EIF2

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 2 ( eIF2 ) هو عامل بدء ترجمة حقيقي النواة ، وهو ضروري لمعظم أنواع بدء الترجمة في حقيقيات النوى . يتوسط eIF2 ارتباط الحمض النووي الريبوزي الناقل iMet بالريبوسوم بطريقة تعتمد على GTP . يتكون eIF2 من ثلاثة وحدات فرعية غير متجانسة: ألفا (وتسمى أيضًا الوحدة الفرعية 1، EIF2S1)، وبيتا (الوحدة الفرعية 2، EIF2S2)، وجاما ( الوحدة الفرعية 3، EIF2S3).

بعد اكتمال مرحلة بدء الترجمة، ينفصل عامل بدء الترجمة eIF2 عن الريبوسوم مرتبطًا بـ GDP كمركب ثنائي غير نشط. وللمشاركة في جولة أخرى من بدء الترجمة، يجب استبدال GDP بـ GTP.

وظيفة

عملية بدء الترجمة في حقيقيات النوى مع عامل بدء الترجمة eIF2 باللون الأخضر الفاتح. كما تظهر عوامل أخرى أيضًا.

يُعدّ eIF2 عاملاً أساسياً في تخليق البروتين، حيث يُشكّل مُركّباً ثلاثياً (TC) مع GTP و tRNA المُحفّز Met - iMet . بعد تكوّنه، يرتبط المُركّب الثلاثي بالوحدة الفرعية 40S للريبوسوم لتكوين مُركّب ما قبل البدء 43S (43S PIC). يُعتقد أن تجميع مُركّب ما قبل البدء 43S يُحفّز بواسطة عوامل البدء eIF1 و eIF1A ومُركّب eIF3 ، وذلك وفقاً لتجارب مخبرية . ثم يرتبط مُركّب ما قبل البدء 43S بـ mRNA الذي سبق أن فكّ التفافه مُركّب eIF4F . يُشكّل مُركّب ما قبل البدء 43S وبروتينات eIF4F مُركّباً جديداً 48S على mRNA، والذي يبدأ البحث على طول mRNA عن كودون البدء (AUG). عند اقتران قاعدة كودون AUG مع جزيء Met-tRNA، يتم استقطاب eIF5 (وهو بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase ، أو GAP) إلى المُركَّب، ويُحفِّز eIF2 على تحليل جزيء GTP الخاص به. يؤدي هذا إلى تحرير eIF2-GDP من مُركَّب 48S، وتبدأ عملية الترجمة بعد استقطاب الوحدة الفرعية الريبوسومية 60S وتكوين مُركَّب بدء الترجمة 80S . وأخيرًا، بمساعدة عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF) eIF2B ، [ 1 ] يتم استبدال جزيء GDP في eIF2 بجزيء GTP، ويتشكل المُركَّب الثلاثي من جديد لبدء جولة جديدة من الترجمة. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

بناء

يُعدّ eIF2 بروتينًا غير متجانس ثلاثي الوحدات، بكتلة جزيئية إجمالية تبلغ 126 كيلو دالتون ، ويتألف من ثلاث وحدات فرعية: α (الوحدة الفرعية 1)، و β (الوحدة الفرعية 2)، و γ (الوحدة الفرعية 3). وتتميز تسلسلات الوحدات الفرعية الثلاث بدرجة عالية من الحفظ (تتراوح نسبة تطابق الأحماض الأمينية بين كل زوج من الوحدات الفرعية من 47% إلى 72 % عند مقارنة بروتينات الإنسان العاقل والخميرة ).

الجدول 1: الوحدات الفرعية لـ eIF2 [ 3 ] [ 5 ]
الوحدة الفرعيةألفابيتاجاما
الوزن الجزيئي / كيلو دالتون363852
تشابهعائلة eIF2-alpha IPR011488عائلة eIF2-beta / eIF5 IPR002735عائلة عوامل استطالة الارتباط بـ GTP (وغيرها) P41091
التفاعلاتارتباط eIF5 وeIF2B والحمض النووي الريبي (RNA)ارتباط GTP و RNA

تحتوي الوحدة الفرعية ألفا على الهدف الرئيسي للفسفرة ، وهو سيرين في الموضع 51. كما تحتوي على نطاق S1، وهو موقع ارتباط محتمل بالحمض النووي الريبي. لذلك، يمكن اعتبار الوحدة الفرعية ألفا الوحدة التنظيمية للثلاثي.

تحتوي الوحدة الفرعية β على مواقع فسفرة متعددة (بقايا الأحماض الأمينية 2، 13، 67، 218). ومن المهم الإشارة إلى وجود ثلاث مجموعات من الليسين في النطاق الطرفي الأميني (NTD)، وهي ضرورية للتفاعل مع eIF2B. علاوة على ذلك، يتضمن تسلسل البروتين وحدة إصبع الزنك التي ثبت دورها في تكوين كل من المعقد الثلاثي ومعقد ما قبل بدء الترجمة 43S. كما توجد سلسلتان لربط نيوكليوتيدات الجوانين، لم يثبت تورطهما في تنظيم نشاط eIF2. ويُعتقد أيضًا أن الوحدة الفرعية β تتفاعل مع كل من الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA).

