GLI1

بروتين GLI1 ذو الأصابع الزنكية، والمعروف أيضاً باسم الجين الورمي المرتبط بالورم الدبقي، هو بروتين يُشفّر في البشر بواسطة جين GLI1 . وقد عُزل في الأصل من خلايا الورم الأرومي الدبقي البشري. ^{[ 5 ]}

تُعدّ بروتينات Gli مُؤثِّرات إشارات Hedgehog (Hh) ، وقد ثبتت مشاركتها في تحديد مصير الخلايا وتكاثرها وتشكيل أنماطها في العديد من أنواع الخلايا ومعظم الأعضاء خلال نمو الجنين . ^{[ 6 ]} في الحبل الشوكي النامي، تُرتَّب الجينات المستهدفة لبروتينات Gli، وهي عوامل نسخ بحد ذاتها، في شبكة تنظيم جيني معقدة تُترجم تدرج تركيز Sonic hedgehog خارج الخلية إلى مصائر خلوية مختلفة على طول المحور الظهري البطني. ^{[ 7 ]}

تعمل عوامل النسخ Gli على تنشيط/تثبيط عملية النسخ من خلال الارتباط بالجينات المستجيبة لـ Gli والتفاعل مع مُركّب النسخ. تحتوي عوامل النسخ Gli على نطاقات أصابع الزنك المرتبطة بالحمض النووي ، والتي ترتبط بتسلسلات توافقية على جيناتها المستهدفة لبدء عملية النسخ أو تثبيطها. ^{[ 8 ]} أظهر يون ^{[ 9 ]} أن طفرة نطاق أصابع الزنك في Gli تثبط تأثير البروتينات، مما يثبت دورها كعامل نسخ. تحتوي بروتينات Gli على منطقة مكونة من 18 حمضًا أمينيًا تشبه إلى حد كبير نطاق تنشيط البروتين 16 لفيروس الهربس البسيط ذي البنية الحلزونية ألفا. يحتوي هذا النطاق على عنصر تعرف توافقي لعامل TAFII31 البشري المرتبط ببروتين TFIID المرتبط بصندوق TATA . ^{[ 9 ]} وقد ثبت أن بروتينات أخرى، مثل Missing in Metastasis (MIM/BEG4)، تُعزز تأثيرات عوامل النسخ Gli على نسخ الجينات المستهدفة. لقد ثبت أن Gli و MIM يعملان بشكل تآزري لتحفيز نمو البشرة، وأن الطعوم التي تعبر عن MIM + Gli1 بشكل مفرط تُظهر أنماط نمو مماثلة لطعوم Shh. ^{[ 10 ]}

تتألف هذه العائلة من ثلاثة أعضاء: Gli1 و Gli2 و Gli3، وهي جميعها عوامل نسخ تُساهم في مسار Hh. تُشفّر جينات GLI1 وGLI2 وGLI3 عوامل نسخ تحتوي جميعها على نطاقات أصابع الزنك C2-H2 المحفوظة والمتكررة، بالإضافة إلى تسلسل رابط توافقي من الهيستيدين / السيستين بين أصابع الزنك. يرتبط هذا النمط Gli بأنماط Kruppel، وهو جين تجزئة في ذبابة الفاكهة من فئة gap. ^{[ 11 ]} في الفئران المعدلة وراثيًا، لا يُحفز Gli1 الطافر، الذي يفتقر إلى أصابع الزنك، أهداف Sonic Hedgehog (Shh). ^{[ 12 ]} يربط امتداد محفوظ من 9 أحماض أمينية الهيستيدين الطرفي الكربوكسيلي لأحد الأصابع بالسيستين الطرفي الأميني للأصابع المجاورة. تسلسل الأحماض الأمينية التوافقي لأصابع GLI هو [Y/F]JXCX3GCX3[F/Y]X5LX2HX4H[T/S]GEKP. ^{[ 11 ]} لقد ثبت أن نطاق ربط الحمض النووي ذو الأصابع الزنكية لبروتين Gli1 و Gli2 يرتبط بموقع ربط الحمض النووي المتفق عليه GACCACCCA. ^{[ 13 ]}

يُعد تنظيم النسخ لبروتينات Gli خاصًا بالأنسجة بالنسبة للعديد من الأهداف. على سبيل المثال، يُحفز Gli1 في الخلايا الكيراتينية الأولية التعبير عن FOXM1 ^{[ 14 ]،} بينما ثبت أنه في خلايا C3H10T1/2 اللحمية المتوسطة، يُحفز التعبير عن مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية PDGFRa ^{[ 15 ] .}

يشفر جين Gli1 البشري مُنشطًا للنسخ يشارك في النمو، وهو جين ورمي معروف . ^{[ 9 ] [ 16 ]} وقد وُجد أن المناطق الطرفية N لجين Gli1 تستقطب مُركبات نازعة أسيتيل الهيستون عبر SuFu، والتي تُشارك في طي الحمض النووي في الكروموسومات . ^{[ 17 ]} قد يُثبط هذا النسخ، مما يُشير إلى أن Gli1 قد يعمل كمثبط للنسخ بالإضافة إلى كونه مُنشطًا. ^{[ 18 ]} يتم تنظيم منطقة مُحفز Gli1 البشري بواسطة منطقة 5' بطول 1.4 كيلوبايت، تشمل تسلسلًا مُجاورًا 5'، وإكسونًا غير مُترجم، و425 زوجًا قاعديًا من الإنترون الأول. كما تُشارك العديد من البروتينات، مثل Sp1 وUSF1 وUSF2 وTwist، في تنظيم مُحفز Gli1. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} خلال نمو جنين الفأر، يمكن الكشف عن تعبير جين Gli1 في الأديم المتوسط ​​للأمعاء، والأنبوب العصبي البطني، والطبقة البطانية للنخاع الشوكي، والدماغ الأمامي، والدماغ المتوسط، والمخيخ، وفي مواقع تكوين العظام الغضروفية. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} تشمل بعض الجينات المستهدفة لجين Gli1 البشري منظمات دورة الخلية والاستماتة الخلوية، مثل السيكلين D2 والبلاكوغلوبين على التوالي. ^{[ 25 ]} كما يزيد Gli1 من تنظيم FoxM1 في سرطان الخلايا القاعدية. ^{[ 14 ]} ويمكن لتعبير Gli1 أن يحاكي تعبير Shh في أنواع معينة من الخلايا. ^{[ 26 ]}

GLI1 was originally isolated from a glioma tumour and has been found to be up regulated in many tumors including muscle, brain and skin tumors such as Basal cell carcinoma (BCC).^[27] DNA copy-number alterations that contribute to increased conversion of the oncogenes Gli1–3 into transcriptional activators by the Hedgehog signaling pathway are included in a genome-wide pattern, which was found to be correlated with an astrocytoma patient's outcome.^[28] Shh and the Gli genes are normally expressed in hair follicles, and skin tumours expressing Gli1 may arise from hair follicles. The level of Gli1 expression correlates with the tumor grade in bone and soft tissue sarcomas.^[29]Transgenic mice and frogs overexpressing Gli1 develop BCC like tumours as well as other hair follicle-derived neoplasias, such as trichoepitheliomas, cylindromas, and trichoblastomas.^[26][30] Expression of Gli1 in the embryonic frog epidermis results in the development of tumours that express endogenous Gli1. This suggests that overexpressed Gli1 alone is probably sufficient for tumour development^[30][31] Mutations leading to the expression of Gli1 in basal cells are thus predicted to induce BCC formation.^[26]

GLI1 has been shown to interact with:

• SAP18,^[32]
• STK36,^[33]
• SUFU,^[34][35][36] and
• ZIC1.^[37]

• بروتين Gli1+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب