mTORC1

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إن mTORC1 ، المعروف أيضًا باسم معقد هدف الراباميسين 1 في الثدييات أو معقد هدف الراباميسين 1 الآلي ، هو معقد بروتين كيناز يعمل كمستشعر للمغذيات/الطاقة/الأكسدة والاختزال ويتحكم في تخليق البروتين. [ 1 ] [ 2 ]

يتكون معقد mTOR 1 (mTORC1) من معقد بروتين mTOR ، والبروتين التنظيمي المرتبط بـ mTOR (المعروف باسم رابتور)، وبروتين MLST8 (بروتين 8 القاتل للثدييات مع SEC13 )، و PRAS40، و DEPTOR . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] يجسد هذا المعقد الوظائف الكلاسيكية لـ mTOR، وهي استشعار المغذيات/الطاقة/الأكسدة والاختزال، والتحكم في تخليق البروتين. [ 1 ] [ 2 ] يتم تنظيم نشاط هذا المعقد بواسطة الراباميسين ، والأنسولين، وعوامل النمو، وحمض الفوسفاتيديك ، وبعض الأحماض الأمينية ومشتقاتها (مثل L- ليوسين وحمض β-هيدروكسي β-ميثيل بيوتيريك )، والمحفزات الميكانيكية، والإجهاد التأكسدي . [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] وقد ثبت مؤخرًا أيضًا أن استقلاب البيكربونات الخلوي يمكن تنظيمه بواسطة إشارات mTORC1. [ 7 ]

يتمثل دور mTORC1 في تنشيط ترجمة البروتينات. [ 8 ] ولكي تنمو الخلايا وتتكاثر عن طريق إنتاج المزيد من البروتينات، يجب أن تضمن توفر الموارد اللازمة لإنتاج البروتين. وبالتالي، لإنتاج البروتين، ومن ثم تنشيط mTORC1، يجب أن تتوفر للخلايا موارد طاقة كافية، وتوافر المغذيات، ووفرة الأكسجين، وعوامل النمو المناسبة لبدء ترجمة mRNA. [ 4 ]

التنشيط في الليزوزوم

تنشيط mTORC1 في الليزوزوم .

معقد TSC

تؤثر جميع المتغيرات اللازمة لتخليق البروتين تقريبًا على تنشيط mTORC1 من خلال التفاعل مع معقد البروتين TSC1/TSC2. يُعد TSC2 بروتينًا مُنشطًا لإنزيم GTPase ( GAP ). يتفاعل نشاطه كـ GAP مع بروتين G يُسمى Rheb عن طريق تحلل GTP الموجود في معقد Rheb-GTP النشط، وتحويله إلى معقد Rheb-GDP غير النشط. يُنشط معقد Rheb-GTP النشط mTORC1 عبر مسارات غير معروفة. [ 9 ] وبالتالي، فإن العديد من المسارات التي تؤثر على تنشيط mTORC1 تفعل ذلك من خلال تنشيط أو تثبيط ثنائي الوحدات غير المتجانس TSC1/TSC2 . عادةً ما تتم هذه العملية من خلال فسفرة المعقد. يمكن أن تؤدي هذه الفسفرة إلى تفكك ثنائي الوحدات وفقدان نشاطه كـ GAP، أو يمكن أن تؤدي إلى زيادة نشاط GAP لثنائي الوحدات غير المتجانس، وذلك اعتمادًا على الحمض الأميني الذي تتم فسفرته. [ 10 ] وبالتالي فإن الإشارات التي تؤثر على نشاط mTORC1 تفعل ذلك من خلال تنشيط أو تعطيل مركب TSC1/TSC2، في اتجاه التيار لـ mTORC1.

مركب راغولاتور-راغ

يتفاعل mTORC1 مع معقد Ragulator-Rag على سطح الليزوزوم استجابةً لمستويات الأحماض الأمينية في الخلية. [ 11 ] [ 12 ] حتى لو كانت الخلية تمتلك الطاقة الكافية لتخليق البروتين، فلن يحدث أي تخليق للبروتين إذا لم تتوفر لديها الأحماض الأمينية اللازمة لبنائه. وقد أظهرت الدراسات أن نقص مستويات الأحماض الأمينية يثبط إشارات mTORC1 إلى الحد الذي يصبح فيه كل من وفرة الطاقة والأحماض الأمينية ضروريين لعمل mTORC1. عند إضافة الأحماض الأمينية إلى خلية تعاني من نقصها، يؤدي وجودها إلى تحول ثنائيات Rag GTPase غير المتجانسة إلى هيئتها النشطة. [ 13 ] تتفاعل ثنائيات Rag النشطة مع بروتين رابتور، مما يؤدي إلى توطين mTORC1 على سطح الجسيمات الداخلية المتأخرة والليزوزومات حيث يوجد Rheb-GTP. [ 14 ] وهذا يسمح لـ mTORC1 بالتفاعل المباشر مع Rheb. وهكذا، يتقارب مسار الأحماض الأمينية ومسار عامل النمو/الطاقة في الإندوسومات والليزوزومات. ومن ثم، يقوم معقد Ragulator-Rag بتجنيد mTORC1 إلى الليزوزومات للتفاعل مع Rheb. [ 15 ] [ 16 ]

تنظيم معقد راغوليتور-راغ

يتم تنظيم نشاط Rag بواسطة مركبين محفوظين للغاية على الأقل: مركب "GATOR1" الذي يحتوي على DEPDC5 و NPRL2 و NPRL3 ، ومركب "GATOR2" الذي يحتوي على Mios و WDR24 و WDR59 و Seh1L و Sec13 . [ 17 ] يثبط GATOR1 بروتينات Rags (فهو بروتين منشط لإنزيم GTPase للوحدات الفرعية A/B من Rag)، بينما ينشط GATOR2 بروتينات Rags عن طريق تثبيط DEPDC5 .

الإشارات الواردة

المسار العام لـ mTORC1.

مستقبلات التيروزين كيناز

مسار Akt/PKB

يمكن لعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين تنشيط mTORC1 عبر مسار إشارات مستقبل التيروزين كيناز (RTK) - Akt/PKB . في النهاية، يقوم Akt بفسفرة TSC2 على بقايا السيرين 939، وبقايا السيرين 981، وبقايا الثريونين 1462. [ 18 ] تعمل هذه المواقع المفسفرة على استقطاب بروتين التثبيت السيتوبلازمي 14-3-3 إلى TSC2، مما يؤدي إلى تعطيل ثنائي TSC1/TSC2. عندما لا يكون TSC2 مرتبطًا بـ TSC1، يفقد TSC2 نشاطه كبروتين مُنشِّط لـ GTP (GAP) ولا يعود قادرًا على تحليل Rheb-GTP. ينتج عن ذلك استمرار تنشيط mTORC1، مما يسمح بتخليق البروتين عبر إشارات الأنسولين. [ 19 ]

يقوم Akt أيضًا بفسفرة PRAS40، مما يؤدي إلى انفصاله عن بروتين Raptor الموجود على mTORC1. وبما أن PRAS40 يمنع Raptor من استقطاب ركائز mTORC1، وهما 4E-BP1 و S6K1 ، فإن إزالته ستسمح باستقطاب هاتين الركيزتين إلى mTORC1، وبالتالي تنشيطهما بهذه الطريقة. [ 20 ]

علاوة على ذلك، بما أن الأنسولين عاملٌ تُفرزه خلايا بيتا البنكرياسية عند ارتفاع مستوى الجلوكوز في الدم، فإن إشاراته تضمن توفر الطاقة اللازمة لتخليق البروتين. وفي حلقة تغذية راجعة سلبية على إشارات mTORC1، يستطيع S6K1 فسفرة مستقبل الأنسولين وتثبيط حساسيته للأنسولين. [ 18 ] وهذا له أهمية بالغة في داء السكري ، الذي ينتج عن مقاومة الأنسولين . [ 21 ]

مسار MAPK/ERK

يمكن للمحفزات الانقسامية ، مثل عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 ( IGF1 )، تنشيط مسار MAPK/ERK ، الذي بدوره يثبط معقد TSC1/TSC2، مما يؤدي إلى تنشيط mTORC1. [ 19 ] في هذا المسار، يرتبط بروتين G المسمى Ras بالغشاء البلازمي عبر مجموعة فارنيسيل ويكون في حالته غير النشطة GDP. عند ارتباط عامل النمو بمستقبل التيروزين كيناز المجاور، يرتبط البروتين المحول GRB2 بمجالاته SH2 . يؤدي هذا إلى استقطاب عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEF) المسمى Sos، والذي ينشط بروتين G المسمى Ras. ينشط Ras بدوره Raf (MAPKKK)، الذي ينشط Mek (MAPKK)، الذي ينشط Erk (MAPK). [ 22 ] يمكن لـ Erk أن ينشط RSK . يقوم Erk بفسفرة بقايا السيرين 644 على TSC2، بينما يقوم RSK بفسفرة بقايا السيرين 1798 على TSC2. [ 23 ] ستؤدي عمليات الفسفرة هذه إلى تفكك ثنائي الوحدات غير المتجانس، ومنعه من تعطيل Rheb، الذي يحافظ على نشاط mTORC1.

وقد ثبت أيضاً أن RSK يقوم بفسفرة رابتور ، مما يساعده على التغلب على التأثيرات المثبطة لـ PRAS40 . [ 24 ]

مسار JNK

يُعد مسار إشارات كيناز c-Jun الطرفي N ( JNK ) جزءًا من مسار إشارات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين ( MAPK )، وهو مسار أساسي في مسارات إشارات الإجهاد المتعلقة بالتعبير الجيني، ونمو الخلايا العصبية، وبقاء الخلية. وقد أظهرت دراسات حديثة وجود تفاعل جزيئي مباشر حيث يقوم JNK بفسفرة Raptor عند Ser-696 وThr-706 وSer-863. [ 25 ] [ 26 ] وبالتالي، فإن نشاط mTORC1 يعتمد على JNK. ومن ثم، يلعب تنشيط JNK دورًا في تخليق البروتين عبر المؤثرات اللاحقة لـ mTORC1، مثل كيناز S6 وeIFs. [ 27 ]

مسار Wnt

يُعد مسار Wnt مسؤولاً عن نمو الخلايا وتكاثرها خلال مراحل نمو الكائن الحي؛ لذا، يُمكن الاستنتاج أن تنشيط هذا المسار يُنشّط أيضًا مُركّب mTORC1. يُثبّط تنشيط مسار Wnt إنزيم كيناز سينثاز الجليكوجين 3 بيتا ( GSK3B ). [ 28 ] عندما يكون مسار Wnt غير نشط، يكون GSK3B قادرًا على فسفرة TSC2 على Ser1341 وSer1337 بالتزامن مع فسفرة AMPK لـ Ser1345. وقد ذُكر أن AMPK ضروري لفسفرة Ser1345 أولًا قبل أن يتمكن GSK3B من فسفرة بقايا السيرين المستهدفة. تُنشّط فسفرة TSC2 هذا المُركّب، في حال كان GSK3B نشطًا. وبما أن مسار Wnt يُثبّط إشارات GSK3، فإن مسار Wnt النشط يُشارك أيضًا في مسار mTORC1. وبالتالي، يُمكن لـ mTORC1 تنشيط تخليق البروتين للكائن الحي النامي. [ 28 ]

السيتوكينات

يمكن للسيتوكينات مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) أن تحفز نشاط mTOR من خلال IKK beta، المعروف أيضًا باسم IKK2 . [ 29 ] يمكن لـ IKK beta أن يفسفر TSC1 عند بقايا السيرين 487 وTSC1 عند بقايا السيرين 511. يؤدي هذا إلى تفكك معقد TSC غير المتجانس، مما يحافظ على Rheb في حالته النشطة المرتبطة بـ GTP.

الطاقة والأكسجين

حالة الطاقة

لكي تتم عملية الترجمة، لا بد من توفر مصادر وفيرة للطاقة، وخاصةً على شكل أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP ). إذا لم تتوفر هذه المستويات من ATP، نتيجةً لتحلله إلى أشكال أخرى مثل الأدينوسين أحادي الفوسفات (AMP) ، وارتفعت نسبة جزيئات AMP إلى ATP بشكلٍ كبير، فسيتم تنشيط إنزيم AMPK . وسيقوم AMPK بدوره بتثبيط مسارات استهلاك الطاقة مثل تخليق البروتين. [ 30 ]

يستطيع AMPK فسفرة TSC2 على بقايا السيرين 1387، مما يُفعّل نشاط GAP لهذا المركب، ويؤدي إلى تحلل Rheb-GTP إلى Rheb-GDP. هذا يُعطّل mTORC1 ويمنع تخليق البروتين عبر هذا المسار. [ 31 ]

يمكن لـ AMPK أيضًا فسفرة رابتور على اثنين من بقايا السيرين. يجذب رابتور المفسفر هذا بروتين 14-3-3 للارتباط به، مما يمنع رابتور من أن يكون جزءًا من معقد mTORC1. وبما أن mTORC1 لا يستطيع استقطاب ركائزه بدون رابتور، فلا يحدث تخليق للبروتين عبر mTORC1. [ 32 ]

يُعرف LKB1، أو STK11 ، بأنه مثبط للأورام قادر على تنشيط AMPK. وقد تُسهم المزيد من الدراسات حول هذا الجانب من mTORC1 في توضيح ارتباطه الوثيق بالسرطان. [ 33 ]

الإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين

عندما تنخفض مستويات الأكسجين في الخلية، فإنها تحدّ من استهلاكها للطاقة عن طريق تثبيط تخليق البروتين. في ظل ظروف نقص الأكسجين ، يعمل عامل نقص الأكسجين القابل للحث ألفا 1 ( HIF1A ) على تثبيت وتنشيط نسخ جين REDD1، المعروف أيضًا باسم DDIT4 . بعد الترجمة، يرتبط بروتين REDD1 بـ TSC2، مما يمنع بروتين 14-3-3 من تثبيط مُركّب TSC. وبالتالي، يحتفظ TSC بنشاطه كمُنشّط لـ GTP تجاه Rheb، مما يجعل Rheb مرتبطًا بـ GDP ويُعطّل mTORC1. [ 34 ] [ 35 ]

نتيجةً لنقص تخليق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) في الميتوكوندريا تحت ظروف نقص الأكسجين أو نقص الأكسجين، سيصبح AMPK نشطًا أيضًا، وبالتالي يثبط mTORC1 من خلال عملياته. [ 36 ]

الإشارات في اتجاه المصب

مستقبلات التيروزين كيناز و mTORC1.

ينشط mTORC1 عملية النسخ والترجمة من خلال تفاعلاته مع p70-S6 Kinase 1 (S6K1) و 4E-BP1 ، وهو البروتين الرابط لعامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4E (eIF4E)، وذلك بشكل أساسي عبر فسفرة وإزالة فسفرة أهدافه النهائية. [ 1 ] ينظم كل من S6K1 و4E-BP1 عملية الترجمة في الخلايا حقيقية النواة. وتتقارب إشاراتهما عند معقد بدء الترجمة في الطرف 5' من mRNA، مما يؤدي إلى تنشيط عملية الترجمة.

4E-BP1

يقوم mTORC1 المُنشَّط بفسفرة البروتين الكابت للترجمة 4E-BP1 ، مما يُحرره من عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4E ( eIF4E ). [ 37 ] يصبح eIF4E الآن حرًا للانضمام إلى عامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4G ( eIF4G ) وعامل بدء الترجمة حقيقي النواة 4A ( eIF4A ). [ 38 ] يرتبط هذا المُركَّب بعد ذلك بغطاء 5' لجزيء mRNA، ويستقطب إنزيم الهيليكاز eIF4A وعامله المُساعد eIF4B . [ 39 ] يُعد إنزيم الهيليكاز ضروريًا لإزالة حلقات الدبوس التي تنشأ في المناطق غير المترجمة 5' لجزيء mRNA ، والتي تمنع الترجمة المُبكرة للبروتينات. [ 40 ] بمجرد تجميع مُركَّب البدء عند الطرف 5' من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، فإنه سيستقطب الوحدة الفرعية الريبوسومية الصغيرة 40S ، القادرة الآن على البحث عن موقع بدء كودون البدء AUG ، وذلك لأن حلقة الدبوس قد تحللت بواسطة إنزيم الهيليكاز eIF4A. [ 41 ] بمجرد وصول الريبوسوم إلى كودون AUG، يمكن أن تبدأ عملية الترجمة.

S6K

تشير الدراسات السابقة إلى أن إشارات S6K تتوسطها mTOR بطريقة تعتمد على الراباميسين، حيث ينفصل S6K عن معقد eIF3 عند ارتباط mTOR بـ eIF3. [ 42 ] يتواجد S6K غير المفسفر على معقد eIF3 الهيكلي. يتم استقطاب mTORC1 النشط إلى هذا المعقد، وبمجرد وصوله إليه، يقوم بفسفرة S6K لتنشيطه. [ 18 ]

يقوم mTORC1 بفسفرة S6K1 على اثنين من الأحماض الأمينية على الأقل، ويحدث التعديل الأكثر أهمية على حمض الثريونين (T389). [ 43 ] [ 44 ] يحفز هذا الحدث فسفرة S6K1 اللاحقة بواسطة PDPK1 . [ 44 ] [ 45 ] بدوره، يمكن لـ S6K1 النشط أن يحفز بدء تخليق البروتين من خلال تنشيط بروتين S6 الريبوسومي (أحد مكونات الريبوسوم ) وeIF4B، مما يؤدي إلى استقطابهما إلى معقد ما قبل البدء. [ 46 ]

يمكن لبروتين S6K النشط الارتباط ببروتين SKAR الهيكلي الذي يمكن استقطابه إلى معقدات وصل الإكسونات ( EJC ). تمتد معقدات وصل الإكسونات عبر منطقة mRNA حيث يلتقي إكسونان بعد استئصال الإنترون . بمجرد ارتباط S6K بهذا المعقد، يزداد معدل الترجمة في هذه المناطق من mRNA. [ 47 ]

يمكن لـ S6K1 أيضًا أن يشارك في حلقة تغذية راجعة إيجابية مع mTORC1 عن طريق فسفرة نطاق التنظيم السلبي لـ mTOR في موقعين هما thr-2446 و ser-2448؛ ويبدو أن الفسفرة في هذين الموقعين تحفز نشاط mTOR. [ 48 ] [ 49 ]

يستطيع إنزيم S6K أيضًا فسفرة بروتين الموت الخلوي المبرمج 4 ( PDCD4 )، مما يجعله عرضة للتحلل بواسطة إنزيم يوبيكويتين ليغاز بيتا-تري سي بي ( BTRC ). يُعد PDCD4 مثبطًا للأورام يرتبط بـ eIF4A ويمنعه من الاندماج في مركب بدء الترجمة.

دورها في الأمراض والشيخوخة

أُفيد في عام 2001 أن mTOR مرتبط بالشيخوخة عندما حُذف نظير S6K، وهو SCH9، في الخميرة S. cerevisiae ، مما أدى إلى مضاعفة عمرها. [ 50 ] وقد زاد هذا بشكل كبير من الاهتمام بالإشارات الأولية وmTORC1. وأظهرت الدراسات التي أجريت على تثبيط mTORC1 في الكائنات النموذجية C. elegans وذباب الفاكهة والفئران زيادة ملحوظة في متوسط ​​العمر في جميعها. [ 51 ] [ 52 ] كما أُفيد أن تعطيل الميكروبات المعوية لدى صغار الفئران يؤدي إلى انخفاض متوسط ​​العمر، مع الإشارة إلى أن mTORC1 آلية محتملة لذلك. [ 53 ]

أُبلغ عن وجود علاقة بين استهلاك الطعام ونشاط mTORC1. [ 54 ] يُنشّط استهلاك الكربوهيدرات mTORC1 عبر مسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين . ويُحفّز استهلاك الأحماض الأمينية mTORC1 عبر مسار الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة/Rag. ويُثبّط التقييد الغذائي إشارات mTORC1 عبر كلا المسارين العلويين لـ mTORC اللذين يلتقيان في الليزوزوم . [ 55 ]

الالتهام الذاتي

الالتهام الذاتي هو المسار الرئيسي لتحلل المواد في الخلايا حقيقية النواة، وهو ضروري لإزالة العضيات التالفة عبر الالتهام الذاتي الكبير، أو البروتينات وبقايا الخلايا الصغيرة عبر الالتهام الذاتي الصغير من السيتوبلازم . [ 56 ] وبالتالي، يُعد الالتهام الذاتي وسيلةً للخلية لإعادة تدوير المواد القديمة والتالفة عن طريق تكسيرها، مما يسمح بإعادة بناء تراكيب خلوية أحدث وأكثر صحة. [ 56 ] [ 57 ]

عند التنشيط، يقوم mTORC1 بفسفرة البروتين المرتبط بالالتهام الذاتي 13 (Atg 13)، مما يمنعه من دخول مركب كيناز ULK1 ، الذي يتكون من Atg1 وAtg17 وAtg101. [ 58 ] وهذا يمنع البنية من دخول البنية ما قبل الالتهام الذاتي في غشاء البلازما ، مما يثبط الالتهام الذاتي. [ 59 ]

قد تؤدي قدرة mTORC1 على تثبيط الالتهام الذاتي مع تحفيز تخليق البروتين ونمو الخلايا في الوقت نفسه إلى تراكم البروتينات والعضيات التالفة. [ 60 ] ونظرًا لأن الالتهام الذاتي يبدو أنه يتراجع مع التقدم في السن، فإن تنشيطه قد يعزز طول العمر لدى البشر. [ 61 ] وترتبط مشاكل الالتهام الذاتي بداء السكري، وأمراض القلب والأوعية الدموية، والأمراض التنكسية العصبية، والسرطان. [ 62 ]

تلف الليزوزومات

يتمركز mTORC1 على الليزوزومات ، ويُثبط عند تلف غشاء الليزوزوم بواسطة معقد البروتين GALTOR. [ 63 ] يحتوي GALTOR على الجالاكتين-8 ، وهو ليكتين سيتوبلازمي ، يتعرف على أغشية الليزوزومات التالفة عن طريق الارتباط بالسكريات المترافقة المكشوفة المواجهة عادةً لتجويف الليزوزوم. في الظروف الطبيعية، يرتبط الجالاكتين-8 بـ mTOR النشط. [ 63 ] بعد تلف الغشاء، ينتقل الجالاكتين-8 من mTOR إلى معقدات تحتوي على SLC38A9 و RRAGA / RRAGB و LAMTOR1 (أحد مكونات Ragulator)، مما يُثبط mTOR . [ 63 ] بدوره، يُنشط تثبيط mTOR عملية الالتهام الذاتي، ويبدأ برنامجًا يُزيل الليزوزومات التالفة، [ 63 ] ويُشار إليه باسم الالتهام الذاتي لليزوزومات. [ 64 ]

أنواع الأكسجين التفاعلية

يمكن أن تتسبب أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في تلف الحمض النووي والبروتين. [ 65 ] وينشأ معظمها في الميتوكوندريا . [ 66 ]

يؤدي حذف جين TOR1 في الخميرة إلى زيادة التنفس الخلوي في الميتوكوندريا عن طريق تعزيز ترجمة الحمض النووي للميتوكوندريا الذي يشفر المركبات المشاركة في سلسلة نقل الإلكترون . [ 67 ] عندما لا تكون سلسلة نقل الإلكترون هذه فعالة، قد تتراكم جزيئات الأكسجين غير المختزلة في قشرة الميتوكوندريا وتبدأ في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية. [ 68 ] تعتمد الخلايا السرطانية، وكذلك الخلايا التي تحتوي على مستويات أعلى من mTORC1، بشكل أكبر على تحلل الجلوكوز في السيتوسول لإنتاج ATP بدلاً من الفسفرة التأكسدية في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. [ 69 ]

أُفيد أن تثبيط mTORC1 يزيد من نسخ جين NFE2L2 ( NRF2 )، وهو عامل نسخ ينظم التعبير عن عناصر الاستجابة المحبة للإلكترونات ومضادات الأكسدة استجابةً لزيادة مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية. [ 70 ]

أُفيد أن إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) المُحفَّز بواسطة AMPK يُنظِّم mTORC1 في الخلايا البطانية. وعلى عكس أنواع الخلايا الأخرى في الخلايا البطانية، يُحفِّز eNOS مسار mTORC1. هذا المسار ضروري لتكوين الميتوكوندريا. [ 71 ]

الخلايا الجذعية

أُفيد بأن الحفاظ على الخلايا الجذعية يُساعد في الوقاية من الشيخوخة المبكرة . [ 72 ] يلعب نشاط mTORC1 دورًا حاسمًا في نمو وتكاثر الخلايا الجذعية. [ 73 ] يؤدي تعطيل mTORC1 إلى موت الأجنة نتيجةً لعدم اكتمال نمو الأرومة المغذية . [ 74 ] يُبطئ علاج الخلايا الجذعية بالراباميسين من تكاثرها، مما يحافظ عليها في حالة غير متمايزة. [ 73 ]

يلعب mTORC1 دورًا في تمايز وتكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم . وقد أشارت التقارير إلى أن زيادة مستوياته تؤدي إلى شيخوخة مبكرة لهذه الخلايا. في المقابل، يؤدي تثبيط mTOR إلى استعادة وظائفها وتجديدها. [ 75 ] ولا تزال آليات تثبيط mTORC1 للخلايا الجذعية المكونة للدم قيد الدراسة. [ 76 ]

يُستخدم الراباميسين سريريًا كمثبط للمناعة، ويمنع تكاثر الخلايا التائية والبائية. [ 77 ] ومن المفارقات، أنه على الرغم من أن الراباميسين مثبط مناعي معتمد اتحاديًا ، إلا أن تثبيطه لـ mTORC1 يؤدي إلى تحسين كمية ونوعية الخلايا التائية الذاكرة الوظيفية . يُحسّن تثبيط mTORC1 بواسطة الراباميسين قدرة الخلايا التائية الساذجة على أن تصبح خلايا تائية ذاكرة سلفية خلال مرحلة تكاثر الخلايا التائية. [ 78 ] كما يزيد هذا التثبيط من جودة خلايا الذاكرة التائية هذه التي تصبح خلايا تائية ناضجة خلال مرحلة انكماشها. [ 79 ] ويرتبط تثبيط mTORC1 بواسطة الراباميسين بزيادة ملحوظة في الخلايا البائية لدى الفئران المسنة، مما يعزز جهازها المناعي . [ 75 ] لهذه المفارقة المتمثلة في تثبيط الراباميسين لاستجابة الجهاز المناعي عدة جوانب، بما في ذلك تفاعله مع الخلايا التائية التنظيمية . [ 79 ]

تلف العضلات

يلعب mTORC1 دورًا في الحفاظ على وظائف العضلات أثناء الشيخوخة، حيث يُزوّد ​​النشاط العضلات بالبروتين، ولكن دون إزالة البروتينات التالفة، مما يُضعف وظائفها. يُعدّ عامل النسخ DEAF1 جينًا يُحفّز هذا الخلل، إذ يُفعّل فرط نشاط نظام mTORC1 ويُعطّل تبادل البروتين الذي يعمل بشكل طبيعي في الأنسجة الشابة. تُنظّم بروتينات تنظيمية تُعرف باسم FOXOs نشاط هذا الجين، والتي، كما هو متوقع، تفقد قدرتها على ضبط الجين بشكل صحيح مع تقدّم العمر. لذا، فبدلًا من نظام يعمل بسلاسة لإصلاح الأنسجة وتقويتها، ينتهي به الأمر في الواقع إلى تسريع فقدان العضلات. [ 80 ]

الهدف الجزيئي الحيوي

المنشطات

من المعروف أن تمارين المقاومة ، والحمض الأميني L- ليوسين ، وحمض بيتا-هيدروكسي بيتا-ميثيل بيوتيريك (HMB ) تحفز سلسلة من الإشارات في خلايا العضلات الهيكلية مما يؤدي إلى فسفرة mTOR، وتنشيط mTORC1، وبالتالي بدء تخليق بروتين اللييف العضلي (أي إنتاج بروتينات مثل الميوسين والتيتين والأكتين ) ، مما يسهل تضخم العضلات .