تتألف الوحدة الفرعية γ من ثلاثة مواقع ارتباط بالنيوكليوتيدات الغوانينية، وهي الموقع الرئيسي لارتباط GTP/GDP. كما تحتوي على تجويف ارتباط tRNA، والذي تم تحديده بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية . ويستطيع نمط عقدة الزنك الارتباط بأيون Zn²⁺ واحد . [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] وهي مرتبطة ببعض عوامل الاستطالة مثل EF-Tu . [ 8 ]

أنظمة

تنظيم بدء الترجمة عبر فسفرة Ser51 في الوحدة الفرعية α لـ eIF2. [ 9 ]

يتم تنظيم نشاط eIF2 بواسطة آلية تتضمن تبادل نيوكليوتيدات الغوانين والفسفرة. تحدث الفسفرة في الوحدة الفرعية α، وهي هدف لعدد من كينازات السيرين التي تُفسفر السيرين 51. تعمل هذه الكينازات نتيجةً للإجهاد، مثل نقص الأحماض الأمينية ( GCN2 )، أو إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ( PERK )، أو وجود الحمض النووي الريبوزي ثنائي السلسلة ( PKR )، أو نقص الهيم ( HRI )، أو الإنترفيرون . [ 10 ] بمجرد فسفرة eIF2، تزداد ألفته لـ eIF2B، وهو عامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEF) الخاص به. مع ذلك، لا يستطيع eIF2B استبدال GDP بـ GTP إلا إذا كان eIF2 في حالته غير المفسفرة. أما eIF2 المفسفر، وبسبب ارتباطه الأقوى، فيعمل كمثبط لـ eIF2B، وهو عامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين الخاص به. بما أن تركيز eIF2B الخلوي أقل بكثير من تركيز eIF2، فإن حتى كمية ضئيلة من eIF2 المُفسفر قادرة على تثبيط نشاط eIF2B تمامًا عن طريق عزله. وبدون عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF)، لا يمكن إعادة eIF2 إلى حالته النشطة (المرتبطة بـ GTP). ونتيجة لذلك، تتوقف عملية الترجمة لعدم إمكانية بدء الترجمة في غياب المركب الثلاثي. علاوة على ذلك، يسمح التركيز المنخفض للمركب الثلاثي بتعبير GCN4 (في حالة نقص التغذية)، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تنشيط جينات تخليق الأحماض الأمينية [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 11 ].

مرض

بما أن eIF2 ضروري لمعظم أشكال بدء الترجمة، وبالتالي تخليق البروتين، فإن أي خلل فيه غالبًا ما يكون مميتًا. يتميز هذا البروتين بدرجة عالية من الحفظ بين الأنواع المتباعدة تطوريًا، مما يشير إلى تأثير كبير للطفرات على حيوية الخلايا. لذلك، لا توجد أمراض مرتبطة مباشرة بطفرات eIF2. مع ذلك، توجد العديد من الأمراض الناتجة عن انخفاض تنظيم eIF2 عبر الكينازات التي تسبقه. على سبيل المثال، وُجدت تراكيز مرتفعة من PKR النشط وeIF2 غير النشط (المفسفر) لدى مرضى يعانون من أمراض تنكسية عصبية مثل الزهايمر ، وباركنسون ، وهنتنغتون . كما توجد حالة مؤكدة لمرض مرتبط بـ GEF eIF2B. ترتبط الطفرات في جميع الوحدات الفرعية الخمس لـ eIF2B بمرض المادة البيضاء المتلاشية (VWM)، وهو نوع من الحثل الدماغي الوراثي الذي يؤدي إلى تنكس المادة البيضاء في الدماغ واختفائها. [ 12 ] [ 13 ] لا يزال السبب وراء تأثر خلايا الدماغ فقط بهذه العيوب غير مفهوم تمامًا. قد تلعب المستويات المنخفضة المحتملة للبروتينات التنظيمية غير المستقرة دورًا في تطور الأمراض المذكورة. [ 4 ] [ 14 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ يتكون عامل بدء الترجمة eIF2B من الوحدات الفرعية التالية: EIF2B1 ، EIF2B2 ، EIF2B3 ، EIF2B4 ، EIF2B5
  2. 1 2 كيمبال إس آر (1999). "عامل بدء الترجمة حقيقي النواة eIF2". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية 31 (1): 25-29 . doi : 10.1016/S1357-2725(98)00128-9 . PMID 10216940 . 
  3. 1 2 3 هيرشي، جيه دبليو (1989). "فسفرة البروتين تتحكم في معدلات الترجمة" (ملف PDF) . مجلة الكيمياء البيولوجية 264 (35): 20823-20826 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)30005-5 . PMID 2687263 . 
  4. 1 2 3 4 هينيبوش إيه جي (2005). "التنظيم الترجمي لجين GCN4 والتحكم العام في الأحماض الأمينية في الخميرة". المجلة السنوية لعلم الأحياء الدقيقة 59 : 407-450 . doi : 10.1146/annurev.micro.59.031805.133833 . PMID 16153175 . 
  5. ↑ كيمبال إس آر، جيفرسون إل إس (2004). " الأحماض الأمينية كمنظمات للتعبير الجيني" . التغذية والأيض 1 (1) 3. doi : 10.1186/1743-7075-1-3 . PMC 524028. PMID 15507151 .  
  6. ↑ رول-ميكاك أ، ألون ب، كاو س، ديفر ت.إ، بيرلي س.ك (2004). "بنية عامل بدء الترجمة eIF2γ بالأشعة السينية: دلالات على ارتباط الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) وعامل بدء الترجمة eIF2α" . مجلة الكيمياء البيولوجية 279 (11): 10634-42 . doi : 10.1074/jbc.M310418200 . PMID 14688270 . 
  7. ↑ إيتو تي، مارينتشيف أ، فاغنر جي (2004). "بنية محلول عامل بدء الترجمة البشري eIF2alpha تكشف عن تشابه مع عامل الاستطالة eEF1B" . ستراكشر . 12 (9): 1693-1704 . doi : 10.1016/j.str.2004.07.010 . PMID 15341733 . 
  8. ↑ شميت، إي؛ بلانكيه، إس؛ ميشولام، واي (2 أبريل 2002). "الوحدة الفرعية الكبيرة لعامل بدء الترجمة aIF2 هي نظير بنيوي قريب لعوامل الاستطالة" . مجلة EMBO . 21 (7): 1821-1832 . doi : 10.1093/emboj/21.7.1821 . PMC 125960. PMID 11927566 .  
  9. 1 2 نيكا ج، ريبل س، هانيج إي إم (2001). "التحليل الكيميائي الحيوي لمركب eIF2βγ يكشف عن وظيفة بنيوية لـ eIF2α في تبادل النيوكليوتيدات المحفز" . مجلة الكيمياء البيولوجية 276 (2): 1051-1056 . doi : 10.1074/jbc.M007398200 . PMID 11042214 . 
  10. ↑ صموئيل، سي. إي. (1979). "آلية عمل الإنترفيرون: فسفرة عامل بدء تخليق البروتين eIF-2 في الخلايا البشرية المعالجة بالإنترفيرون بواسطة كيناز مرتبط بالريبوسوم، يتميز بتخصص موقع معالجة مشابه لكيناز الخلايا الشبكية للأرانب المنظم بالهيمين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 76 (2): 600-604 . Bibcode : 1979PNAS...76..600S . doi : 10.1073/ pnas.76.2.600 . PMC 382996. PMID 284384 .  
  11. ↑ هوب أ، سترول ك (1987). "بروتين GCN4، وهو بروتين منشط للنسخ في حقيقيات النوى، يرتبط بالحمض النووي المستهدف على شكل ثنائي" . مجلة EMBO . 6 (9): 2781-2784 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb02573.x . PMC 553703. PMID 3678204 .  
  12. ^ كناب، مارجو س. فان دير؛ برونك، جان C.؛ شيبر، جيرت سي. (2006-05-01). "مرض اختفاء المادة البيضاء" . لانسيت لعلم الأعصاب . 5 (5): 413-423 . دوى : 10.1016/S1474-4422(06)70440-9 . ردمك 1474-4422 . بميد 16632312 . S2CID 44301370 .   
  13. ^ ليجووتر، بيتر ج. فيرمولين، جيري. كونست، أندريا آم. نايدو، ساكوباي؛ مولدرز، جويس؛ فيسر، أليرديان؛ كيرسبيرجن، باولا؛ موباخ، دراغوش؛ فوندس، الدفنة؛ فان بيركل، كارولا جنرال موتورز؛ ليميرز ، ريتشارد جي إل إف (ديسمبر 2001). "الوحدات الفرعية لعامل بدء الترجمة eIF2B تتحول إلى طفرات في اعتلال بيضاء الدماغ مع اختفاء المادة البيضاء" . علم الوراثة الطبيعة . 29 (4): 383-388 . دوى : 10.1038 / ng764 . ISSN 1546-1718 . بميد 11704758 . S2CID 20313523 .   
  14. ↑ تشانغ آر سي، يو إم إس، لاي سي إس (2006). "أهمية الإشارات الجزيئية للتحكم في ترجمة البروتين في الأمراض التنكسية العصبية" . الإشارات العصبية . 15 (5): 249-258 . doi : 10.1159/000102599 . PMID 17496426 . 

تنظيم تخليق البروتين في حقيقيات النوى. آلية عمل عامل إعادة تدوير eIF-2، وهو عامل مُستخلص من الخلايا الشبكية للأرانب، ويشارك في تبادل GDP/GTP. ساليمانز م، غومانز هـ، أميز هـ، بين ر، فورما هـ. المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية. نوفمبر 1984