GRIA4

مستقبل الغلوتامات 4 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين GRIA4 . [ 5 ]

ينتمي هذا الجين إلى عائلة قنوات أيونية مُفعَّلة بواسطة الغلوتامات، والتي تتوسط النقل العصبي الاستثاري السريع في المشابك العصبية. وتستجيب هذه القنوات أيضًا لمُحفِّز الغلوتامات، ألفا-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازولبروبيونات (AMPA). تُظهر بعض الأنماط الفردية لهذا الجين ارتباطًا إيجابيًا بالفصام. وقد تم العثور على نسخ مُتغايرة مُعالَجة بالتضفير البديل تُشفِّر أشكالًا مُتغايرة مختلفة لهذا الجين. [ 5 ] ومثل وحدات مستقبلات AMPA الأخرى، يوجد GluA4 كمتغير مُعالَج بالتضفير البديل flip وflop. [ 6 ] بالإضافة إلى ذلك، توجد أشكال مُتغايرة طويلة وقصيرة من GluA4 CTD، ويُفترض وجود شكل مُتغاير ATD فقط (433 حمض أميني). [ 7 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن GRIA4 يتفاعل مع CACNG2 ، [ 8 ] و GRIP1 ، [ 9 ] و PICK1 [ 9 ] و PRKCG . [ 10 ]

تحرير الحمض النووي الريبي

تُعدّ العديد من قنوات الأيونات ومستقبلات النواقل العصبية، بالإضافة إلى الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA)، ركائزًا لإنزيمات ADAR. يشمل ذلك خمس وحدات فرعية من مستقبلات الغلوتامات الأيونية AMPA (Glur2، Glur3، Glur4) ووحدات فرعية من مستقبلات الكاينات (Glur5، Glur6). تتكون قنوات الأيونات المُفعّلة بالغلوتامات من أربع وحدات فرعية لكل قناة، وتتمثل وظيفتها في نقل الإشارات العصبية السريعة إلى الدماغ. يتحدد تنوع الوحدات الفرعية، بالإضافة إلى عملية ربط الحمض النووي الريبوزي (RNA)، من خلال عمليات تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA) للوحدات الفرعية الفردية، مما يُؤدي إلى التنوع الضروري في المستقبلات. يُعدّ GluR4 نتاجًا جينيًا لجين GRIA4، ويخضع الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA) الخاص به لعملية تحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA).

يكتب

تُحفز عملية تعديل الحمض النووي الريبوزي (RNA) من الأدينوزين إلى الإينوزين بواسطة عائلة من إنزيمات دياميناز الأدينوزين التي تعمل على الحمض النووي الريبوزي (ADARs)، والتي تتعرف تحديدًا على الأدينوزينات ضمن المناطق ثنائية السلاسل من الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA) وتُزيل مجموعة الأمين منها لتحويلها إلى إينوزين . تتعرف آلية الترجمة الخلوية على الإينوزينات على أنها غوانوزين . تتكون عائلة ADAR من ثلاثة أعضاء: ADAR 1 وADAR 2 وADAR 3، حيث يُعد ADAR 1 وADAR 2 العضوين النشطين إنزيميًا الوحيدين. يُعتقد أن ADAR 3 له دور تنظيمي في الدماغ. يُعبر عن ADAR 1 وADAR 2 على نطاق واسع في الأنسجة، بينما يقتصر وجود ADAR 3 على الدماغ. تتشكل المناطق ثنائية السلاسل من الحمض النووي الريبوزي (RNA) من خلال اقتران القواعد بين البقايا في المنطقة القريبة من موقع التعديل مع البقايا الموجودة عادةً في إنترون مجاور، ولكن يمكن أن تكون تسلسلًا إكسونيًا. تُعرف المنطقة التي تقترن قواعدها مع منطقة التعديل باسم تسلسل التعديل التكميلي (ECS).

موقع

يتم تعديل الحمض النووي الريبوزي الرسول الأولي (pre-mRNA) لهذه الوحدة الفرعية في موضع واحد. يقع موقع تعديل R/G في الإكسون 13 بين منطقتي M3 وM4. ينتج عن التعديل تغيير في الكودون من أرجينين (AGA) إلى جليسين (GGA). يتوافق موقع التعديل مع نطاق تفاعل ثنائي الأجزاء مع الربيطة في المستقبل. (37) يقع موقع R/G عند الحمض الأميني 769 مباشرةً قبل وحدات flip وflop المكونة من 3 أحماض أمينية، والتي يتم إدخالها عن طريق التضفير البديل. توجد أشكال flip وflop في كل من النسختين المعدلة وغير المعدلة من هذا البروتين. [ 6 ] يوجد تسلسل التعديل التكميلي (ECS) في تسلسل إنتروني قريب من الإكسون. يتضمن التسلسل الإنتروني موقع تضفير 5'، ويبلغ طول المنطقة المتوقعة ذات الشريطين 30 زوجًا من القواعد. يكون بقايا الأدينوزين غير متطابق في النسخة المشفرة جينيًا، إلا أن هذا لا يحدث بعد التحرير. فعلى الرغم من وجود تسلسلات مشابهة لموقع Q/R في GluR-B، إلا أن تحرير هذا الموقع لا يحدث في ما قبل mRNA الخاص بـ GluR-3. ينتج عن التحرير أن الأدينوزين المستهدف، الذي يكون غير متطابق قبل التحرير في بنية الحمض النووي الريبوزي المزدوج، يصبح متطابقًا بعد التحرير. يحتوي التسلسل الإنتروني المعني على موقع ربط مانح 5'. [ 6 ] [ 11 ]