أُفيد أن الكيتامين، وهو مضاد لمستقبلات NMDA، يُنشّط مسار mTORC1 في القشرة الجبهية الإنسية ( mPFC) للدماغ، كآلية أساسية في التوسط في تأثيراته المضادة للاكتئاب سريعة المفعول . [ 81 ] يُعدّ NV-5138 ربيطةً ومُعدِّلاً لبروتين سيسترين 2 ، وهو مُستشعر لحمض الليوسين الأميني ومسار تنظيمي علوي لـ mTORC1، ويجري تطويره لعلاج الاكتئاب . [ 81 ] أُفيد أن هذا الدواء يُنشّط مسار mTORC1 بشكل مباشر وانتقائي، بما في ذلك في القشرة الجبهية الإنسية، ويُنتج تأثيرات مضادة للاكتئاب سريعة المفعول تُشابه تأثيرات الكيتامين. [ 81 ]

المثبطات

وقد تم اقتراح العديد من المركبات الغذائية التي تثبط إشارات mTORC1، بما في ذلك EGCG ، والريسفيراترول ، والكركمين ، والكافيين ، والكحول . [ 82 ] [ 83 ]

أدوية الجيل الأول

كان الراباميسين أول مثبط معروف لـ mTORC1، إذ اكتُشف mTORC1 كهدف للراباميسين. [ 84 ] يرتبط الراباميسين ببروتين FKBP12 السيتوبلازمي ويعمل كجزيء داعم ، مما يسمح لهذا البروتين بالارتباط بالمنطقة التنظيمية FRB (منطقة/نطاق ارتباط FKBP12-راباميسين) على mTORC1. [ 85 ] يثبط ارتباط معقد FKBP12-راباميسين بالمنطقة التنظيمية FRB بروتين mTORC1 عبر آليات غير معروفة حتى الآن. كما يُثبط الراباميسين بروتين mTORC2 في بعض خطوط زراعة الخلايا والأنسجة، لا سيما تلك التي تُظهر مستويات عالية من FKBP12 ومستويات منخفضة من FKBP51. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]

الراباميسين نفسه ليس شديد الذوبان في الماء وغير مستقر، لذا طوّر العلماء نظائر للراباميسين، تُسمى رابالوغ، للتغلب على هاتين المشكلتين. [ 89 ] تُعتبر هذه الأدوية من مثبطات الجيل الأول لـ mTOR. [ 90 ] تشمل هذه المثبطات الأخرى إيفيروليموس وتيمسيروليموس . بالمقارنة مع الراباميسين ، يُعد إيفيروليموس أكثر انتقائية لمركب بروتين mTORC1، مع تأثير ضئيل على مركب mTORC2 . [ 91 ] أُفيد أن تثبيط mTORC1 بواسطة إيفيروليموس يُعيد الأوعية الدموية للورم إلى وضعها الطبيعي، ويزيد من الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم ، ويُحسّن من فعالية العلاج بنقل الخلايا المناعي . [ 92 ]

تمت الموافقة على دواء سيروليموس ، وهو الاسم التجاري للراباميسين، من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عام 1999 للوقاية من رفض الأعضاء المزروعة لدى المرضى الذين يخضعون لزراعة الكلى . [ 93 ] وفي عام 2003، تمت الموافقة عليه كغطاء للدعامات المستخدمة في تغطية الشرايين المتسعة للوقاية من النوبات القلبية المستقبلية . [ 94 ] وفي عام 2007، بدأت الموافقة على مثبطات mTORC1 لعلاج أنواع من السرطان، مثل سرطان الخلايا الكلوية . [ 95 ] وفي عام 2008، تمت الموافقة عليها لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية . [ 96 ] وقد تمت الموافقة مؤخرًا على مثبطات mTORC1 لعلاج سرطان البنكرياس . [ 97 ] وفي عام 2010، تمت الموافقة عليها لعلاج التصلب الحدبي . [ 98 ]

أدوية الجيل الثاني

تم تطوير الجيل الثاني من المثبطات للتغلب على مشاكل الإشارات الخلوية الأولية التي تحدث عند استخدام مثبطات الجيل الأول في الخلايا المعالجة. [ 99 ] تتمثل إحدى مشاكل مثبطات الجيل الأول لـ mTORC1 في وجود حلقة تغذية راجعة سلبية من S6K المُفسفر، والتي يمكنها تثبيط مستقبل التيروزين كيناز للأنسولين (RTK) عبر الفسفرة. [ 100 ] عند زوال حلقة التغذية الراجعة السلبية هذه، تصبح منظمات mTORC1 الأولية أكثر نشاطًا مما كانت عليه في ظل النشاط الطبيعي لـ mTORC1. مشكلة أخرى هي أن mTORC2 مقاوم للراباميسين، ويعمل هو الآخر قبل mTORC1 عن طريق تنشيط Akt. [ 89 ] وبالتالي، تظل الإشارات الخلوية الأولية لـ mTORC1 نشطة للغاية حتى بعد تثبيطه بواسطة الراباميسين ونظائره. كما أن للراباميسين ومشتقاته آثارًا جانبية محفزة للتخثر ناتجة عن ارتباط غير مستهدف بالبروتين المناعي المنشط FKBP12 ، وهي آثار لا تنتجها مثبطات mTORC غير المرتبطة بنيويًا مثل جيداتوليسيب و WYE-687 و XL-388 . [ 101 ]

تستطيع مثبطات الجيل الثاني الارتباط بموقع ربط ATP على نطاق الكيناز في البروتين الأساسي لـ mTOR نفسه، مما يؤدي إلى تعطيل نشاط كلا مُركّبي mTOR. [ 99 ] [ 102 ] [ 103 ] [ 104 ] إضافةً إلى ذلك، ولأن بروتيني mTOR وPI3K ينتميان إلى عائلة كينازات PIKK ( كينازات فوسفاتيديل إينوزيتول 3 المرتبطة بكيناز)، فإن بعض مثبطات الجيل الثاني تُظهر تثبيطًا مزدوجًا لمُركّبي mTOR وPI3K، الذي يعمل في مسار الإشارة قبل mTORC1. [ 89 ] وحتى عام 2011، كانت هذه المثبطات من الجيل الثاني في المرحلة الثانية من التجارب السريرية .

أدوية الجيل الثالث

تم ابتكار الجيل الثالث من مثبطات mTORC1 بعد إدراك أن العديد من الآثار الجانبية للراباميسين ونظائره لا تنتج عن تثبيط مباشر لـ mTORC1، بل عن تثبيط غير مباشر لـ mTORC2. [ 87 ] [ 105 ] وقد طُوّرت نظائر للراباميسين، مثل DL001 ، تتميز بانتقائية أعلى لـ mTORC1 مقارنةً بالسيروليموس، وقد أظهرت انخفاضًا في الآثار الجانبية لدى الفئران. [ 106 ] كما يجري تطوير مثبطات mTORC1 ذات آليات عمل جديدة، مثل الببتيدات كـ PRAS40 والجزيئات الصغيرة كـ HY-124798 (مثبط Rheb NR1)، التي تثبط تفاعل mTORC1 مع مُنشّطه الداخلي Rheb . [ 107 ] [ 108 ] بعض مثبطات ناقل الجلوكوز مثل NV-5440 و NV-6297 هي أيضًا مثبطات انتقائية لـ mTORC1 [ 109 ]

تم إجراء أكثر من 1300 تجربة سريرية باستخدام مثبطات mTOR منذ عام 1970. [ 110 ]

