GPR65

في عام 2001، أُفيد بأن GPR65 هو مستقبل نوعي للسايكوسين (د-غالاكتوزيل-β-1,1′ سفينغوزين) بالإضافة إلى العديد من الغليكوسفينغوليبيدات الأخرى ذات الصلة . ^{[ 8 ]} ومع ذلك، فقد تم التشكيك في الارتباط النوعي للسايكوسين بـ GPR65، حيث لم يستوفِ ارتباط الليغاند المُبلغ عنه المعايير الدوائية المناسبة. ^{[ 9 ]}

في الآونة الأخيرة، وُجد أن مركب 3-[(2,4-ثنائي كلورو فينيل)ميثيل سلفانيل]-1,6-ثنائي ميثيل بيريدازينو[4,5-e][1,3,4]ثياديازين-5-ون (المشار إليه بـ BTB09089) هو ناهض نوعي لمستقبل GPR65. ^{[ 10 ]} علاوة على ذلك، وُجد أن مركب [(S)-فينيل(بيريدين-4-يل)ميثيل] 4-ميثيل-2-بيريميدين-2-يل-1,3-ثيازول-5-كربوكسيلات (المشار إليه بـ ZINC62678696) يعمل كمعدل تفاعلي سلبي لمركب BTB09089 . ^{[ 11 ]}

يستشعر مستقبل GPR65 درجة الحموضة خارج الخلية. ^{[ 12 ]} وُجد أن مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، وهو رسول ثانوي مرتبط بتنشيط مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين ج (GPCRs) في المسار المعتمد على cAMP ، مرتفعة في نطاق درجة حموضة خارج الخلية من متعادلة إلى حمضية (7.0-6.5) في الخلايا التي تُعبر عن GPR65. في الخلايا التي تحمل طفرة في GPR65، انخفض هذا التأثير الحساس لدرجة الحموضة أو اختفى. مع ذلك، في وجود السيكوسين ، زادت مستويات cAMP ضمن نطاق حموضة مُزاح وأكثر حمضية. وبذلك، أظهر السيكوسين تأثيرًا مثبطًا كمضاد عندما تم تحفيز GPR65 بتركيز متزايد من البروتونات (درجة حموضة متزايدة الحموضة). تُناقض هذه النتيجة بشكل مباشر التقرير السابق الذي يُشير إلى أن السيكوسين هو ربيطة مُنشطة لـ GPR65.

تم اختبار قدرة GPR65 على استشعار الرقم الهيدروجيني وتأكيدها، حيث وجد أن مستويات cAMP تزداد عندما يتم تحفيز GPR65 بقيم pH أقل من 7.2. ^{[ 13 ]}

يستشعر مستقبل GPR65 درجة الحموضة عن طريق بروتنة بقايا الهيستيدين في نطاقه خارج الخلوي، وعند تنشيطه، يُفعّل GPR65 الإشارات اللاحقة عبر مسارات Gq/11 وGs وG12/13. ^{[ 14 ]} ويمكن لقدرة GPR65 على استشعار درجة الحموضة أن تُعدّل العديد من الوظائف الخلوية في مختلف الأنظمة البيولوجية، بما في ذلك الجهاز المناعي، وجهاز القلب والأوعية الدموية، والجهاز التنفسي، والكلى، والجهاز العصبي. ^{[ 15 ]}

تلعب قدرة مستقبل GPR65 على استشعار درجة الحموضة دورًا بارزًا في تطور الأورام . ^{[ 16 ]} يُعبر عن GPR65 بكثرة في أنواع مختلفة من الأورام البشرية. يرتبط تطور الورم بانخفاض درجة الحموضة خارج الخلية نتيجة لتغيرات في استقلاب الخلايا سريعة الانقسام. يُمكّن GPR65 نمو الورم من خلال استشعار البيئة الحمضية. وقد وُجد أن الإفراط في التعبير عن GPR65 يمنع موت خلايا الورم في الظروف الحمضية في المختبر، ويُسهّل نمو الورم في الجسم الحي.

يقلل GPR65 من الالتهاب المناعي عن طريق تنظيم إنتاج السيتوكينات للخلايا التائية (بما في ذلك IL-6 وTNF-α وIL-1β) والخلايا البلعمية . ^{[ 17 ]}

بعد احتشاء عضلة القلب ، يحدث تنفس لاهوائي والتهاب حاد، وكلاهما مصحوب ببيئة حمضية. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى جين GPR65 انخفاضًا في معدل البقاء على قيد الحياة ووظائف القلب بعد احتشاء عضلة القلب، مما يشير إلى أن استشعار الرقم الهيدروجيني بواسطة GPR65 ذو أهمية فسيولوجية. يُظهر GPR65 تأثيرًا وقائيًا للقلب ضد احتشاء عضلة القلب عن طريق تقليل التعبير عن CCL20 وهجرة خلايا γδT المنتجة لـ IL-17A والتي تُعبر عن CCR6، وهو مستقبل لـ CCL20. ^{[ 18 ]}

تتأثر وظيفة الشبكية بتغيرات الرقم الهيدروجيني. وقد وُجد أن مستقبل GPR65 يُفرط في التعبير في شبكية نماذج الفئران المصابة بتنكس الشبكية، وأن هذا المستقبل يدعم بقاء الخلايا المستقبلة للضوء في الشبكية المتنكسة عن طريق استشعار الرقم الهيدروجيني وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة بعد الإصابة الضوئية. ^{[ 19 ]}

تُعصّب الألياف العصبية الواردة للعصب المبهم التي تُعبّر عن مستقبل GPR65 الزغابات المعوية. وتستشعر هذه الألياف العصبية الواردة للعصب المبهم التي تُعبّر عن مستقبل GPR65 العناصر الغذائية في تجويف الأمعاء، كما تُبطئ حركة الأمعاء. ^{[ 20 ]}

تم تحديد GPR65 كهدف محتمل يربط بين الالتهاب والاكتئاب. أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى GPR65 انخفاضًا ملحوظًا في الحركة في اختبار السباحة القسرية، بالإضافة إلى زيادة استهلاك السكروز، وكلاهما سلوكان مرتبطان بالاكتئاب. ^{[ 21 ]}