فقدان التمايز

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إعادة التمايز ( تُلفظ / ˌdiːdɪfəˌrɛnʃiˈeɪʃən / ) هي عملية عابرة تصبح فيها الخلايا أقل تخصصًا وتعود إلى حالة خلوية سابقة ضمن نفس السلالة . [ 1 ] يشير هذا إلى زيادة في قدرة الخلية ، بمعنى أنه بعد إعادة التمايز، قد تمتلك الخلية القدرة على إعادة التمايز إلى أنواع خلوية أكثر مما كانت عليه قبل إعادة التمايز. [ 2 ] وهذا على عكس التمايز ، حيث تنشأ اختلافات في التعبير الجيني أو الشكل أو الوظيفة في الخلية ، مما يجعل وظيفتها أكثر تخصصًا. [ 3 ]

يمكن ملاحظة فقدان التخصص الذي يُلاحظ في عملية إعادة التمايز من خلال تغيرات في التعبير الجيني، والوظائف الفسيولوجية، والوظائف داخل الكائن الحي، والنشاط التكاثري، أو الشكل. وبينما يمكن تحفيز هذه العملية في المختبر من خلال عمليات مثل إعادة البرمجة المباشرة وإنتاج الخلايا الجذعية المحفزة متعددة القدرات ، فإن عمليات إعادة التمايز الذاتية موجودة أيضاً كجزء من آليات التئام الجروح .

تاريخ

تعود الإشارات إلى عملية فقدان التمايز إلى عام 1915، حيث وصفها تشارلز مانينغ تشايلد بأنها "عودة أو اقتراب من الحالة الجنينية أو غير المتمايزة". [ 4 ] ورغم أن بحث مانينغ كان يركز على النباتات، إلا أنه ساهم في وضع الأساس لفهمنا الحديث لعملية فقدان التمايز ومرونة الخلايا. فكما تستجيب الخلايا النباتية للإصابة بتكوين الكالس عبر فقدان التمايز، فإن بعض النماذج الحيوانية تفقد تمايز خلاياها لتكوين البلاستيما ، وهي مشابهة للكالس النباتي، بعد بتر الأطراف.

في أربعينيات القرن العشرين، ابتكر سي إتش وادينجتون "المشهد فوق الجيني" [ 5 ] ، وهو تمثيل تخطيطي لمصير الخلية من أنواع الخلايا الأقل تمايزًا إلى الأنواع الأكثر تمايزًا. هنا، يُستخدم مفهوم كرة زجاجية تتحرك نزولًا عبر مسارات مختلفة لتمثيل عملية اتخاذ القرار الخلوي وقدرة الخلية ، وبالتالي تصوير كيف يمكن للخلايا أن تسلك مسارات تمايز مختلفة للوصول إلى حالة نهائية. أما فقدان التمايز فيُمثل بتحرك الكرة الزجاجية صعودًا عبر المسارات التي سلكتها بالفعل حتى تستقر في مكان ما فوق الموقع الأكثر انحدارًا.

في فهمنا المعاصر لعملية فقدان التمايز، لا تزال بعض الخلافات قائمة عند تحديد حدود تعريفها. يزعم البعض أن فقدان التمايز يقتصر بشكل صارم على نفس سلالة الخلايا التي اشتُق منها. ومع ذلك، يقول آخرون إنه يمكن استخدامه لوصف زيادة عامة في قدرة الخلية على التمايز. [ 2 ]

الآليات

لم يُكشف النقاب تمامًا عن آلية حدوث فقدان التمايز الخلوي. [ 6 ] وقد وُجد أن المسارات المذكورة أدناه ترتبط ارتباطًا وثيقًا بفقدان التمايز الخلوي والتجدد في بعض الأنواع. ولأنه لم يُحدد مسار واحد على أنه ضروري لجميع عمليات فقدان التمايز الخلوي والتجدد، فقد تعمل الآلية بشكل مختلف في الأنواع المختلفة.

المؤشرات الملحوظة لفقدان التمايز

تلعب الجينات الموجودة في المادة الخلوية خارج الخلية دورًا هامًا في عملية فقدان التمايز. [ 6 ] على سبيل المثال، أظهر إنزيم MMP، [ 7 ] وهو إنزيم بروتيني معدني، نشاطًا متزايدًا خلال المراحل المبكرة من تجدد الأطراف. [ 6 ] [ 7 ] إنزيمات البروتين المعدني مسؤولة عن تحلل البروتينات غير الموجودة في المادة الخلوية والبروتينات الموجودة فيها. [ 7 ] يقوم إنزيم MMP بتحليل البروتينات الموجودة في المادة الخلوية خارج الخلية، [ 8 ] مما يؤدي إلى زعزعة استقرار هوية الخلية المتمايزة. [ 6 ] [ 7 ]

مع ذلك، قد تختلف المؤشرات المختارة لتمثيل فقدان التمايز باختلاف أنواع الأنسجة والخلايا قيد الدراسة. على سبيل المثال، في الأنابيب العضلية للفئران ، يتميز فقدان التمايز بانخفاض التعبير عن الميوجينين ، وهو بروتين موجود في الأنابيب العضلية المتمايزة. [ 9 ]

المسارات المعنية

بعض المسارات التي أظهرت تفاعلاً في عملية إزالة التمايز هي MSX1 و Notch 1 و BMP و Wnt /β-catenin.

يُشفّر الجين MSx1، وهو أحد أفراد عائلة جينات الهوموبوكس، [ 10 ] مُثبِّطًا نسخياً يمنع تمايز الخلايا السلفية الظهارية والميزانشيمية. ويُمكن لهذا المُثبِّط أن يُبقي الخلايا غير متمايزة أثناء النمو. وقد أدى انخفاض مستويات التعبير عن Msx1 إلى عدم القدرة على تجديد ذيول الشرغوف. [ 11 ]

تُعدّ البروتينات المورفوجينية للعظام (BMPs) مجموعة من جزيئات الإشارة التي تُشارك في النمو والتطور في العديد من الأنظمة، بما في ذلك العظام، وتكوين الجنين ، والحفاظ على التوازن الداخلي. [ 12 ] يُعدّ مسار BMP ضروريًا لعملية إعادة التمايز والتجديد في الشرغوف. أدّى تثبيط مسار BMP إلى تثبيط MSx1، مما نتج عنه توقف التجديد في الشرغوف. بمجرد استعادة التعبير عن BMP، [ 13 ] استُعيد التعبير عن Msx1 أيضًا، وبدأ التجديد. [19] أظهرت دراسات مماثلة نتائج مشابهة في تجديد أطراف أصابع الفئران. [ 11 ]

أظهر مسار Notch1 أهمية في تجديد ذيول شرغوف الضفدع. Notch1 هو جين ينتمي إلى عائلة بروتينات Notch. تُعد بروتينات Notch جزءًا من مسار إشارات بين الخلايا مسؤول عن تنظيم التفاعلات بين الخلايا المتجاورة فيزيائيًا عن طريق الارتباط ببروتينات Notch أخرى. أدى انخفاض مستوى التعبير عن Notch1 إلى توقف تجديد ذيل الشرغوف، بينما استطاع تحفيز التعبير عن Notch1 استعادة تجديد الذيل جزئيًا في شكل الحبل الظهري والحبل الشوكي (ولكن مع بقاء جزء ضئيل جدًا من العضلات). [ 13 ]

علاوة على ذلك، أظهر تنشيط مسار Wnt / بيتا-كاتينين نتائج واعدة في دوره في عملية فقدان التمايز. ففي كل من عملية زرع خلايا ظهارية بشرية في الفئران ونموذج الخلايا الظهارية في المختبر، وُجد أن مسار إشارات Wnt الكلاسيكي المُنشط ضروري لعملية فقدان التمايز. [ 14 ] وعند اقترانه مع Nanog ، حثّ مسار Wnt الكلاسيكي أيضًا على فقدان جزئي للتمايز في الخلايا البطانية لأسماك الزيبرا، كما يتضح من زيادة إعادة دخول دورة الخلية وفقدان الالتصاق الخلوي . [ 15 ]

اللدونة

اللدونة الخلوية هي فكرة مفادها أن الخلايا قادرة على تغيير نمطها الظاهري استجابةً للمؤثرات البيئية. [ 16 ] في سياق التجدد، يتمثل هذا المؤثر البيئي في تلف أو إصابة أحد الأطراف. [ 11 ] ترتبط اللدونة الخلوية ارتباطًا وثيقًا بفقدان التمايز، مما يعني أن الخلية التي تتمتع بـ"اللدونة" يمكنها أن تفقد تمايزها لتغيير نمطها الظاهري. [ 11 ] تشير اللدونة الخلوية إلى أن الخلايا قادرة على تغيير نمطها الظاهري بشكل طفيف، دون فقدان التمايز بشكل كامل، وذلك لأداء وظيفة أفضل. [ 16 ] ومن الأمثلة البارزة على ذلك تجدد عدسة العين في السمندل. [ 11 ] [ 17 ]

الفقاريات

في مختلف نماذج الفقاريات التي تم استخدامها لدراسة سلوك الخلايا أثناء التئام الجروح ، ينعكس فقدان التمايز باستمرار من خلال التغيرات في التعبير الجيني، والشكل، والنشاط التكاثري الذي يميزها عن حالتها المتمايزة نهائيًا سابقًا.

سمكة الزيبرا

عند الإصابة، وُجد أن خلايا عضلة القلب في سمكة الزيبرا ( Danio rerio ) قادرة على التمايز والتكاثر السريع كاستجابة لالتئام الجروح . [ 18 ] فعلى وجه التحديد، يتجدد ما يصل إلى 20% من بطين سمكة الزيبرا عبر تكاثر خلايا عضلة القلب المتمايزة مسبقًا . ويُلاحظ تراجع تمايز خلايا عضلة القلب من خلال انفصالها عن الخلايا الأخرى، بالإضافة إلى تغيرات في شكلها. [ 18 ]

الفئران

في خلايا العضلات الأنبوبية للفئران ، تم تحفيز فقدان التمايز عند تثبيط جينين كابحين للأورام ، وهما جين بروتين الورم الشبكي وجين بروتين الإطار القرائي البديل. أظهرت خلايا العضلات الأنبوبية الأولية للفئران انخفاضًا في التعبير الجيني للخلايا العضلية القلبية المتمايزة، وزيادة في التكاثر ، وتغيرًا في الشكل. [ 9 ] علاوة على ذلك، تبين أن خلايا شوان للفئران لديها القدرة على التمايز عند تنشيط مسار Ras/Raf/ERK . [ 19 ] في هذه الدراسة، أدى إضافة Ras إلى منع تمايز خلايا شوان وتحفيز فقدان التمايز. ويُشير انخفاض التعبير الجيني لخلايا شوان إلى هذا التحول. بعد فقدان التمايز، يمكن توليد خلايا جديدة عن طريق إعادة دخول دورة الخلية والتكاثر ، ثم إعادة التمايز لتكوين غمد الميالين في الخلايا العصبية للفئران.

البرمائيات المذنبة

تُعد السمندل، بما في ذلك السمندل المائي والأكسولوتل ، من الأنواع التي تتمتع بأكثر القدرات التجديدية المعروفة.

تستطيع سمندلات الماء البالغة تجديد أطرافها وذيلها وفكيها العلوي والسفلي والحبل الشوكي وشبكية العين وعدسة العين والعصب البصري والأمعاء وجزء من بطين القلب [ 11 ] . وتشترك سمندلات الأكسولوتل في هذه القدرة، باستثناء شبكية العين وعدسة العين. تُعد هذه الحيوانات مهمة لدراسة فقدان التمايز الخلوي لأنها تستخدم هذه العملية لإنشاء خلايا جذعية جديدة . يختلف هذا عن التجديد في الثدييات، حيث تستخدم الثدييات خلايا جذعية موجودة مسبقًا لاستبدال الأنسجة المفقودة [ 11 ] . يحدث فقدان التمايز الخلوي في سمندلات الماء بعد 4-5 أيام من بتر الأطراف، ويتسم بإعادة دخول الخلية إلى دورة الخلية وانخفاض مستوى علامات التمايز [ 11 ] . يتحدد تمايز الخلية بالجينات التي تُعبر عنها، وانخفاض مستوى هذا التعبير يُنتج خلية أقل تمايزًا أو "غير متمايزة". تسمح إعادة دخول الخلية إلى دورة الخلية بالانقسام المتساوي ، مما يؤدي إلى انقسامها لإنتاج المزيد من الخلايا القادرة على توفير أنسجة جديدة. لوحظ أن الأكتينوميسين د يمنع فقدان التمايز في السمندل [ 20 ]

اللافقاريات

من النادر العثور على أمثلة لفقدان التمايز (نتيجةً لافتقارها إلى القدرة على التجدد) في معظم اللافقاريات. يوضح هذا المثال الموجز فقدان التمايز في أحد أنواع اللافقاريات، ومن المثير للاهتمام أنه يتضمن مسار Msx، كما هو مفصل أعلاه في قسم الآليات.

رمح

بعد البتر، تلتئم ذيول السهيمال وتُشكّل بنيةً جديدةً تُسمى البرعم ، مما يُشير إلى تراجع تمايز الخلايا استعدادًا للتجدد. [ 21 ]   تستطيع السهيمال تجديد البنى الأمامية والخلفية، بما في ذلك الأنبوب العصبي ، والحبل الظهري ، والزعنفة، والعضلات. [ 21 ] يُعبّر البرعم المُتشكّل عن PAX3 و PAX7 ، المرتبطين بتنشيط الخلايا الجذعية العضلية. [ 21 ]  يبدو أن قدرة هذا النموذج اللافقاري على التراجع في تمايز الخلايا محدودةٌ مع ازدياد الحجم والعمر. فكلما كان الحيوان أكبر سنًا وأضخم حجمًا، قلت قدرته على التراجع في تمايز الخلايا. [ 22 ]

التشوه الخلقي

يُعرَّف التَّشَوُّه الخلوي بأنه حالة من عدم التمايز في الخلايا، وغالبًا ما يرتبط بالسرطان . قد يعود فقدان علامات النضج الخلوي أو شكله إلى فقدان التمايز [ 14 ] ، ولكن يُستخدم أحيانًا للإشارة إلى الخلايا ذات التمايز غير الكامل والتي تُظهر تنوعًا كبيرًا في الحجم والشكل [ 23 ] . ورغم إمكانية الخلط بين تعريف التَّشَوُّه الخلوي وفقدان التمايز، إلا أنه يُنظر إليه غالبًا على أنه فقدان للتمايز يؤدي إلى نشاط خلوي غير طبيعي، بما في ذلك، على سبيل المثال لا الحصر، تكوُّن الأورام . ومع ذلك، يُنظر إلى فقدان التمايز غالبًا على أنه عودة إلى نوع خلوي مختلف لأغراض التجديد. في الخلايا المُشَوَّهة، غالبًا ما يكون هناك زيادة في التكاثر وتنظيم خلوي غير طبيعي [ 23 ] ، وهي خصائص موجودة أيضًا في الخلايا التي فقدت تمايزها.

عدم التمايز

لم تُكمل الخلايا غير المتمايزة عملية التمايز أو التخصص، وبالتالي تحتفظ بقدرتها الخلوية، وغالبًا ما تكون شديدة التكاثر. [ 24 ] غالبًا ما تكون هذه هي الحالة النهائية للخلية بعد اكتمال عملية إعادة التمايز واستمرارها، حيث تصبح الخلايا أقل تخصصًا.

التحول النسيجي

لا يُعدّ مصطلح "التحول النسيجي" تعريفًا آخر لمصطلح "فقدان التمايز"، لكنّ المصطلحين يحملان دلالات متشابهة جدًا فيما يخصّ الخلايا. يشير التحول النسيجي إلى التغيير من نوع خلوي متمايز تمامًا إلى نوع آخر. وهذا يعني ضمناً قدرة الخلية على التكيف مع المحفزات البيئية، وإمكانية عكس الالتزامات الجنينية في شكل تمايز. [ 25 ] تعتمد فكرة التحول النسيجي على قدرة الخلية على فقدان التمايز. [ 25 ] من المهم مراعاة هذا التعريف عند مناقشة فقدان التمايز، لأنّ المفهومين يتداخلان بشكل وثيق، بحيث قد يعتمد التحول النسيجي على فقدان التمايز، أو قد يشتركان في مسارات متشابهة. مع ذلك، يتوافق التحول النسيجي بشكل أوثق مع التحول الخلوي ، لأنّ التحول النسيجي يشير بشكل أكبر إلى فكرة التحول النمطي.

التحول الخلوي

يشير مصطلح التحول الخلوي إلى تحويل نمط خلوي إلى آخر. [ 26 ] يحدد هذا المصطلح نظرة عامة على دور فقدان التمايز في تحديد مصائر الخلايا؛ ففي البداية، يعيد فقدان التمايز الخلية إلى وضعها الطبيعي في البيئة فوق الجينية، [ 27 ] ثم يمكن للخلية أن "تتدحرج" إلى أسفل وادٍ جديد، وبالتالي تتمايز من جديد إلى نمط ظاهري جديد. تُعرف هذه العملية برمتها، المتمثلة في تغيير مصير الخلية من مصيرها الأصلي إلى مصير جديد، بالتحول الخلوي. ومع ذلك، يوجد تعريف آخر للتحول الخلوي، حيث يمكن تحفيز الخلايا مباشرةً إلى نوع خلوي جديد دون الحاجة إلى فقدان التمايز كخطوة وسيطة. [ 27 ]

البحوث الحالية والآثار المستقبلية

تُجرى حاليًا دراسات وتجارب لاختبار قدرات الخلايا الثديية على إعادة التمايز، على أمل أن تُسهم هذه المعلومات في فهم أعمق للقدرات التجديدية المحتملة لدى الثدييات. [ 26 ] قد يُحفز إعادة التمايز الابتكار في الطب التجديدي، لأنه يُشير إلى إمكانية تغيير الخلايا الذاتية لمصيرها، مما يُزيل مخاطر الاستجابة المناعية الناتجة عن العلاج بالخلايا غير المتوافقة جينيًا مع المريض. ومن المفاهيم التي تم استكشافها في الثدييات مفهوم إعادة التمايز المُستحث ، والذي يُتيح للخلايا التي لا تُعيد تمايزها طبيعيًا العودة إلى حالة متعددة القدرات أو شبيهة بالخلايا السلفية. ويتحقق ذلك من خلال التعبير عن عوامل النسخ المناسبة في الخلية وكبح عوامل أخرى. يمكن الاطلاع على مزيد من المعلومات حول هذا الموضوع والمخاطر المحتملة هنا..

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ جوبلينج، كريس؛ بو، ستيفاني؛ بيلمونتي، خوان كارلوس إزبيسوا (21 يناير 2011). "إزالة التمايز، والتحول الخلوي، وإعادة البرمجة: ثلاث طرق للتجديد" . مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 12 (2): 79-89 . doi : 10.1038/nrm3043 . ISSN 1471-0072 . PMID 21252997. S2CID 205494805 .   
  2. 1 2 فيهير، أتيلا (26 أبريل 2019). "الكالس، وفقدان التمايز، والقدرة على التمايز إلى أي نوع من الخلايا ، والتكوين الجنيني الجسدي: ما معنى هذه المصطلحات في عصر البيولوجيا الجزيئية للنبات؟" . مجلة فرونتيرز إن بلانت ساينس . 10536. رمز Bibcode : 2019FrPS...10..536F . doi : 10.3389/fpls.2019.00536 . ISSN 1664-462X . PMC 6524723. PMID 31134106 .   
  3. ↑ بلوخ، روبرت (1941). " التئام الجروح في النباتات العليا" . مجلة علم النبات . 7 (2): 110-146 . Bibcode : 1941BotRv...7..110B . doi : 10.1007/BF02872446 . ISSN 0006-8101 . JSTOR 4353245. S2CID 6785030 .   
  4. ↑ تشايلد، تشارلز مانينغ (1915). الشيخوخة والتجدد . شيكاغو، إلينوي: مطبعة جامعة شيكاغو. doi : 10.5962/bhl.title.57772 .
  5. ↑ وادينجتون، سي إتش (29-04-2014). استراتيجية الجينات . doi : 10.4324/9781315765471 . ISBN 9781315765471. S2CID 582472 . 
  6. ١ ٢ ٣ ٤ شعار، زياد ي.؛ تسيلفيديس، كاثرين (٢٠٠٦-٠٧-٠٧). " فرص السمندل لفهم عملية فقدان التمايز" . مجلة العالم العلمي . ١ : ٥٥-٦٤ . doi : 10.1100/tsw.2006.327 . ISSN 1749-4958 . PMC 5917164. PMID 17205187 .   
  7. 1 2 3 4 ناجاس، هـ؛ فيس، ر؛ مورفي، ج (15 فبراير 2006). "بنية ووظيفة الميتالوبروتيازات المصفوفية ومثبطاتها النسيجية" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 69 (3): 562-573 . doi : 10.1016/j.cardiores.2005.12.002 . PMID 16405877 . 
  8. ↑ فرانز، كريستيان؛ ستيوارت، كاثلين م.؛ ويفر، فاليري م. (2010). "نظرة عامة على المصفوفة خارج الخلوية" . مجلة علوم الخلية . 123 (24): 4195-4200 . doi : 10.1242/jcs.023820 . PMC 2995612 . 
  9. 1 2 باجيني، كوستاندين ف.؛ كوربيل، ستيفان ي.؛ سيج، جوليان؛ بوميرانتز، جيسون هـ.؛ بلاو، هيلين م. (2010). " التعطيل المؤقت لـ Rb وARF يُنتج خلايا مُجددة من عضلات الثدييات غير المنقسمة" . خلية جذعية . 7 (2): 198-213 . doi : 10.1016/j.stem.2010.05.022 . ISSN 1934-5909 . PMC 2919350. PMID 20682446 .   
  10. ↑ مارك، مانويل؛ ريجلي، فيليبو م.؛ شامبون، بيير (1997). "جينات هوموبوكس في تكوين الجنين والتسبب في الأمراض". بحوث طب الأطفال . 42 (4): 421-429 . doi : 10.1203/00006450-199710000-00001 . PMID 9380431 . 
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 أوديلبيرغ، شانون ج. (2005). "المرونة الخلوية في تجدد الفقاريات" . السجل التشريحي، الجزء ب: عالم التشريح الجديد . 287ب (1): 25-35 . doi : 10.1002/ar.b.20080 . ISSN 1552-4906 . PMID 16308861 .  
  12. ^ وانغ ، ريتشارد ن. الأخضر، الأردن؛ وانغ، تشونغ ليانغ. دينغ، يولين. تشياو، مين؛ بيبودي، مايكل. تشانغ، تشيان. أيها جيكسينغ. يان، تشنغجيان؛ دندولوري، ساهيتيا؛ إيدوو، أولوموييوا؛ لي ميليسا. شين، كريستين. هو، آلان؛ هايدون، ريكس C.؛ كانغ، ريتشارد. موك، جيمس. لي مايكل ج. لو، هوى L.؛ شي لويس ل. (2014). "إشارة البروتين المتشكل للعظام (BMP) في التنمية والأمراض البشرية" . الجينات والأمراض . 1 : 87 – 105. دوى : 10.1016/j.gendis.2014.07.005 . بمك 4232216 . 
  13. 1 2 بيك، كارولين دبليو؛ كريستن، بيا؛ سلاك، جوناثان إم دبليو (2003). "المسارات الجزيئية اللازمة لتجديد الحبل الشوكي والعضلات في الفقاريات" . خلية النمو . 5 (3): 429-439 . doi : 10.1016/s1534-5807(03)00233-8 . ISSN 1534-5807 . PMID 12967562 .  
  14. 1 2 تشانغ، تسوي بينغ؛ تشين، بنغ؛ فاي، يانغ؛ ليو، بو؛ ما، كوي؛ فو، شياوبينغ؛ تشاو، تشيلي؛ صن، تونغتشو؛ شنغ، تشي يونغ (31-10-2011). "إشارات Wnt/β-catenin ضرورية لتراجع تمايز خلايا البشرة المتقدمة في السن في الجسم الحي وفي المختبر" . خلية الشيخوخة . 11 (1): 14-23 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2011.00753.x . ISSN 1474-9718 . PMID 21967252. S2CID 44435167 .   
  15. ↑ كولر، إيرين إي.؛ بارواه، جوجاجيوتي؛ أورا، نوريفومي؛ أوشيو-فوكاي، ماسوكو؛ فوكاي، تورو؛ تشاتيرجي، إيشيتا؛ واري، كيشور ك. (23-05-2014). "جرعة منخفضة من 6-بروموإنديروبين-3′-أوكسيم تحفز التمايز الجزئي للخلايا البطانية لتعزيز زيادة تكوين الأوعية الدموية الجديدة" . الخلايا الجذعية . 32 (6): 1538-1552 . doi : 10.1002/stem.1658 . ISSN 1066-5099 . PMC 4037358. PMID 24496925 .   
  16. 1 2 بومهدي، سفيان؛ دي سوفاج، فريدريك ج. (10-10-2019). "الهروب الكبير: مرونة الخلايا السرطانية في مقاومة العلاج الموجه" . مجلة نيتشر ريفيوز لاكتشاف الأدوية . 19 (1): 39-56 . doi : 10.1038/s41573-019-0044-1 . ISSN 1474-1776 . PMID 31601994. S2CID 203986802 .   
  17. ↑ أوديلبيرغ، شانون ج. (2005). "المرونة الخلوية في تجدد الفقاريات". السجل التشريحي، الجزء ب: عالم التشريح الجديد . 287ب : 25-35 . doi : 10.1002/ar.b.20080 . PMID 16308861 . 
  18. جوبلينج ، كريس؛ سليب، إدوارد؛ رايا، مارينا؛ مارتي، ميرسي؛ رايا، أنجيل؛ بيلمونتي، خوان كارلوس إزبيسوا (25 مارس 2010). " تجدد قلب سمكة الزيبرا يحدث عن طريق إعادة تمايز خلايا عضلة القلب وتكاثرها" . مجلة نيتشر . 464 (7288): 606-609 . Bibcode : 2010Natur.464..606J . doi : 10.1038/nature08899 . ISSN 0028-0836 . PMC 2846535. PMID 20336145 .   
  19. ↑ هاريسينغ، ماري سي؛ بيريز-ناداليس، إيلينا؛ باركنسون، ديفيد بي؛ مالكولم، دينيس إس؛ مودج، آن دبليو؛ لويد، أليسون سي (4 أغسطس/آب 2004). "مسار إشارات Ras/Raf/ERK يحفز فقدان تمايز خلايا شوان" . مجلة EMBO . 23 (15): 3061-3071 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600309 . ISSN 0261-4189 . PMC 514926. PMID 15241478 .   
  20. ↑ ستوكوم، ديفيد ل . (2017). "آليات تجديد أطراف البرمائيات الذيلية" . التجديد . 4 ( 4): 159-200 . doi : 10.1002/reg2.92 . ISSN 2052-4412 . PMC 5743758. PMID 29299322. S2CID 5802122 .    
  21. 1 2 3 سومورجاي، آي إم إل؛ سومورجاي، آر إل؛ غارسيا-فرنانديز، جيه؛ إسكريفا، إتش. (27-12-2011). " التجدد الشبيه بالفقاريات في الحبليات اللافقارية الرميح" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 109 (2): 517-522 . doi : 10.1073/pnas.1100045109 . ISSN 0027-8424 . PMC 3258630. PMID 22203957. S2CID 28354006 .    
  22. ^ سومورجاي، إيلديكو مل. سومورجاي، راجموند L.؛ جارسيا فرنانديز، جوردي؛ اسكريفا ، هيكتور (2012). "التجديد الشبيه بالفقاريات في أمفيوكسوس الحبليات اللافقارية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 109 (2): 517-522 . دوى : 10.1073/pnas.1100045109 . بمك 3258630 . 
  23. 1 2 ماستوريدس، س؛ مارونبوت، ر (2002)، "التسرطن" ، دليل علم الأمراض السمية ، إلسيفير، ص 83-122 ، doi : 10.1016/b978-012330215-1/50006-5 ، ISBN  978-0-12-330215-1تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 أكتوبر 2020
  24. ↑ "غير متمايز"، تعريفات ، كيووس، 2020-02-02، doi : 10.32388/m1faph
  25. 1 2 ووكر، م.م. (2003). "هل التحول المعوي للمعدة قابل للعكس؟" . الأمعاء . 52 (1): 1-4 . doi : 10.1136 /gut.52.1.1 . ISSN 0017-5749 . PMC 1773527. PMID 12477745 .   
  26. 1 2 كاي، سا؛ فو، شياوبينغ؛ شنغ، تشييونغ (2007-09-01). "إزالة التمايز: نهج جديد في أبحاث الخلايا الجذعية" . مجلة العلوم البيولوجية . 57 (8): 655-662 . رمز Bibcode : 2007BiSci..57..655C . doi : 10.1641/B570805 . ISSN 1525-3244 . S2CID 85997921 .  
  27. 1 2 "المشهد فوق الجيني | موسوعة مشروع الجنين" . embryo.asu.edu . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24-10-2020 .