لينفاتينيب

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

لينفاتينيب ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري لينفيما وغيره، هو دواء مضاد للسرطان يُستخدم لعلاج أنواع معينة من سرطان الغدة الدرقية ، بالإضافة إلى أنواع أخرى من السرطان. طُوّر هذا الدواء من قِبل شركة إيساي ، ويعمل كمثبط متعدد الكينازات ضد كينازات VEGFR1 و VEGFR2 و VEGFR3 . [ 4 ]

الاستخدامات الطبية

تمت الموافقة على دواء لينفاتينيب (منذ عام 2015) لعلاج سرطان الغدة الدرقية المتمايز ، سواء كان متكرراً موضعياً أو نقيلياً ، أو متقدماً، ولم يستجب للعلاج باليود المشع . [ 5 ] [ 6 ]

في مايو 2016، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على استخدامه (بالاشتراك مع إيفيروليموس ) لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم بعد علاج سابق واحد مضاد لتكوين الأوعية الدموية. [ 7 ]

تمت الموافقة على هذا الدواء أيضاً في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي لعلاج سرطان الخلايا الكبدية الذي لا يمكن استئصاله جراحياً لدى المرضى الذين لم يتلقوا علاجاً للسرطان عن طريق الفم أو الحقن. [ 8 ] [ 9 ]

الآثار الجانبية

كان ارتفاع ضغط الدم أكثر الآثار الجانبية شيوعًا في الدراسات (73% من المرضى، مقابل 16% في مجموعة الدواء الوهمي )، يليه الإسهال (67% مقابل 17%) والإرهاق ( 67% مقابل 35%). [ 6 ] وشملت الآثار الجانبية الشائعة الأخرى فقدان الشهية، وانخفاض ضغط الدم، وقلة الصفيحات الدموية، والغثيان ، وآلام العضلات والعظام. [ 5 ]

التفاعلات

بما أن دواء لينفاتينيب يطيل فترة QT بشكل معتدل ، فإن إضافة أدوية أخرى لها هذه الخاصية قد تزيد من خطر الإصابة بنوع من اضطراب نظم القلب، وهو تورساد دي بوانت . ولا يُتوقع حدوث تفاعلات ذات صلة مع مثبطات ومحفزات الإنزيمات . [ 6 ]

علم الأدوية

آلية العمل

لينفاتينيب هو مثبط متعدد الأهداف لمستقبلات التيروزين كيناز، يعمل على تثبيط العديد من البروتينات الرئيسية المشاركة في مسارات الإشارات المرتبطة بالسرطان . يثبط هذا الدواء مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية الرئيسية الثلاثة (VEGFR1، VEGFR2، وVEGFR3)، بالإضافة إلى مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR1، FGFR2، FGFR3، وFGFR4)، ومستقبل عامل نمو الصفائح الدموية ألفا (PDGFRα)، و c-Kit ، والجين الأولي المسرطن RET . يُعتبر تثبيط VEGFR2 السبب الرئيسي لأكثر الآثار الجانبية شيوعًا، وهو ارتفاع ضغط الدم. [ 5 ] يُظهر لينفاتينيب فعالية تثبيطية قوية ضد مستقبلات التيروزين كيناز VEGFR 1، 2، و3، بقيم Ki تبلغ 1.3، 0.74، و0.71 نانومتر على التوالي. كما أنه يثبط مستقبلات التيروزين كيناز FGFR 1 و2 و3 (Ki = 22 و8.2 و15 نانومتر على التوالي)، بالإضافة إلى RET و KIT (Ki = 1.5 و11 نانومتر على التوالي). [ 10 ]

الحركية الدوائية

يُمتص دواء لينفاتينيب بسرعة من الأمعاء، ويبلغ ذروة تركيزه في بلازما الدم بعد ساعة إلى أربع ساعات (من ثلاث إلى سبع ساعات عند تناوله مع الطعام). ويُقدّر التوافر الحيوي بنحو 85%. ويرتبط الدواء بشكل شبه كامل (98-99%) ببروتينات البلازما ، وخاصة الألبومين . [ 5 ]

يتأكسد اللينفاتينيب بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP)، ويتم استقلابه لاحقًا إلى الكينولينونات M2' و M3' بواسطة أوكسيداز الألدهيد (AO). [ 11 ]

يتم استقلاب اللينفاتينيب بواسطة إنزيم الكبد CYP3A4 إلى ديس ميثيل-لينفاتينيب (M2). يتأكسد كل من M2 واللينفاتينيب نفسه بواسطة إنزيم أوكسيداز الألدهيد (AO) إلى مادتين تُسميان M2' وM3'، [ 11 ] وهما المستقلبان الرئيسيان في البراز. يوجد مستقلب آخر، يتم استقلابه أيضًا بواسطة إنزيم CYP، وهو N- أكسيد M3. يحدث استقلاب غير إنزيمي أيضًا، مما يقلل من احتمالية التفاعلات مع مثبطات ومحفزات الإنزيمات. [ 5 ]

يبلغ نصف العمر النهائي 28 ساعة، حيث يتم إخراج حوالي ثلثي الكمية عن طريق البراز، وربعها عن طريق البول. [ 5 ]

كيمياء

يستخدم لينفاتينيب في شكل ملح الميسيلات ( رقم CAS 857890-39-2 ).

تاريخ

أُجريت تجربة سريرية من المرحلة الأولى على مرضى السرطان في عام 2006. [ 12 ] وبدأت تجربة من المرحلة الثالثة لعلاج مرضى سرطان الغدة الدرقية في مارس 2011. [ 13 ]

حصل دواء لينفاتينيب على وضع الدواء اليتيم لعلاج أنواع مختلفة من سرطان الغدة الدرقية التي لا تستجيب لليود المشع في الولايات المتحدة واليابان في عام 2012 وفي أوروبا في عام 2013. [ 14 ]

في فبراير 2015، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء لينفاتينيب لعلاج سرطان الغدة الدرقية المتمايز المتقدم والمقاوم للعلاج باليود المشع. [ 15 ] وفي مايو 2015، وافقت وكالة الأدوية الأوروبية على الدواء لنفس الغرض. [ 16 ]

في مايو 2016، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدامه (بالاشتراك مع إيفيروليموس ) لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم بعد علاج سابق واحد مضاد لتكوين الأوعية الدموية. [ 7 ]

في أغسطس 2018، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء لينفاتينيب كعلاج أولي للأشخاص المصابين بسرطان الخلايا الكبدية غير القابل للاستئصال. [ 9 ]

مراجع

  1. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الكيانات الكيميائية الجديدة في أستراليا، 2016" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 أبريل 2023 .
  2. ↑ "تراخيص الأدوية الجديدة في كندا: أبرز أحداث عام 2015" . وزارة الصحة الكندية . 4 مايو 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 أبريل 2024 .
  3. ↑ "Kisplyx EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية . 25 أغسطس 2016. تم الاطلاع عليه في 7 يناير 2024 .
  4. ↑ ماتسوي جيه، فوناهاشي واي، أويناكا تي، واتانابي تي، تسوروكا إيه، أسادا إم (سبتمبر 2008). "مثبط الكيناز المتعدد E7080 يثبط انتشار ورم الثدي البشري MDA-MB-231 إلى العقد اللمفاوية والرئة عن طريق تثبيط كيناز مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF-R) 2 وVEGF-R3" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 14 (17): 5459-65 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-5270 . PMID 18765537 . 
  5. 1 2 3 4 5 6 هابرفيلد هـ، أد. (2015). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag.
  6. 1 2 3 معلومات طبية متخصصة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن دواء لينفيما.
  7. 1 2 "لينفاتينيب مع إيفيروليموس" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 16 مايو 2016. مؤرشف من الأصل في 20 مايو 2016.
  8. ↑ "لينفيما" . وكالة الأدوية الأوروبية . 2015-05-28.
  9. ١ ٢ " إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء لينفاتينيب لعلاج سرطان الخلايا الكبدية غير القابل للاستئصال" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . ١٦ أغسطس ٢٠١٨. مؤرشف من الأصل في ٢٨ سبتمبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه بتاريخ ١٦ أغسطس ٢٠١٨ .
  10. ↑ ياماموتو واي، ماتسوي جيه، ماتسوشيما تي، أوبايشي إتش، ميازاكي كيه، ناكامورا كيه، وآخرون (2014). "يُظهر لينفاتينيب، وهو مثبط لتكوين الأوعية الدموية يستهدف مستقبلات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية/مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية، نشاطًا واسع النطاق مضادًا للأورام في نماذج زرع الأورام البشرية المرتبطة بكثافة الأوعية الدموية الدقيقة وتغطية الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية" . خلية الأوعية الدموية . 6 : 18. doi : 10.1186/2045-824X-6-18 . PMC 4156793. PMID 25197551 .   
  11. 1 2 إينوي ك، ميزو هـ، كاواغوتشي س، فوكودا ك، كوسانو ك، يوشيمورا ت (أغسطس 2014) . "مسار الأيض التأكسدي للينفاتينيب بوساطة أوكسيداز الألدهيد". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 42 (8): 1326-33 . doi : 10.1124/dmd.114.058073 . PMID 24914245. S2CID 206497491 .  
  12. ↑ غلين هـ، بوس د، إيفانز تي آر، رولفينك م، وآخرون (2007). "دراسة المرحلة الأولى لتحديد جرعة E7080 لدى مرضى الأورام الخبيثة المتقدمة" . مجلة علم الأورام السريري، وقائع الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري، الجزء الأول . 25 (18S): 14073. مؤرشف من الأصل في 24 فبراير 2012. تم الاطلاع عليه في 2 سبتمبر 2009 . 
  13. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01321554 بعنوان "تجربة E7080 في سرطان الغدة الدرقية المتمايز المقاوم لليود المشع 131" على موقع ClinicalTrials.gov
  14. ↑ "أظهرت تجربة المرحلة الثالثة أن دواء لينفاتينيب يحقق الهدف الرئيسي المتمثل في تحسين البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض في علاج سرطان الغدة الدرقية المتمايز المقاوم لليود المشع" (ملف PDF) . إيساي. 3 فبراير 2014.
  15. ↑ إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. الموافقات والإشعارات المتعلقة بالسلامة في مجال أمراض الدم/الأورام (السرطان).
  16. ↑ "ملخص تقرير التقييم العام الأوروبي (EPAR) لعقار لينفيما" . وكالة الأدوية الأوروبية . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 20 يونيو 2018. تم الاطلاع عليه في 9 يناير 2016 .