حفظ

يحدث التحرير أيضًا في الفئران. [ 6 ]

أنظمة

تخضع عملية تعديل جين GluR-3 في دماغ الفئران لتنظيم دقيق، حيث تبدأ بمستويات منخفضة في المرحلة الجنينية ثم ترتفع بشكل ملحوظ عند الولادة. أما في البشر، فتخضع 80-90% من نسخ GRIA3 للتعديل. [ 6 ] ويعود غياب تعديل موقع Q/R في هذه الوحدة الفرعية لمستقبل الغلوتامات إلى عدم وجود التسلسل الإنتروني اللازم لتكوين بنية مزدوجة. [ 12 ]

عواقب

بناء

تؤدي عملية التحرير إلى تغيير الكودون من (AGA) إلى (GGA)، وتغيير من R إلى G في موقع التحرير. [ 6 ]

وظيفة

تفقد مستقبلات AMPA الموجودة في شكلها المقلوب حساسيتها بشكل أسرع من تلك الموجودة في شكلها المقلوب. يسمح التعديل في موقع R/G بالتعافي بشكل أسرع من فقدان الحساسية. أما مستقبلات Glu-R غير المعدلة في هذا الموقع فتتمتع بمعدلات تعافي أبطأ. وبالتالي، يسمح التعديل باستجابة مستدامة للمنبهات السريعة.

التوصيل

قد يحدث تداخل بين عمليتي التحرير والوصل هنا. يتم التحرير قبل الوصل. وكما هو الحال مع وحدات مستقبلات AMPA الأخرى، يوجد GluA4 كمتغير وصل من نوع flip و flop. [ 6 ] ويُعتقد أيضًا أن التحرير يؤثر على الوصل في هذا الموقع.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000152578 Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000025892 Ensembl ، مايو 2017
  3. "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 "Entrez Gene: GRIA4 مستقبل الغلوتامات، أيوني، AMPA 4" .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 لوميلي هـ، موسباخر ج، ميلشر ت، هوغر ت، غايغر جيه آر، كونر ت، مونير هـ، هيغوتشي م، باخ أ، سيبورغ بي إتش (ديسمبر 1994). "التحكم في الخصائص الحركية لقنوات مستقبلات AMPA عن طريق تحرير الحمض النووي الريبوزي النووي". مجلة ساينس . 266 (5191): 1709-1713 . Bibcode : 1994Sci...266.1709L . doi : 10.1126/science.7992055 . PMID 7992055 . 
  7. هيربرشتير ر، هوب ن، بوخهولز ر، راينر أ (يوليو 2021). "التضفير والتعديل لمستقبلات الغلوتامات الأيونية: تحليل شامل قائم على بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي البشري" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 78 (14): 5605-5630 . doi : 10.1007/s00018-021-03865-z . ISSN 1420-682X . PMC 8257547. PMID 34100982 .   
  8. تشين إل، تشيتكوفيتش دي إم، بيتراليا آر إس، سويني إن تي، كاواساكي واي، وينتهولد آر جيه، بريدت دي إس، نيكول آر إيه (2000). "ينظم ستارغازين استهداف مستقبلات AMPA للمشابك العصبية بآليتين متميزتين". نيتشر . 408 ( 6815): 936-943 . Bibcode : 2000Natur.408..936C . doi : 10.1038/35050030 . PMID 11140673. S2CID 4427689 .  
  9. 1 2 هيربيك هـ، بيرستينكو أ، نيشيمون أ، ماير ج، ناكانيشي س، هينلي ج م، ديف ك ك (مايو 2002). "بروتينات PDZ، PICK1 وGRIP وسينتينين، ترتبط بأنواع فرعية متعددة من مستقبلات الغلوتامات. تحليل أنماط ارتباط PDZ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (18): 15221-15224 . doi : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . PMID 11891216 . 
  10. كوريا إس إس، دوارتي سي بي، فارو سي جيه، بيريس إي في، كارفاليو إيه إل (فبراير 2003). "يرتبط بروتين كيناز سي غاما مباشرةً بالوحدة الفرعية لمستقبل GluR4 ألفا-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازول بروبيونات. التأثير على فسفرة المستقبل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (8): 6307-6313 . doi : 10.1074/jbc.M205587200 . hdl : 10316/12633 . PMID 12471040 . 
  11. سيبورغ، بي. إتش.، هيغوتشي، إم.، سبرينغل، آر. (مايو 1998). "تعديل الحمض النووي الريبوزي لقنوات مستقبلات الغلوتامات في الدماغ: الآلية والفيزيولوجيا". أبحاث الدماغ. مراجعات أبحاث الدماغ . 26 ( 2-3 ): 217-229 . doi : 10.1016/S0165-0173(97)00062-3 . PMID 9651532. S2CID 12147763 .  
  12. هيرب أ، هيغوتشي م، سبرينغل ر، سيبورغ ب.هـ (مارس 1996). "تعديل موقع Q/R في ما قبل mRNA لمستقبلات الكاينات GluR5 وGluR6 يتطلب تسلسلات إنترونية بعيدة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (5): 1875-1880 . Bibcode : 1996PNAS...93.1875H . doi : 10.1073 / pnas.93.5.1875 . PMC 39875. PMID 8700852 .  

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .