سداسي

إنزيم هيكسوزامينيداز أ (عديد الببتيد ألفا) ، المعروف أيضًا باسم HEXA ، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين HEXA ، الموجود على الكروموسوم 15. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يحفز إنزيم هيكسوزامينيداز A والعامل المساعد بروتين منشط G _M2 تحلل الجانغليوزيدات G _M2 وجزيئات أخرى تحتوي على N-أسيتيل هيكسوزامينات طرفية. ^{[ 7 ]} يتكون إنزيم هيكسوزامينيداز A من وحدتين فرعيتين: ألفا (هذا البروتين) وبيتا . يُشفّر عديد الببتيد الخاص بالوحدة الفرعية ألفا بواسطة جين HEXA، بينما يُشفّر عديد الببتيد الخاص بالوحدة الفرعية بيتا بواسطة جين HEXB . غالبًا ما تؤدي الطفرات الجينية في الجين المُشفّر للوحدة الفرعية بيتا (HEXB) إلى الإصابة بمرض ساندوف ؛ في حين أن الطفرات في الجين المُشفّر للوحدة الفرعية ألفا (HEXA، هذا الجين) تُقلل من تحلل الجانغليوزيدات G _M2 ، وهو السبب الرئيسي لمرض تاي-ساكس . ^{[ 8 ]}

على الرغم من قدرة الوحدتين الفرعيتين ألفا وبيتا من إنزيم هيكسوزامينيداز A على شطر بقايا GalNAc، إلا أن الوحدة الفرعية ألفا وحدها قادرة على تحليل غانغليوزيدات G _M2 . تحتوي الوحدة الفرعية ألفا على بقايا أساسية، Arg -424، ضرورية لارتباط بقايا N-أسيتيل نيورامينيك في غانغليوزيدات G _M2 . تستطيع الوحدة الفرعية ألفا تحليل غانغليوزيدات G _M2 لاحتوائها على بنية حلقية تتكون من الأحماض الأمينية: Gly -280، Ser -281، Glu -282، و Pro -283. هذه الحلقة غير موجودة في الوحدة الفرعية بيتا، لكنها تُشكل بنية مثالية لارتباط بروتين تنشيط G _M2 (G _M2 AP) في الوحدة الفرعية ألفا. يسمح مزيج من Arg-424 والأحماض الأمينية التي تسبب تكوين الحلقة للوحدة الفرعية ألفا بتحليل الجانغليوزيدات G _M2 إلى جانغليوزيدات G _M3 عن طريق إزالة بقايا N-أسيتيل جالاكتوزامين (GalNAc) من الجانغليوزيدات G _{M2 .} ^{[ 9 ]}

توجد طفرات عديدة تؤدي إلى نقص إنزيم هيكسوزامينيداز A، بما في ذلك حذف الجينات، والطفرات غير المنطقية، والطفرات المغلوطة. يحدث مرض تاي - ساكس عندما يفقد إنزيم هيكسوزامينيداز A قدرته على العمل. يعجز المصابون بهذا المرض عن إزالة بقايا GalNAc من الجانغليوزيد G _M2 ، ونتيجة لذلك، يتراكم في أدمغتهم ما بين 100 إلى 1000 ضعف كمية الجانغليوزيدات G _M2 الموجودة لدى الشخص السليم. وقد تم اكتشاف أكثر من 100 طفرة مختلفة في حالات مرض تاي - ساكس لدى الأطفال الرضع فقط. ^{[ 10 ]}

تنتج الطفرة الأكثر شيوعًا، والتي تحدث لدى أكثر من 80% من مرضى تاي - ساكس، عن إضافة أربعة أزواج قاعدية (TATC) في الإكسون 11 من جين Hex A. يؤدي هذا الإدخال إلى ظهور كودون توقف مبكر ، مما يسبب نقص Hex A. ^{[ 11 ]}

يموت الأطفال المصابون بداء تاي - ساكس عادةً بين عمر سنتين وست سنوات نتيجةً للاستنشاق والالتهاب الرئوي . يُسبب داء تاي - ساكس تدهورًا دماغيًا وعمى. كما يُعاني المرضى من ارتخاء الأطراف ونوبات صرع. لا يوجد علاج شافٍ لداء تاي - ساكس. ^{[ 10 ]}

جين HEXA هو جين يُشفّر بروتينًا يُنتج إنزيم بيتا-هيكسوزامينيداز الليزوزومي. هذا الإنزيم، بالاشتراك مع بروتين مُنشّط GM2، مسؤول عن تحطيم الغانغليوزيد GM2 داخل الليزوزوم. مع ذلك، فإنّ وجود خلل في جين HEXA يمنع هذا التحطيم، مما يؤدي إلى تراكم السموم في خلايا الدماغ والحبل الشوكي. يُعرف هذا الاضطراب الوراثي المميت بمرض تاي-ساكس. ولأنّ خلل جين تاي-ساكس يُؤثر بشكل رئيسي على الخلايا العصبية، فإنّ المريض الذي يحمل طفرة HEXA سيُعاني من تدهور سريع في الوظائف الحركية والعقلية قبل وفاته في سن الثالثة أو الرابعة تقريبًا.

أظهر نموذج الفئران المعدلة وراثيًا (الفئران التي تم تعطيل جيناتها أو تلفها) أن الفئران التي حُقنت بجين HEXA عانت من العديد من أعراض داء تاي-ساكس، باستثناء واحد: تراكم مادة GM2 في أدمغة الفئران يختلف عن توزيعها في أدمغة مرضى تاي-ساكس من البشر. وقد مكّن هذا النموذج العلماء من البحث في العلاجات الجينية لعيوب جين HEXA. وفي إحدى الدراسات التي أُجريت على الفئران، تم استعادة مستويات بيتا-هيكسوأمينيداز وإزالة تراكم الخلايا السام بنجاح باستخدام ناقل فيروس الهربس البسيط غير المتكاثر لترميز الجين المفقود.

• هيكسوزامينيداز أ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• EC 3.2.1.52
• الموقع الوطني لمرض تاي-ساكس