مراجع

  1. 1 2 3 هاي ن، سوننبرغ ن (أغسطس 2004). "المناطق المؤثرة على mTOR من الأعلى والأسفل" . الجينات والتطور . 18 (16): 1926-1945 . doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID 15314020 . 
  2. 1 2 3 4 كيم دي إتش، سارباسوف دي دي، علي إس إم، وآخرون (يوليو 2002). "يتفاعل mTOR مع رابتور لتكوين مركب حساس للمغذيات يُرسل إشارات إلى آلية نمو الخلية" . الخلية . 110 ( 2): 163-175 . doi : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . PMID 12150925. S2CID 4656930 .   
  3. ↑ كيم دي إتش، سارباسوف دي دي، علي إس إم، وآخرون (أبريل 2003). "GbetaL، منظم إيجابي لمسار حساس للراباميسين ضروري للتفاعل الحساس للمغذيات بين رابتور و mTOR" . الخلية الجزيئية . 11 (4): 895-904 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . PMID 12718876 .  
  4. 1 2 وولشليغر إس ، لويث آر، هول إم إن (فبراير 2006). "إشارات TOR في النمو والتمثيل الغذائي" . الخلية . 124 (3): 471-484 . doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID 16469695. S2CID 17195001 .  
  5. ↑ فانغ واي، فيليلا-باخ إم، باخمان آر، وآخرون (نوفمبر 2001). "تنشيط مسار إشارات mTOR بواسطة حمض الفوسفاتيديك". مجلة ساينس . 294 (5548): 1942-1945 . Bibcode : 2001Sci...294.1942F . doi : 10.1126/science.1066015 . PMID 11729323. S2CID 44444716 .   
  6. ↑ بوند، ب. (مارس 2016). "تنظيم mTORC1 بواسطة عوامل النمو، وحالة الطاقة، والأحماض الأمينية، والمحفزات الميكانيكية في لمحة سريعة" . مجلة الجمعية الدولية للتغذية الرياضية . 13 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC 4774173. PMID 26937223 .  
  7. ↑ علي إي، ليبونسكا أ، أوهارا ب، وآخرون (يونيو 2022). "محور mTORC1-SLC4A7 يحفز استيراد البيكربونات لتعزيز تخليق النيوكليوتيدات من الصفر" . الخلية الجزيئية . 82 (1): 3284-3298.e7. doi : 10.1016/j.molcel.2022.06.008 . PMC 9444906. PMID 35772404 .   
  8. ↑ شارما أ، هوفر سي أ، تاكاياسو ي، وآخرون . (يناير 2010). "اضطراب إشارات mTOR في متلازمة إكس الهشة" . مجلة علم الأعصاب . 30 (2): 694-702 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010 . PMC 3665010. PMID 20071534 .   
  9. ↑ بيوشامب إي إم، بلاتانياس إل سي (أغسطس 2013). "تطور مسار TOR ودوره في السرطان" . أونكوجين . 32 (34): 3923-3932 . doi : 10.1038/onc.2012.567 . PMID 23246968 . 
  10. ↑ دوران آر في، هول إم إن (فبراير 2012). " تنظيم TOR بواسطة بروتينات GTPases الصغيرة" . تقارير EMBO . 13 (2): 121-128 . doi : 10.1038/embor.2011.257 . PMC 3271343. PMID 22240970 .  
  11. ↑ جويل جيه إل، راسل آر سي، غوان كيه إل (مارس 2013). " إشارات الأحماض الأمينية قبل mTOR" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 14 (3): 133-139 . doi : 10.1038/nrm3522 . PMC 3988467. PMID 23361334 .  
  12. ↑ إيفيان أ، زونكو ر، ساباتيني د.م. (سبتمبر 2012). "الأحماض الأمينية و mTORC1: من الليزوزومات إلى المرض" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 18 (9): 524-533 . doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . hdl : 1721.1/106904 . PMC 3432651. PMID 22749019 .  
  13. ↑ إيفيان أ، زونكو ر، ساباتيني د.م. (سبتمبر 2012). " الأحماض الأمينية و mTORC1: من الليزوزومات إلى المرض" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 18 (9): 524-533 . doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC 3432651. PMID 22749019 .  
  14. ↑ سانجاك واي، بيترسون تي آر، شاؤول واي دي، وآخرون (يونيو 2008). "ترتبط بروتينات Rag GTPases ببروتين رابتور وتتوسط إشارات الأحماض الأمينية إلى mTORC1" . مجلة ساينس . 320 (5882): 1496-1501 . Bibcode : 2008Sci...320.1496S . doi : 10.1126/science.1157535 . PMC 2475333. PMID 18497260 .   
  15. ↑ ساوسيدو إل جيه، غاو إكس، شياريلي دي إيه، وآخرون (يونيو 2003). "يعزز بروتين ريب نمو الخلايا كعنصر من عناصر شبكة إشارات الأنسولين/تور". مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 5 (6): 566-571 . doi : 10.1038/ncb996 . PMID 12766776. S2CID 25954873 .   
  16. ↑ سوزوكي تي، إينوكي ك (سبتمبر 2011). "التنظيم المكاني لنظام mTORC1 في مسار استشعار الأحماض الأمينية" . مجلة Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679 . doi : 10.1093 / abbs/gmr066 . PMC 3160786. PMID 21785113 .  
  17. ↑ بار-بيليد إل، شانترانوبونغ إل، تشيرنياك إيه دي، وآخرون . (مايو 2013). "مركب كابح للأورام ذو نشاط GAP لبروتينات Rag GTPases التي تُشير إلى كفاية الأحماض الأمينية لـ mTORC1" . مجلة ساينس . 340 (6136): 1100-1106 . Bibcode : 2013Sci...340.1100B . doi : 10.1126/science.1232044 . PMC 3728654. PMID 23723238 .   
  18. 1 2 3 ما إكس إم، بلينيس جيه (مايو 2009). " الآليات الجزيئية للتحكم الترجمي بوساطة mTOR". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 10 (5): 307-318 . doi : 10.1038/nrm2672 . PMID 19339977. S2CID 30790160 .  
  19. 1 2 ميندوزا إم سي، إر إي إي، بلينيس جيه (يونيو 2011). "مسارات Ras-ERK وPI3K-mTOR: التداخل والتعويض" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 36 (6): 320-328 . doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . PMC 3112285. PMID 21531565 .  
  20. ↑ أوشيرو ن، تاكاهاشي ر، يوشينو ك، وآخرون (يوليو 2007). "ركيزة Akt الغنية بالبرولين بوزن 40 كيلو دالتون (PRAS40) هي ركيزة فسيولوجية لمركب هدف الراباميسين 1 في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (28): 20329-20339 . doi : 10.1074/jbc.M702636200 . PMC 3199301. PMID 17517883 .   
  21. ↑ يي جيه (مارس 2013). "آليات مقاومة الأنسولين في السمنة" . مجلة فرونتيرز أوف ميديسين . 7 (1): 14-24 . doi : 10.1007/s11684-013-0262-6 . PMC 3936017. PMID 23471659 .  
  22. ↑ مكيوبري، جيه إيه، وستيل مان، إل إس، وشابل، دبليو إتش، وآخرون . (أكتوبر 2012). "مثبطات مسار Ras/Raf/MEK/ERK وPI3K/PTEN/Akt/mTOR: كيف يمكن أن تؤدي الطفرات إلى مقاومة العلاج وكيفية التغلب على هذه المقاومة" . أونكوتارجت . 3 ( 10): 1068-1111 . doi : 10.18632/oncotarget.659 . PMC 3717945. PMID 23085539 .   
  23. ↑ ما إل، تشين زد، إردجومنت-بروماج إتش، وآخرون (أبريل 2005). "فسفرة وتعطيل وظيفة TSC2 بواسطة Erk: دلالات على التصلب الحدبي وتكوين السرطان" . مجلة Cell . 121 (2): 179-193 . doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID 15851026. S2CID 18663447 .   
  24. ↑ كارير أ، كارغنيلو م، جوليان ل.أ، وآخرون (سبتمبر 2008). "تحفيز إشارات MAPK السرطانية لنشاط mTORC1 عن طريق تعزيز فسفرة رابتور بوساطة RSK" . بيولوجيا حالية . 18 (17): 1269-1277 . Bibcode : 2008CBio...18.1269C . doi : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . PMID 18722121. S2CID 15088729 .   
  25. ↑ كواك د، تشوي س، جيونغ هـ، وآخرون (مايو 2012). "ينظم الإجهاد الأسموزي معقد mTOR 1 عبر فسفرة بروتين رابتور بوساطة كيناز c-Jun الطرفي N (JNK)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 287 (22): 18398-18407 . doi : 10.1074/jbc.M111.326538 . PMC 3365776. PMID 22493283 .   
  26. ↑ فوجيشيتا تي، آوكي إم، تاكيتو إم إم (مايو 2011). "تعزيز إشارات JNK لتكوّن أورام الأمعاء من خلال تنشيط معقد mTOR 1 في فئران Apc(Δ716)" . علم الجهاز الهضمي . 140 (5): 1556-63.e6. doi : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . PMID 21320501 . 
  27. ↑ موناغان د، أوكونيل إي، كروكشانك إف إل، وآخرون (يناير 2014). "لا يُعد تثبيط تخليق البروتين وتفعيل JNK ضروريين لموت الخلايا الناجم عن أنيسوميسين ونظائره" . مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 443 (2): 761-767 . Bibcode : 2014BBRC..443..761M . doi : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 . hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . PMID 24333448 .  
  28. 1 2 ماجد س، سايني س، داهيا ر (فبراير 2012). " مسارات إشارات Wnt في سرطانات المسالك البولية: العقود الماضية وما زالت في ازدياد" . السرطان الجزيئي . 11 7. doi : 10.1186/1476-4598-11-7 . PMC 3293036. PMID 22325146 .  
  29. ↑ سالمينين أ، هيتينين جيه إم، كوبينين أ، وآخرون (2012). "التنظيم المعتمد على السياق للالتهام الذاتي بواسطة إشارات IKK-NF-κB: التأثير على عملية الشيخوخة" . المجلة الدولية لبيولوجيا الخلية . 2012 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . PMC 3412117. PMID 22899934 .   
  30. ↑ هاردي دي جي (أكتوبر 2007). "كينازات البروتين المنشطة بواسطة AMP/SNF1: حراس الطاقة الخلوية المحفوظة". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (10): 774-785 . doi : 10.1038/nrm2249 . PMID 17712357. S2CID 38533515 .  
  31. ↑ ميخايلوفا ، م.م.، وشاو، ر.ج. (سبتمبر 2011). "مسار إشارات AMPK ينسق نمو الخلايا، والالتهام الذاتي، والتمثيل الغذائي" . مجلة نيتشر لبيولوجيا الخلية . 13 (9): 1016-1023 . doi : 10.1038/ncb2329 . PMC 3249400. PMID 21892142 .  
  32. ↑ غوين دي إم، شاكلفورد دي بي، إيغان دي إف، وآخرون (أبريل 2008). "فسفرة AMPK لبروتين رابتور تُحفز نقطة تفتيش أيضية" . الخلية الجزيئية . 30 (2): 214-226 . doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . PMC 2674027. PMID 18439900 .   
  33. ↑ ناغالينغام أ، أربيسر جيه إل، بونر إم واي، وآخرون (فبراير 2012). "ينشط الهونوكيول بروتين كيناز المنشط بواسطة AMP في خلايا سرطان الثدي عبر مسار يعتمد على LKB1، ويثبط التسرطن في الثدي" . أبحاث سرطان الثدي . 14 (1) R35. doi : 10.1186/bcr3128 . PMC 3496153. PMID 22353783 .   
  34. ↑ هوراك ب، كروفورد أ.ر، فاديسيريساك د.د، وآخرون (مارس 2010). "التحكم السلبي في HIF-1 من خلال ROS المنظم بواسطة REDD1 يثبط تكوين الأورام" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (10): 4675-4680 . Bibcode : 2010PNAS..107.4675H . doi : 10.1073/pnas.0907705107 . PMC 2842042. PMID 20176937 .   
  35. ↑ بروغارولاس ج، لي ك، هيرلي ر.ل، وآخرون . (ديسمبر 2004). "تنظيم وظيفة mTOR استجابةً لنقص الأكسجين بواسطة REDD1 ومركب كابت الورم TSC1/TSC2" . الجينات والتطور . 18 (23): 2893-2904 . doi : 10.1101/gad.1256804 . PMC 534650. PMID 15545625 .   
  36. ↑ وانغ إس، سونغ بي، زو إم إتش (يونيو 2012). "كيناز البروتين المنشط بواسطة AMP، استجابات الإجهاد وأمراض القلب والأوعية الدموية" . العلوم السريرية . 122 (12): 555-573 . doi : 10.1042/CS20110625 . PMC 3367961. PMID 22390198 .  
  37. ↑ مارتيلي إيه إم، إيفانجيليستي سي، تشابيل دبليو، وآخرون (يوليو 2011). "استهداف الجهاز الانتقالي لتحسين علاج اللوكيميا: أدوار مسار PI3K/PTEN/Akt/mTOR" . مجلة اللوكيميا . 25 (7): 1064-1079 . doi : 10.1038/leu.2011.46 . PMID 21436840 .  
  38. ↑ وانغ هـ، تشانغ كيو، وين كيو، وآخرون (يناير 2012). "ركيزة Akt الغنية بالبرولين بوزن 40 كيلو دالتون (PRAS40): هدف جديد في مسار إشارات PI3k/Akt". الإشارات الخلوية . 24 (1): 17-24 . doi : 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 . PMID 21906675 .  
  39. ↑ راوت ب، جينغراس أ.س. (يناير 1999). "يتم تنظيم نشاط eIF4E على مستويات متعددة". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 31 (1): 43-57 . doi : 10.1016/s1357-2725(98)00131-9 . PMID 10216943 . 
  40. ↑ بابيندور جيه آر، بابيندور جيه إل، دينغ جيه إتش، وآخرون . (مايو 2006). "التحكم في ترجمة الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) في الثدييات بواسطة بنية الحمض النووي الريبوزي الرسول بالقرب من الأغطية" . الحمض النووي الريبوزي . 12 (5): 851-861 . doi : 10.1261/rna.2309906 . PMC 1440912. PMID 16540693 .   
  41. ↑ لي تي، بيليتييه جيه (يناير 2012). "عامل بدء الترجمة 4F في حقيقيات النوى: نقطة ضعف في الخلايا السرطانية". الكيمياء الطبية المستقبلية . 4 (1): 19-31 . doi : 10.4155/fmc.11.150 . PMID 22168162 . 
  42. ↑ هولز إم كيه، باليف بي إيه، جيجي إس بي، وآخرون (نوفمبر 2005). "يُساهم كلٌ من mTOR وS6K1 في تجميع مُركّب ما قبل بدء الترجمة من خلال التبادل الديناميكي للبروتينات وأحداث الفسفرة المُرتبة" . مجلة Cell . 123 (4): 569-580 . doi : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . PMID 16286006. S2CID 11118504 .   
  43. ↑ سايتوه م، بولين ن، برينان ب، وآخرون (مايو 2002). "تنظيم أحد متغيرات كيناز S6 المنشط يكشف عن موقع فسفرة جديد لهدف الراباميسين في الثدييات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (22): 20104-20112 . doi : 10.1074/jbc.M201745200 . PMID 11914378 .  
  44. 1 2 بولين ن، توماس ج (يونيو 1997). "الفسفرة والتنشيط النمطي لـ p70s6k" . رسائل FEBS . 410 (1): 78-82 . Bibcode : 1997FEBSL.410...78P . doi : 10.1016 / S0014-5793(97)00323-2 . PMID 9247127. S2CID 36947968 .  
  45. ↑ بولين ن، دينيس ب.ب، أنديلكوفيتش م، وآخرون (يناير 1998). "فسفرة وتنشيط p70s6k بواسطة PDK1". مجلة ساينس . 279 (5351): 707-710 . Bibcode : 1998Sci...279..707P . doi : 10.1126/science.279.5351.707 . PMID 9445476 .  
  46. ↑ بيترسون آر تي، وشرايبر إس إل (مارس 1998). "التحكم في الترجمة: ربط عوامل تحفيز الانقسام والريبوسوم" . علم الأحياء الحالي . 8 (7): R248– R250 . رمز Bibcode : 1998CBio....8.R248P . doi : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . PMID 9545190. S2CID 2528173 .  
  47. ↑ ما إكس إم، يون إس أو، ريتشاردسون سي جيه، وآخرون (أبريل 2008). "يربط SKAR عملية تضفير ما قبل mRNA بكفاءة ترجمة محسّنة لـ mRNA المُضفّر بوساطة mTOR/S6K1" . مجلة Cell . 133 (2): 303-313 . doi : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . PMID 18423201. S2CID 13437701 .   
  48. ↑ تشيانغ جي جي، أبراهام آر تي (يوليو 2005). "فسفرة هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) عند سيرين-2448 تتم بوساطة كيناز p70S6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (27): 25485-25490 . doi : 10.1074/jbc.M501707200 . PMID 15899889 . 
  49. ↑ هولز إم كيه، بلينيس جيه (يوليو 2005). "تحديد كيناز S6 1 ككيناز جديد مُفسفر لهدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (28): 26089-26093 . doi : 10.1074/jbc.M504045200 . PMID 15905173 . 
  50. ↑ فابريزيو ب، بوزا ف، بليتشر إس دي، وآخرون (أبريل 2001). "تنظيم طول العمر ومقاومة الإجهاد بواسطة Sch9 في الخميرة". مجلة ساينس . 292 (5515): 288-290 . Bibcode : 2001Sci...292..288F . doi : 10.1126/science.1059497 . PMID 11292860. S2CID 44756177 .   
  51. ↑ روبيدا-ستوبس إس، غلوفر-كتر ك، لامينغ دي دبليو، وآخرون (مايو 2012). "تؤثر إشارات TOR والراباميسين على طول العمر من خلال تنظيم SKN-1/Nrf وDAF-16/FoxO" . أيض الخلية . 15 (5): 713-724 . doi : 10.1016/ j.cmet.2012.04.007 . PMC 3348514. PMID 22560223 .   
  52. ↑ هاريسون دي إي، سترونج آر، شارب زد دي، وآخرون (يوليو 2009). "إعطاء الراباميسين في مراحل متأخرة من العمر يطيل العمر في الفئران غير المتجانسة وراثيًا" . مجلة نيتشر . 460 (7253): 392-395 . Bibcode : 2009Natur.460..392H . doi : 10.1038/nature08221 . PMC 2786175. PMID 19587680 .   
  53. ↑ لين إم إيه، إيدن جي، رايان إف جيه، وآخرون (أغسطس 2021). "يؤثر تكوين الميكروبات المعوية بعد التعرض للمضادات الحيوية في المراحل المبكرة من الحياة على صحة المضيف وطول عمره في مراحل لاحقة من حياته" . تقارير الخلية . 36 (8) 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . PMID 34433065. S2CID 237306510 .   
  54. ↑ كايبرلين م، باورز ر.و، ستيفن ك.ك، وآخرون (نوفمبر 2005). "تنظيم دورة حياة تكاثر الخميرة بواسطة TOR وSch9 استجابةً للمغذيات". مجلة ساينس . 310 (5751): 1193-1196 . Bibcode : 2005Sci...310.1193K . doi : 10.1126/science.1115535 . PMID 16293764. S2CID 42188272 .   
  55. ↑ بلاغوسكلوني إم في (فبراير 2010). "تقييد السعرات الحرارية: إبطاء الشيخوخة الناتجة عن mTOR من الخلايا إلى الكائنات الحية (بما في ذلك البشر)" . دورة الخلية . 9 (4): 683-688 . doi : 10.4161/cc.9.4.10766 . PMID 20139716 . 
  56. 1 2 تشوي إيه إم، رايتر إس دبليو، ليفين بي (فبراير 2013). "الالتهام الذاتي في صحة الإنسان ومرضه". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 368 (7): 651-662 . doi : 10.1056/NEJMra1205406 . PMID 23406030 . 
  57. ↑ مورو إل، ديبناث جيه (يناير 2013). "الالتهام الذاتي كآلية استجابة للضغط ومراقبة الجودة: آثاره على إصابة الخلايا والأمراض البشرية" . المراجعة السنوية لعلم الأمراض . 8 : 105-137 . doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 . PMC 3971121. PMID 23072311 .  
  58. ↑ Alers S, Löffler AS, Wesselborg S, et al. (يناير 2012). "دور AMPK-mTOR-Ulk1/2 في تنظيم الالتهام الذاتي: التداخل، والاختصارات، والتغذية الراجعة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 32 (1): 2-11 . doi : 10.1128/MCB.06159-11 . PMC 3255710. PMID 22025673 .   
  59. ↑ بيو، جيه أو، ناه، جيه، جونغ ، واي كيه (فبراير 2012). "الجزيئات ووظائفها في الالتهام الذاتي" . الطب التجريبي والجزيئي . 44 (2): 73-80 . doi : 10.3858/emm.2012.44.2.029 . PMC 3296815. PMID 22257882 .  
  60. ↑ براود سي جي (نوفمبر 2007). "الأحماض الأمينية وإشارات mTOR في الوظيفة البنائية". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 35 (الجزء 5): 1187-1190 . doi : 10.1042/BST0351187 . PMID 17956308. S2CID 13379878 .  
  61. ↑ كويرفو إيه إم، دايس جيه إف (أكتوبر 2000). "التراجع المرتبط بالعمر في الالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المرافقة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (40): 31505-31513 . doi : 10.1074/jbc.M002102200 . PMID 10806201 . 
  62. ↑ كودوغنو ب، ماير أ.ج. (نوفمبر 2005). "الالتهام الذاتي والإشارات الخلوية: دورهما في بقاء الخلية وموتها" . موت الخلية والتمايز . 12 (ملحق 2): 1509-1518 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401751 . PMID 16247498 . 
  63. 1 2 3 4 جيا جيه، عبودو واي بي، كلود-توبان إيه، وآخرون (أبريل 2018). "الجلاكتينات تتحكم في mTOR استجابةً لتلف الأغشية الداخلية" . الخلية الجزيئية . 70 (1): 120-135.e8. doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . PMC 5911935. PMID 29625033 .   
  64. ↑ هاسيغاوا ج، مايجيما إ، إيواموتو ر، وآخرون (مارس 2015). "الالتهام الذاتي الانتقائي: الالتهام الذاتي لليسوفاجي" . طرق . 75 : 128-132 . doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID 25542097 .  
  65. ↑ أبيل ك، هيرت هـ (2004). "أنواع الأكسجين التفاعلية: الأيض، الإجهاد التأكسدي، ونقل الإشارة". المراجعة السنوية لبيولوجيا النبات . 55 (1): 373-399 . Bibcode : 2004AnRPB..55..373A . doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 . PMID 15377225. S2CID 17229119 .  
  66. ↑ مورفي ، إم بي (يناير 2009). "كيف تُنتج الميتوكوندريا أنواع الأكسجين التفاعلية" . المجلة البيوكيميائية . 417 (1): 1-13 . doi : 10.1042/BJ20081386 . PMC 2605959. PMID 19061483 .  
  67. ↑ بونويتز، ن.د.، شاتناي-لابوانت، م.، بان، ي.، وآخرون . (أبريل 2007). "يؤدي انخفاض إشارات TOR إلى إطالة العمر الزمني عبر زيادة التنفس وتنظيم التعبير الجيني للميتوكوندريا" . أيض الخلية . 5 (4): 265-277 . doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.009 . PMC 3460550. PMID 17403371 .   
  68. ↑ آدم-فيزي، ف. (2005). "إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في ميتوكوندريا الدماغ: مساهمة سلسلة نقل الإلكترون ومصادر أخرى غير سلسلة نقل الإلكترون". مضادات الأكسدة وإشارات الأكسدة والاختزال . 7 ( 9-10 ): 1140-1149 . doi : 10.1089/ars.2005.7.1140 . PMID 16115017 . 
  69. ↑ صن كيو، تشين إكس، ما جيه، وآخرون (مارس 2011). "يُعدّ تنظيم هدف الراباميسين في الثدييات لإنزيم البيروفات كيناز من النوع M2 أمرًا بالغ الأهمية لعملية تحلل الجلوكوز الهوائي ونمو الورم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (10): 4129-4134 . Bibcode : 2011PNAS..108.4129S . doi : 10.1073 / pnas.1014769108 . PMC 3054028. PMID 21325052 .   
  70. ↑ سبورن إم بي، ليبي كيه تي (يوليو 2012). "NRF2 والسرطان: الإيجابيات والسلبيات وأهمية السياق" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 12 (8): 564-571 . doi : 10.1038/nrc3278 . PMC 3836441. PMID 22810811 .  
  71. ↑ لي سي، ريف إم إم، كريج إس إم، وآخرون (مايو 2016). "تنشيط AMPK في الخلايا البطانية يحفز تكوين الميتوكوندريا والتكيف مع الإجهاد عبر إشارات mTORC1 المعتمدة على eNOS" . أكسيد النيتريك . 55 : 45-53 . doi : 10.1016/j.niox.2016.03.003 . PMC 4860108. PMID 26989010 .   
  72. ↑ هو إيه دي، فاغنر دبليو، مالكنيشت يو (يوليو 2005). "الخلايا الجذعية والشيخوخة: إمكانات الخلايا الجذعية للتغلب على التدهورات المرتبطة بالعمر في الطب التجديدي" . تقارير EMBO . 6 (ملحق 1): S35– S38 . doi : 10.1038/sj.embor.7400436 . PMC 1369281. PMID 15995659 .  
  73. 1 2 موراكامي م، إيتشيساكا ت، مايدا م، وآخرون . (أغسطس 2004). "يُعدّ mTOR ضروريًا للنمو والتكاثر في الأجنة المبكرة للفئران والخلايا الجذعية الجنينية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (15): 6710-6718 . doi : 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004 . PMC 444840. PMID 15254238 .   
  74. ↑ غانغلوف واي جي، مولر إم، دان إس جي، وآخرون (نوفمبر 2004). "تعطيل جين mTOR في الفئران يؤدي إلى الوفاة المبكرة بعد الانغراس ويمنع نمو الخلايا الجذعية الجنينية" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (21): 9508-9516 . doi : 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004 . PMC 522282. PMID 15485918 .   
  75. 1 2 تشين سي، ليو واي، ليو واي، وآخرون . (نوفمبر 2009). "تنظيم mTOR والتجديد العلاجي للخلايا الجذعية المكونة للدم المتقدمة في السن" . ساينس سيغنالينغ . 2 (98): ra75. doi : 10.1126/scisignal.2000559 . PMC 4020596. PMID 19934433 .   
  76. ↑ راسل آر سي، فانغ سي، غوان كيه إل (أغسطس 2011). "دور ناشئ لإشارات TOR في فسيولوجيا أنسجة الثدييات والخلايا الجذعية" . التطور . 138 ( 16): 3343-3356 . doi : 10.1242/dev.058230 . PMC 3143559. PMID 21791526 .  
  77. ↑ ليمون جيه جيه، فرومان دي إيه (2012). "Akt و mTOR في تنشيط وتمايز الخلايا البائية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 3 : 228. doi : 10.3389/fimmu.2012.00228 . PMC 3412259. PMID 22888331 .  
  78. ↑ أراكي ك، تيرنر أ.ب، شافير ف.و، وآخرون (يوليو 2009). "ينظم mTOR تمايز خلايا الذاكرة التائية CD8" . نيتشر . 460 ( 7251): 108-112 . Bibcode : 2009Natur.460..108A . doi : 10.1038/nature08155 . PMC 2710807. PMID 19543266 .   
  79. 1 2 أراكي ك، يونغبلود ب، أحمد ر (مايو 2010). "دور mTOR في تمايز خلايا الذاكرة التائية CD8" . مراجعات المناعة . 235 (1): 234-243 . doi : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x . PMC 3760155. PMID 20536567 .  
  80. ↑ تشوي إس إم، جو كي واي، لي دبليو إكس، وآخرون . (24-11-2025). "يُثبّط التمرين DEAF1 لتطبيع نشاط mTORC1 وعكس شيخوخة العضلات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 122 (48). doi : 10.1073/pnas.2508893122 . ISSN 0027-8424 . PMC 12685040. PMID 41284871 .    
  81. 1 2 3 دومان ، آر إس (2018). "الكيتامين ومضادات الاكتئاب سريعة المفعول: حقبة جديدة في مكافحة الاكتئاب والانتحار" . F1000Research . 7 : 659. doi : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361. PMID 29899972 .  
  82. ↑ ليو م، ويلك س أ، وانغ أ، وآخرون (نوفمبر 2010). "يُثبّط الريسفيراترول إشارات mTOR عن طريق تعزيز التفاعل بين mTOR وDEPTOR" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 285 (47): 36387-36394 . doi : 10.1074/jbc.M110.169284 . PMC 2978567. PMID 20851890 .   
  83. ↑ ميوا إس، سوجيموتو إن، ياماموتو إن، وآخرون . (سبتمبر 2012). "يحفز الكافيين موت الخلايا المبرمج في خلايا ساركوما العظام عن طريق تثبيط مسارات AKT/mTOR/S6K وNF-κB وMAPK". أبحاث السرطان . 32 (9): 3643-3649 . PMID 22993301 .  
  84. ↑ فيزينا سي، كوديلسكي أ، سهغال إس إن (أكتوبر 1975). "راباميسين (AY-22,989)، مضاد حيوي جديد مضاد للفطريات. 1. تصنيف الستربتوميسيت المنتج وعزل المادة الفعالة" . مجلة المضادات الحيوية . 28 (10): 721-726 . doi : 10.7164/antibiotics.28.721 . PMID 1102508 . 
  85. ↑ تسانغ سي كيه، تشي إتش، ليو إل إف ، وآخرون (فبراير 2007). "استهداف هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR) للصحة والأمراض". اكتشاف الأدوية اليوم . 12 ( 3-4 ): 112-124 . doi : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . PMID 17275731 .  
  86. ↑ سارباسوف د.د، علي س.م، سينغوبتا س، وآخرون (أبريل 2006). "العلاج المطوّل بالراباميسين يثبط تجميع mTORC2 و Akt/PKB" . الخلية الجزيئية . 22 (2): 159-168 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID 16603397 .  
  87. 1 2 لامينغ، د. و.، يي، ل.، كاتاجيستو، ب.، وآخرون . (مارس 2012). " مقاومة الأنسولين الناجمة عن الراباميسين تتوسطها خسارة mTORC2 وهي غير مرتبطة بطول العمر" . مجلة ساينس . 335 (6076): 1638-1643 . Bibcode : 2012Sci...335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC 3324089. PMID 22461615 .   
  88. ↑ شريبر كيه إتش، أورتيز دي، أكاديميا إي سي، وآخرون (أبريل 2015). "يُحدد تثبيط mTORC2 بوساطة الراباميسين من خلال التعبير النسبي للبروتينات المرتبطة بـ FK506" . خلية الشيخوخة . 14 (2): 265-273 . doi : 10.1111/acel.12313 . PMC 4364838. PMID 25652038 .   
  89. 1 2 3 فيلار إي، بيريز-غارسيا جيه، تابيرنيرو جيه (مارس 2011). "توسيع آفاق مسار mTOR: الجيل الثاني من المثبطات" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 10 (3): 395-403 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 . PMC 3413411. PMID 21216931 .  
  90. ↑ دي بي، ميسكيمينز كيه، دي إن، وآخرون (أغسطس 2013). "آفاق نظائر الراباميسين مقابل مثبطات كيناز mTOR في أنواع فرعية محددة من سرطان الثدي: أهداف قديمة وأمل جديد". مراجعات علاج السرطان . 39 (5): 403-412 . doi : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 . PMID 23352077 .  
  91. ↑ أريولا أبيلو إس آي، نيومان جيه سي، بار إي إل، وآخرون (فبراير 2016). "أنظمة علاجية بديلة للراباميسين تخفف من تأثير الراباميسين على استتباب الجلوكوز والجهاز المناعي" . خلية الشيخوخة . 15 (1): 28-38 . doi : 10.1111/acel.12405 . PMC 4717280. PMID 26463117 .   
  92. ↑ وانغ إس، رايبك إيه، شيوان إي، وآخرون . (أغسطس 2020). "التثبيط الانتقائي لـ mTORC1 في الأوعية الدموية للورم يزيد من المناعة المضادة للأورام" . مجلة JCI Insight . 5 (15) e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . PMC 7455083. PMID 32759497 .   
  93. ↑ ناشان ب، سيتيريو ف (سبتمبر 2012). "مضاعفات التئام الجروح واستخدام مثبطات هدف الراباميسين في الثدييات في زراعة الكلى: مراجعة نقدية للأدبيات" . زرع الأعضاء . 94 (6): 547-561 . doi : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . PMID 22941182. S2CID 24753934 .  
  94. ↑ تاونسند جيه سي، رايدآوت بي، شتاينبرغ دي إتش (2012). " الدعامات المطلقة للإيفروليموس في طب القلب التدخلي" . صحة الأوعية الدموية وإدارة المخاطر . 8 : 393-404 . doi : 10.2147/VHRM.S23388 . PMC 3402052. PMID 22910420 .  
  95. ↑ فوس إم إتش، مولينا إيه إم، موتزر آر جيه (أغسطس 2011). "مثبطات mTOR في سرطان الخلايا الكلوية المتقدم" . عيادات أمراض الدم/الأورام في أمريكا الشمالية . 25 (4): 835-852 . doi : 10.1016/j.hoc.2011.04.008 . PMC 3587783. PMID 21763970 .  
  96. ↑ سميث إس إم (يونيو 2012). "استهداف mTOR في سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية: التوجهات الحالية والمستقبلية". أفضل الممارسات والبحوث. علم الدم السريري . 25 (2): 175-183 . doi : 10.1016/j.beha.2012.04.008 . PMID 22687453 . 
  97. ↑ فاسولو أ، سيسا س (2012). "استهداف مسارات mTOR في الأورام الخبيثة البشرية". التصميم الصيدلاني الحالي . 18 (19): 2766-2777 . doi : 10.2174/138161212800626210 . PMID 22475451 . 
  98. ↑ بودي ك، جايديك ج (فبراير 2012). "الأورام الوعائية العضلية الشحمية المرتبطة بمتلازمة التصلب الحدبي: التركيز على تثبيط mTOR" . المجلة الأمريكية لأمراض الكلى . 59 (2): 276-283 . doi : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 . PMID 22130643. S2CID 18525093 .  
  99. 1 2 Zhang YJ, Duan Y, Zheng XF (أبريل 2011). "استهداف نطاق كيناز mTOR: الجيل الثاني من مثبطات mTOR" . Drug Discovery Today . 16 ( 7-8 ): 325-331 . doi : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . PMC 3073023. PMID 21333749 .  
  100. ↑ فيلو أ، هود ف ب، بيلمان ك، وآخرون (أبريل 2010). "التثبيط المزمن لمسار mTORC1/S6K1 يزيد من نشاط PI3K المُحفز بالأنسولين ولكنه يثبط Akt2 وتحفيز نقل الجلوكوز في الخلايا الدهنية 3T3-L1" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 24 (4): 766-778 . doi : 10.1210/me.2009-0328 . PMC 5417537. PMID 20203102 .   
  101. ↑ Śledź KM, Moore SF, Durrant TN, et al. (يوليو 2020). "يُثبّط الراباميسين استجابات الصفائح الدموية المُحفّزة للتخثر عبر حماية سلامة الميتوكوندريا بوساطة FKBP". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 177 113975. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113975 . PMID 32298692. S2CID 215803320 .   
  102. ↑ شينوني إس، برولو سي، موسوميسي إف، وآخرون (2011). "مثبطات mTOR التنافسية مع ATP: تحديث". الكيمياء الطبية الحالية . 18 (20): 2995-3014 . doi : 10.2174/092986711796391651 . PMID 21651476 .  
  103. ↑ زاسك أ، فيرهيجن جيه سي، ريتشارد دي جيه (يوليو 2011). "التطورات الحديثة في اكتشاف مثبطات mTOR التنافسية مع ATP ذات الجزيئات الصغيرة: مراجعة لبراءات الاختراع". رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 21 (7): 1109-27 . doi : 10.1517/13543776.2011.584871 . PMID 21591993. S2CID 207474033 .  
  104. ↑ ليف إكس، ما إكس، هو واي (أغسطس 2013). "مواصلة تصميم واكتشاف مثبطات mTOR التنافسية مع ATP ذات الجزيئات الصغيرة كعلاج فعال للسرطان". رأي الخبراء في اكتشاف الأدوية . 8 (8): 991-1012 . doi : 10.1517/17460441.2013.800479 . PMID 23668243. S2CID 22677288 .  
  105. ↑ تشو هـ، هوانغ س (2016). "دور إشارات mTOR في حركة الخلايا السرطانية، وغزوها، وانتشارها" . في عطا الرحمن (محرر). التطورات في أهداف أدوية السرطان . المجلد 3. الصفحات 207-244 . doi : 10.2174/9781681082332116030009 . ISBN   978-1-68108-233-2.
  106. ↑ Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, et al. (يوليو 2019). "نظير جديد للراباميسين يتميز بانتقائية عالية لـ mTORC1 في الجسم الحي" . Nature Communications . 10 (1) 3194. Bibcode : 2019NatCo..10.3194S . doi : 10.1038/s41467-019-11174-0 . PMC 6642166. PMID 31324799 .   
  107. ↑ يانغ هـ، جيانغ إكس، لي ب، وآخرون . (ديسمبر 2017). "آليات تنشيط mTORC1 بواسطة RHEB وتثبيطه بواسطة PRAS40" . Nature . 552 ( 7685): 368–373 . Bibcode : 2017Natur.552..368Y . doi : 10.1038/nature25023 . PMC 5750076. PMID 29236692 .   
  108. ↑ ماهوني إس جيه، نارايان إس، مولز إل، وآخرون (فبراير 2018). "مثبط جزيئي صغير لـ Rheb يستهدف بشكل انتقائي إشارات mTORC1" . نيتشر كوميونيكيشنز . 9 (1) 548. Bibcode : 2018NatCo...9..548M . doi : 10.1038/s41467-018-03035-z . PMC 5803267. PMID 29416044 .   
  109. ↑ كانغ إس إيه، أونيل دي جيه، ماخل إيه دبليو، وآخرون (سبتمبر 2019). "اكتشاف مثبطات mTORC1 الانتقائية ذات الجزيئات الصغيرة عبر التثبيط المباشر لناقلات الجلوكوز" . بيولوجيا الخلية الكيميائية . 26 (9): 1203-1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . PMID 31231029 .  
  110. ↑ جونسون إس سي، رابينوفيتش بي إس، كايبرلين إم (يناير 2013). "mTOR مُعدِّل رئيسي للشيخوخة والأمراض المرتبطة بها" . نيتشر . 493 ( 7432): 338-345 . Bibcode : 2013Natur.493..338J . doi : 10.1038/nature11861 . PMC 3687363. PMID 23325216 .