GLI2

بروتين GLI2 ذو الأصابع الزنكية، والمعروف أيضًا باسم بروتين GLI ذو الأصابع الزنكية من العائلة 2، هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين GLI2 . ^{[ 5 ]} ويُعدّ هذا البروتين عامل نسخ . ^{[ 6 ]}

ينتمي GLI2 إلى فئة بروتينات الزنك من النوع C2H2 ضمن عائلة Gli. تتميز هذه الفئة الفرعية بكونها عوامل نسخ ترتبط بالحمض النووي عبر وحدات الزنك. تحتوي هذه الوحدات على روابط HC محفوظة. تُعد بروتينات الزنك من عائلة Gli وسائط لإشارات Sonic hedgehog (Shh)، كما يُعتقد أنها جينات ورمية قوية في خلايا سرطان الجنين. يتمركز البروتين المُشفّر بواسطة هذا الجين في السيتوبلازم ويُفعّل التعبير الجيني لجين PTCH (المماثل لجين patched Drosophila ). يُعتقد أيضًا أنه يلعب دورًا خلال تكوين الجنين. ^{[ 7 ]}

توجد أربعة أشكال متماثلة : Gli2 ألفا، وبيتا، وجاما، ودلتا. ^{[ 8 ]}

تم تحديد مناطق التنشيط الطرفية C ومناطق التثبيط الطرفية N في كل من Gli2 و Gli3 . ^{[ 9 ]} ومع ذلك، فإن الجزء الطرفي N من Gli2 البشري أصغر بكثير من نظائره في الفأر أو الضفدع ، مما يشير إلى أنه قد يفتقر إلى وظيفة التثبيط.

يؤثر جين Gli2 على نمو الأديم المتوسط ​​البطني الخلفي من خلال تنظيم ثلاثة جينات مختلفة على الأقل ؛ جينات Wnt المشاركة في تكوين الشكل ، وجينات Brachyury المشاركة في تحديد الأنسجة ، وجينات Xhox3 المشاركة في المعلومات الموضعية. ^{[ 10 ]} يتم تنظيم بروتين BCL-2 المضاد للاستماتة بواسطة Gli2، وبدرجة أقل بواسطة Gli1 ، ولكن ليس بواسطة Gli3، مما قد يؤدي إلى التسرطن . ^{[ 11 ]} بالإضافة إلى ذلك، في الكائن الحي النموذجي البرمائي Xenopus laevis ، تبين أن Gli2 يلعب دورًا رئيسيًا في تحفيز وتحديد وهجرة وتمايز العرف العصبي . ^{[ 12 ]} في هذا السياق، يستجيب Gli2 لمسار إشارات القنفذ الهندي . ^{[ 13 ]}

أظهرت نماذج الفئران أن Gli1 قادر على تعويض تعطيل وظيفة Gli2 عند التعبير عنه من موقع Gli2 . يشير هذا إلى أن Gli1 وGli2 ينظمان مجموعة متشابهة من الجينات المستهدفة خلال التكوين الجنيني للفئران. تتطور الطفرات لاحقًا خلال مراحل النمو، مما يوحي بأن تنظيم النسخ لـ Gli1/Gli2 يعتمد على السياق. ^{[ 11 ]} يُعد كل من Gli2 وGli3 مهمين في تكوين وتطور أنسجة الرئة والقصبة الهوائية والمريء أثناء نمو الجنين. ^{[ 14 ]} أظهرت الدراسات أيضًا أن GLI2 يؤدي دورًا مزدوجًا كمنشط لتكاثر الخلايا الكيراتينية ومثبط لتكوين البشرة . ^{[ 15 ]} يوجد مستوى كبير من التداخل الوظيفي بين عوامل النسخ Gli . وقد ثبت أن Gli2 يعوض فقدان Gli1 في فئران Gli1-/- المعدلة وراثيًا ذات النمط الظاهري الطبيعي. ^{[ 14 ]} مع ذلك، يؤدي فقدان Gli3 إلى تشوهات في نمط التمايز، ويؤثر فقدان Gli2 على نمو أنواع الخلايا البطنية، وخاصةً في الصفيحة القاعدية. وقد ثبت أن Gli2 يعوض عن Gli1 في المنطقة البطنية وGli3 في المنطقة الظهرية في الفئران المعدلة وراثيًا. ^{[ 16 ]} تُصاب أجنة الفئران التي تفتقر إلى Gli2 بعيوب في الأنبوب العصبي ، والتي يمكن علاجها عن طريق الإفراط في التعبير عن Gli1 (جاكوب وبريسكو، 2003). وقد ثبت أن Gli1 يحفز إنتاج نظيري GLI2 α/β.

تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل نسختين متماثلتين من جيني Gli1-/- وGli2-/- عيوبًا خطيرة في الجهاز العصبي المركزي والرئتين، إذ تعاني من صغر حجم الرئتين، وعدم نزول الخصيتين ، ومشية قفزية، بالإضافة إلى وجود نتوء إضافي خلف المحور العصبي في الأطراف. ^{[ 17 ]} أما الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل نسختين متماثلتين من جيني Gli2-/- وGli3-/- فهي غير قابلة للحياة ولا تتجاوز مرحلة التطور الجنيني. ^{[ 14 ] [ 18 ] [ 19 ]} تشير هذه الدراسات إلى أدوار متداخلة لجين Gli1 مع جين Gli2، وجين Gli2 مع جين Gli3 في التطور الجنيني.

تُظهر الفئران المعدلة وراثيًا من نوع Gli1-/- و Gli2-/- نمطًا ظاهريًا مشابهًا للفئران المعدلة وراثيًا التي اكتسبت وظيفة جين Gli1. يشمل هذا النمط الظاهري فشل النمو، والموت المبكر، وانتفاخ الأمعاء، على الرغم من عدم تكوّن أورام في الفئران المعدلة وراثيًا من نوع Gli1-/- و Gli2-/-. قد يشير هذا إلى أن الإفراط في التعبير عن جين Gli1 البشري في الفئران قد يكون أدى إلى نمط ظاهري سائد سلبي بدلًا من نمط ظاهري مكتسب الوظيفة. ^{[ 20 ]}

تُصاب الفئران المعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن عامل النسخ Gli2 تحت مُحفز K5 في الخلايا الكيراتينية الجلدية بأورام جلدية متعددة على الأذنين والذيل والجذع والسطح الظهري للقدم، تُشبه أورام سرطان الخلايا القاعدية (BCC). على عكس الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جين Gli1، فإن الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جين Gli2 تُصاب فقط بأورام تُشبه سرطان الخلايا القاعدية. أما الفئران المعدلة وراثيًا التي حُذف منها الطرف الأميني لجين Gli2، فقد أصيبت بأورام حميدة مثل أورام الشعرة الأسطوانية والأورام الوعائية ، ولكن نادرًا ما أصيبت بسرطان الخلايا القاعدية. ^{[ 21 ]} يُعبر عن جين Gli2 في البشرة بين الجريبات وفي الغمد الجذري الخارجي لبصيلات الشعر في الجلد البشري الطبيعي. وهذا أمرٌ بالغ الأهمية لأن بروتين Shh يُنظم نمو بصيلات الشعر وتكوينها. وعندما يتم تنشيطه بشكل غير مناسب، فإنه يُسبب أورامًا مُشتقة من بصيلات الشعر، وأكثرها أهمية سريريًا هو سرطان الخلايا القاعدية. ^{[ 22 ]}

من بين نظائر Gli2 الأربعة، لوحظ أعلى مستوى من زيادة التعبير عن mRNA الخاص بـ Gli2beta في سرطان الخلايا القاعدية. Gli2beta هو نظير ناتج عن عملية التضفير في موقع التضفير الأول، ويحتوي على نطاق تثبيط ويتكون من نطاق تنشيط سليم. قد يؤدي فرط التعبير عن هذا المتغير من Gli2 إلى زيادة تنظيم مسار إشارات Shh، وبالتالي تحفيز الإصابة بسرطان الخلايا القاعدية. ^{[ 8 ]}

ترتبط طفرات جين GLI2 بتشوهات الجمجمة والوجه في الخط المتوسط، وقصور الغدة النخامية، وأحيانًا بانعدام الدماغ الأمامي ( https://omim.org/entry/165230 ، انعدام الدماغ الأمامي 9، متلازمة كولر جونز) ^{[ 7 ]}

في الخلايا الكيراتينية البشرية، يؤدي تنشيط Gli2 إلى زيادة التعبير عن عدد من الجينات المشاركة في تقدم دورة الخلية، بما في ذلك E2F1 وCCND1 وCDC2 وCDC45L. يستطيع Gli2 تحفيز تقدم دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S في الخلايا الكيراتينية المثبطة بالتلامس، مما قد يحفز نمو الأورام. ^{[ 15 ]}

على الرغم من تورط كل من Gli1 وGl12، فإنه من غير الواضح ما إذا كان أحدهما أو كلاهما ضروريًا للتسرطن. ومع ذلك، وبسبب حلقات التغذية الراجعة، قد يحفز أحدهما الآخر بشكل مباشر أو غير مباشر.

أوضح مينهاس وآخرون (2015) مؤخرًا مجموعة فرعية من العناصر التنظيمية المجاورة التي تتحكم في التعبير عن جين GLI2. وقد أظهروا أن العناصر غير المشفرة المحفوظة (CNEs) من إنترون جين GLI2 تعمل كمعززات خاصة بالأنسجة، وأن التعبير عن الجين المُبلغ عنه والمُحفز بواسطة هذه العناصر يرتبط بالتعبير الداخلي لجين gli2 الذي تم الإبلاغ عنه سابقًا في سمك الزيبرا. وقد لوحظت الأنشطة التنظيمية لهذه العناصر في العديد من المناطق الجنينية، بما في ذلك الأنبوب العصبي والزعنفة الصدرية. ^{[ 23 ]}

• بروتين Gli2+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• GLI2+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .