إيفيروليموس

يُعد دواء إيفيروليموس ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري أفينيتور من بين أسماء أخرى، دواءً يستخدم كمثبط للمناعة لمنع رفض عمليات زرع الأعضاء ^{[ 9 ]} وكعلاج موجه في علاج سرطان الخلايا الكلوية والأورام الأخرى. ^{[ 10 ]}

يُستخدم هذا المركب أيضًا في تقنيات الدعامات الدوائية القلبية الوعائية لمنع إعادة التضيق .

وهو مشتق 40- O- (2-هيدروكسي إيثيل) من سيروليموس ، ويعمل بطريقة مشابهة لسيروليموس كمثبط لهدف الراباميسين في الثدييات (mTOR). ^{[ 11 ]}

يتم تسويقه من قبل شركة نوفارتس تحت الأسماء التجارية Zortress (الولايات المتحدة) و Certican (الاتحاد الأوروبي ودول أخرى) في طب زراعة الأعضاء، وباسم Afinitor (الأورام العامة) و Votubia (الأورام الناتجة عن متلازمة التصلب الحدبي (TSC)) في علم الأورام.

وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 12 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 13 ]}

تمت الموافقة على استخدام إيفيروليموس لعلاج حالات مرضية مختلفة:

• سرطان الكلى المتقدم (تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في مارس 2009) ^{[ 14 ]}
• الوقاية من رفض الأعضاء بعد زراعة الكلى (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أبريل 2010) ^{[ 15 ]}
• الورم النجمي ذو الخلايا العملاقة تحت البطانة (SEGA) المرتبط بالتصلب الحدبي (TS) لدى المرضى غير المناسبين للتدخل الجراحي (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أكتوبر 2010) ^{[ 16 ]}
• أورام الغدد الصماء العصبية البنكرياسية المتقدمة أو النقيلية التي لا يمكن إزالتها جراحياً (مايو 2011) ^{[ 17 ]}
• سرطان الثدي لدى النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بسرطان متقدم إيجابي لمستقبلات الهرمونات وسلبي لـ HER2، بالاشتراك مع الإكسيميستان (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية يوليو 2012) ^{[ 18 ]}
• الوقاية من رفض الأعضاء بعد زراعة الكبد (فبراير 2013)
• أورام الغدد الصماء العصبية (NET) المتقدمة، جيدة التمايز، غير الوظيفية، ذات المنشأ المعدي المعوي أو الرئوي، والتي لا يمكن استئصالها، أو متقدمة موضعياً، أو نقيلية (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فبراير 2016). ^{[ 19 ]}
• نوبات جزئية مرتبطة بمرض التصلب الحدبي لدى المرضى البالغين والأطفال الذين تبلغ أعمارهم سنتين فأكثر. (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أبريل 2018). ^{[ 20 ]}

تعرضت هيئة الخدمات الصحية الوطنية في إنجلترا لانتقادات بسبب تأخرها في اتخاذ قرار بشأن سياسة وصف دواء إيفيروليموس لعلاج التصلب الحدبي . ووجه عشرون طبيباً رسالة إلى مجلس الإدارة دعماً لجمعية التصلب الحدبي الخيرية، جاء فيها: "إن حوالي 32 مريضاً في حالة حرجة، يعتقد أطباؤهم أن علاج إيفيروليموس هو خيارهم الأفضل أو الوحيد، لا أمل لهم في الحصول على التمويل. وقد انتظر معظمهم شهوراً عديدة. ويُعدّ نصف هؤلاء المرضى تقريباً مُعرّضين لخطر وشيك لحدوث مضاعفات خطيرة (نزيف كلوي أو فشل كلوي) مع ارتفاع خطر الوفاة التي يمكن الوقاية منها." ^{[ 21 ]} وفي مايو/أيار 2015، أفادت التقارير أن لوك هنري وستيفاني رودويك، والدا طفلة مصابة بالتصلب الحدبي، كانا يحاولان بيع منزلهما في برايتون لجمع 30 ألف جنيه إسترليني لتغطية تكاليف علاج ابنتهما بيثاني، التي تعاني من أورام في الدماغ والكليتين والكبد، وتُصاب بما يصل إلى 50 نوبة صرع يومياً. ^{[ 22 ]}

اعتبارًا من أكتوبر 2010 تجري حاليًا تجارب المرحلة الثالثة لعلاج سرطان المعدة ، وسرطان الخلايا الكبدية ، والليمفوما . ^{[ 16 ]} وقد تم الإبلاغ عن الاستخدام التجريبي للإيفيروليموس في علاج داء الطعم ضد المضيف المزمن المقاوم للعلاج في عام 2012. ^{[ 23 ]}

أظهرت نتائج المرحلة الثالثة المؤقتة للتجارب السريرية في عام 2011 أن إضافة أفينيتور (إيفيروليموس) إلى علاج إكسيميستان ضد سرطان الثدي المتقدم يمكن أن يحسن بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض مقارنة بعلاج إكسيميستان وحده. ^{[ 24 ]}

أظهرت دراسة نُشرت عام ٢٠١٢ أن حساسية المرضى لعقار إيفيروليموس تختلف باختلاف التركيب الجيني لأورامهم. ^{[ ٢٥ ]} وكشفت دراسة أُجريت على مجموعة من المرضى المصابين بسرطان المثانة النقيلي المتقدم ^{[ ٢٦ ]} والذين عُولجوا بعقار إيفيروليموس عن حالة واحدة استجابت للعلاج بشكل كامل لمدة ٢٦ شهرًا. قام الباحثون بتحليل التسلسل الجيني لهذا المريض ومقارنته بجينومات مرجعية مختلفة وجينومات مرضى آخرين. ووجدوا أن الطفرات في جين TSC1 أدت إلى إطالة مدة الاستجابة لعقار إيفيروليموس وزيادة الفترة الزمنية حتى عودة السرطان. ويبدو أن طفرة جين TSC1 جعلت هذه الأورام أكثر عرضة للاستجابة للعلاج بعقار إيفيروليموس.

أظهرت دراسة سريرية عشوائية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثانية ( أ) أجريت عام 2014، أن دواء إيفيروليموس حسّن الاستجابة للقاح الإنفلونزا بنسبة 20% لدى متطوعين مسنين أصحاء. ^{[ 27 ]} كما أظهرت دراسة سريرية عشوائية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثانية (أ) أجريت عام 2018، أن إيفيروليموس عند استخدامه مع داكتوليسيب قلل من معدل الإصابات المبلغ عنها لدى كبار السن. ^{[ 27 ]}

بالمقارنة مع المركب الأصلي راباميسين ، يتميز إيفيروليموس بذوبانية أعلى في الماء. ^{[ 28 ]} كما أنه أكثر انتقائية لمركب بروتين mTORC1 مقارنةً براباميسين ، مع تأثير طفيف على مركب mTORC2 . ^{[ 29 ]} قد يؤدي ذلك إلى فرط تنشيط كيناز AKT عبر تثبيط حلقة التغذية الراجعة السلبية لـ mTORC1 ، دون تثبيط حلقة التغذية الراجعة الإيجابية لـ mTORC2 على AKT. يمكن أن يؤدي ارتفاع مستوى AKT هذا إلى إطالة عمر بعض أنواع الخلايا. وبالتالي، فإن لإيفيروليموس تأثيرات مهمة على نمو الخلايا وتكاثرها وبقائها.

لقد ثبت أن تثبيط mTORC1 بواسطة إيفيروليموس يعمل على تطبيع الأوعية الدموية للورم، وزيادة الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم ، وتحسين العلاج بنقل الخلايا التكيفية . ^{[ 30 ]}

بالإضافة إلى ذلك، يُعتقد أن mTORC2 يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الجلوكوز والجهاز المناعي، مما يشير إلى أن التثبيط الانتقائي لـ mTORC1 بواسطة أدوية مثل إيفيروليموس يمكن أن يحقق العديد من فوائد راباميسين دون عدم تحمل الجلوكوز المصاحب له وكبت المناعة . ^{[ 29 ]}

يعمل الجينان TSC1 و TSC2 ، وهما الجينان المسؤولان عن التصلب الحدبي ، كجينات كابحة للأورام من خلال تنظيم نشاط mTORC1. وبالتالي، فإن فقدان أو تعطيل أحد هذين الجينين يؤدي إلى تنشيط mTORC1. ^{[ 31 ]}

يرتبط إيفيروليموس بمستقبله البروتيني FKBP12 ، الذي يتفاعل مباشرةً مع mTORC1، مما يثبط إشاراته اللاحقة. ونتيجةً لذلك، تتعطل أو تتغير جزيئات mRNA التي تشفر البروتينات المتورطة في دورة الخلية وعملية تحلل الجلوكوز، مما يثبط نمو الورم. ^{[ 31 ]}

أظهرت دراسةٌ  أُجريت على مرضى مصابين بأورام الغدد الصماء العصبية من منشأ معوي أو رئوي، باستخدام جرعة 10 ملغ/يوم، أن "الإيفيروليموس قد توقف عن العلاج بسبب ردود فعل تحسسية لدى 29% من المرضى، واحتاج 70% من المرضى الذين عولجوا بالإيفيروليموس إلى تخفيض الجرعة أو تأجيلها. وحدثت ردود فعل تحسسية خطيرة لدى 42% من المرضى الذين عولجوا بالإيفيروليموس، وشملت 3 حالات وفاة (فشل قلبي، فشل تنفسي، وصدمة إنتانية). وكانت أكثر ردود الفعل التحسسية شيوعًا (بنسبة حدوث 30% أو أكثر) هي التهاب الفم، والعدوى، والإسهال، والوذمة المحيطية، والإرهاق، والطفح الجلدي. أما أكثر اضطرابات الدم شيوعًا (بنسبة حدوث 50% أو أكثر) فكانت فقر الدم، وارتفاع الكوليسترول في الدم، وقلة اللمفاويات، وارتفاع إنزيم ناقلة أمين الأسبارتات (AST)، وارتفاع سكر الدم الصائم." ^{[ 19 ]}

قد يكون للإيفروليموس دور في زراعة القلب، إذ ثبت أنه يقلل من اعتلال الأوعية الدموية المزمن في الطعوم المزروعة. وقد يكون له دور مشابه للسيروليموس في زراعة الكلى وغيرها من عمليات الزرع. ^{[ 32 ]}

على الرغم من أن استخدام سيروليموس أثار مخاوف بشأن استخدام مثبطات mTOR لدى متلقي زراعة الكبد، نظرًا لاحتمالية حدوث تجلط مبكر في الشريان الكبدي وفقدان الطعم، إلا أن استخدام إيفيروليموس في سياق زراعة الكبد يُعد واعدًا. خلصت دراسة أجراها جينغ وآخرون ^{[ 33 ]} على 43 مريضًا إلى سلامة إيفيروليموس في المرحلة المبكرة بعد زراعة الكبد من متبرع حي. لم تُسجل في دراستهم أي حالات تجلط في الشريان الكبدي أو عدوى في الجرح. كما رُبط استخدامه بدور محتمل في الحد من تكرار الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية بعد زراعة الكبد. وقد تبين  أن الوصول إلى مستوى أدنى مستهدف قدره 3 نانوغرام/مل بعد 3 أشهر مفيد للمتلقين الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى قبل الزرع. في دراستهم، أظهر 6 من أصل 9 مرضى مصابين بالفشل الكلوي تحسنًا ملحوظًا في وظائف الكلى، بينما أظهر 3 مرضى تدهورًا إضافيًا، احتاج أحدهم إلى غسيل الكلى. ^{[ 34 ]} لوحظ تأثير إيجابي على سرطان الخلايا الكبدية (HCC) عند استخدام إيفيروليموس كعلاج أولي لتثبيط المناعة بدءًا من الأسبوع الأول بعد جراحة زراعة الكبد من متبرع حي (LDLT). ^{[ 35 ]}

يُستخدم إيفيروليموس في الدعامات التاجية المُطلقة للأدوية كمثبط للمناعة لمنع تضيق الشريان التاجي المتكرر . تُنتج شركة أبوت فاسكولار دعامة مُطلقة للإيفيروليموس (EES) تُسمى Xience Alpine، وتعتمد على منصة Multi-Link Vision المصنوعة من الكوبالت والكروم، بالإضافة إلى إيفيروليموس من إنتاج شركة نوفارتس. يتوفر هذا المنتج على نطاق واسع عالميًا، بما في ذلك الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي ودول آسيا والمحيط الهادئ . كما تُسوّق شركة بوسطن ساينتيفيك دعامات مُطلقة للإيفيروليموس، ومن أحدث منتجاتها Promus Elite وSynergy.

يُطيل تثبيط mTOR ، وهو الهدف الجزيئي للإيفيروليموس، عمر الكائنات الحية النموذجية، بما في ذلك الفئران، ^{[ 36 ]} وقد اقتُرح تثبيط mTOR كعلاج مضاد للشيخوخة. استُخدم الإيفيروليموس في تجربة سريرية أجرتها شركة نوفارتس، وأظهر العلاج قصير الأمد أنه يُحسّن الاستجابة للقاح الإنفلونزا لدى كبار السن، ربما عن طريق عكس شيخوخة الجهاز المناعي . ^{[ 37 ]} يُؤدي علاج الفئران بالإيفيروليموس إلى تقليل الآثار الجانبية الأيضية مقارنةً بالسيروليموس . ^{[ 29 ]}

• سيدراني ر، كوتينز س، كالين ج، شولر و (أغسطس 1998). "التعديل الكيميائي للراباميسين: اكتشاف SDZ RAD". وقائع زراعة الأعضاء . 30 (5): 2192-2194 . doi : 10.1016/S0041-1345(98)00587-9 . PMID 9723437 .