن Sox2 في الحيز العصبي المُفترض، مثل إشارات Notch ، تتحكم في الحجم النهائي الذي يصل إليه هذا الحيز. ^{[ 18 ]} يمكن لتكاثر الخلايا الجذعية العصبية Sox2+ أن يُولِّد خلايا سلفية عصبية، بالإضافة إلى مجموعة من الخلايا الجذعية العصبية Sox2+. ^{[ 19 ]} ومن ثم، فإن الاختلافات في حجم الدماغ بين الأنواع ترتبط بقدرة كل نوع على الحفاظ على التعبير عن SOX2 في الجهاز العصبي النامي. على سبيل المثال، تم ربط الاختلاف في حجم الدماغ بين البشر والقردة بطفرات في جين Asb11 ، وهو منشط أولي لـ SOX2 في الجهاز العصبي النامي. ^{[ 20 ]}

يُمكن تحفيز القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا باستخدام الخلايا الجذعية العصبية البالغة، التي تُظهر مستويات أعلى من Sox2 وc-Myc مقارنةً بالخلايا الجذعية الجنينية. ولذلك، يكفي عاملان خارجيان فقط، أحدهما Oct4 بالضرورة، لتحفيز الخلايا متعددة القدرات من الخلايا الجذعية العصبية، مما يُقلل من التعقيدات والمخاطر المرتبطة بإدخال عوامل متعددة لتحفيز هذه القدرة. ^{[ 21 ]}

وقد ارتبطت الطفرات في هذا الجين بانعدام العين الثنائي ، وهو تشوه هيكلي حاد في العين. ^{[ 22 ]}

في نمو الرئة، يتحكم جين Sox2 في التفرع المورفولوجي للشجرة القصبية وتمايز ظهارة المسالك الهوائية. ويؤدي فرط التعبير عنه إلى زيادة في الخلايا العصبية الصماء، والخلايا المعدية/المعوية، والخلايا القاعدية. ^{[ 23 ]} في الظروف الطبيعية، يُعدّ Sox2 ضروريًا للحفاظ على التجديد الذاتي والنسبة المناسبة للخلايا القاعدية في ظهارة القصبة الهوائية لدى البالغين. مع ذلك، يؤدي فرط التعبير عنه إلى تضخم ظهاري واسع النطاق ، وفي النهاية إلى سرطان في رئتي الفئران النامية والبالغة. ^{[ 24 ]}

في سرطان الخلايا الحرشفية ، غالبًا ما تستهدف تضخيمات الجينات المنطقة 3q26.3. يقع جين Sox2 ضمن هذه المنطقة، مما يجعله جينًا ورميًا ، بينما في سرطان الغدد المريئية، يرتبط فقدان Sox2 ارتباطًا وثيقًا بتشخيص أسوأ، مما يجعله جينًا كابحًا للورم. لذا، يمكن القول إن وظيفة SOX2 في السرطان متعددة التأثيرات. ^{[ 25 ]} يُعد Sox2 عاملًا رئيسيًا مُحفزًا في سرطان الخلايا الحرشفية الرئوي، حيث يُوجه العديد من الجينات المشاركة في تطور الورم. يتضافر فرط التعبير عن Sox2 مع فقدان التعبير عن Lkb1 لتعزيز سرطان الخلايا الحرشفية الرئوي في الفئران. ^{[ 26 ]} كما يُنشط فرط التعبير عنه هجرة الخلايا ونموها غير المعتمد على الالتصاق. ^{[ 27 ]}

يُلاحظ أيضاً وجود تعبير عن جين Sox2 في سرطان البروستاتا ذي الدرجة العالية من غليسون ، ويعزز نمو سرطان البروستاتا المقاوم للعلاج الهرموني . ^{[ 28 ]}

قد يكون التعبير غير الطبيعي عن SOX2 مرتبطًا بالتمايز غير الطبيعي لخلايا سرطان القولون والمستقيم . ^{[ 29 ]}

وقد ثبت أن Sox2 له دور في تطور مقاومة التاموكسيفين في سرطان الثدي. ^{[ 30 ]}

في الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ، يُعد Sox2 عامل نسخ معروفًا للخلايا الجذعية، وهو ضروري لتحفيز خصائص الخلايا الجذعية والحفاظ عليها في خلايا سرطان الورم الأرومي الدبقي. ^{[ 31 ] [ 32 ]}