HIF1A

الموسوعة الحرة

عامل تحفيز نقص الأكسجين 1-ألفا ، المعروف أيضًا باسم HIF-1-ألفا ، هو وحدة فرعية من عامل النسخ غير المتجانس ثنائي الوحدات HIF-1 ، والذي يُشفّر بواسطة جين HIF1A . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] مُنحت جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء لعام 2019 لاكتشاف HIF.

يُعدّ HIF1A بروتينًا يحتوي على نطاق PAS ذي بنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية ، ويُعتبر المنظم الرئيسي للنسخ الجيني للاستجابة الخلوية والتطورية لنقص الأكسجين . [ 8 ] [ 9 ] وقد ارتبط خلل تنظيم HIF1A أو فرط تعبيره ، سواءً بسبب نقص الأكسجين أو التغيرات الجينية، ارتباطًا وثيقًا ببيولوجيا السرطان، فضلًا عن عدد من الأمراض الفيزيولوجية الأخرى، لا سيما في مجالات التوعية الدموية وتكوين الأوعية ، واستقلاب الطاقة ، وبقاء الخلايا، وغزو الأورام . [ 7 ] [ 10 ] ويُعدّ وجود HIF1A في بيئة ناقصة الأكسجين ضروريًا لدفع نمو المشيمة الطبيعي في المراحل المبكرة من الحمل. [ 11 ] وقد تم تحديد نسختين بديلتين أخريين تُشفّران أشكالًا بروتينية مختلفة . [ 7 ]

بناء

يُعدّ HIF1 بنيةً غير متجانسة ثنائية الوحدات ذات بنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية [ 12 ] ، ويتألف من HIF1A، الوحدة الفرعية ألفا (هذا البروتين)، ومستقبل الهيدروكربون العطري الناقل النووي ( Arnt )، الوحدة الفرعية بيتا. يحتوي HIF1A على نطاق حلزوني-حلقي-حلزوني أساسي بالقرب من الطرف الكربوكسيلي ، يليه نطاقان متميزان من نوع PAS (PER-ARNT-SIM)، ونطاق PAC (الطرف الكربوكسيلي المرتبط بـ PAS). [ 8 ] [ 6 ] كما يحتوي عديد الببتيد HIF1A على وحدة إشارة للتوطين النووي ، ونطاقين منشطين للنسخ هما CTAD وNTAD، ونطاق تثبيطي وسيط (ID) قادر على كبح النشاط النسخي لكل من CTAD وNTAD. [ 13 ] يوجد إجمالاً ثلاثة أشكال متماثلة من HIF1A تتشكل عن طريق التضفير البديل ، ومع ذلك فقد تم اختيار الشكل المتماثل الأول كبنية أساسية، وهو الشكل المتماثل الأكثر دراسة من حيث البنية والوظيفة. [ 14 ] [ 15 ]

الجينات والتعبير الجيني

يشفر جين HIF1A البشري الوحدة الفرعية ألفا، HIF1A، لعامل النسخ المحفز بنقص الأكسجين (HIF1). [ 16 ] يمكن قياس مستوى التعبير البروتيني لهذا الجين باستخدام الأجسام المضادة لـ HIF-1-alpha من خلال طرق الكشف البيولوجي المختلفة، بما في ذلك لطخة ويسترن أو التلوين المناعي . [ 17 ] يعتمد مستوى التعبير عن HIF1A على تنشيط محفزه الغني بالـ GC . [ 18 ] في معظم الخلايا، يُعبر عن جين HIF1A بشكل دائم بمستويات منخفضة في ظل ظروف الأكسجة الطبيعية ، ولكن في ظل نقص الأكسجين ، غالبًا ما يرتفع نسخ HIF1A بشكل ملحوظ. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] عادةً، ينظم المسار غير المعتمد على الأكسجين التعبير البروتيني، بينما ينظم المسار المعتمد على الأكسجين التحلل. [ 10 ] بطرق مستقلة عن نقص الأكسجين، قد يتم تنظيم التعبير عن HIF1A بشكل تصاعدي من خلال آلية حساسة للأكسدة والاختزال . [ 24 ]

وظيفة

جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء/الطب لعام 2019: استشعار الأكسجين الخلوي والتكيف بواسطة عامل Hif-alpha

يلعب عامل النسخ HIF-1 دورًا هامًا في استجابة الخلايا لمستويات الأكسجين في الجسم لدى الثدييات. [ 25 ] [ 26 ] يتم تنظيم نشاط HIF1A بواسطة مجموعة من التعديلات ما بعد الترجمة : الهيدروكسيل ، والأسيتلة ، والفسفرة . [ 27 ] من المعروف أن HIF-1 يحفز نسخ أكثر من 60 جينًا، بما في ذلك VEGF والإريثروبويتين ، والتي تشارك في عمليات بيولوجية مثل تكوين الأوعية الدموية وتكوين خلايا الدم الحمراء ، مما يساعد في تعزيز وزيادة توصيل الأكسجين إلى المناطق التي تعاني من نقص الأكسجين. [ 10 ] [ 28 ] [ 27 ] كما يحفز HIF-1 نسخ الجينات المشاركة في تكاثر الخلايا وبقائها، بالإضافة إلى استقلاب الجلوكوز والحديد . [ 27 ] وفقًا لدوره البيولوجي الديناميكي، يستجيب عامل HIF-1 لمستويات الأكسجين في الجسم من خلال الخضوع لتغيرات بنيوية، ويرتبط بمناطق HRE في محفزات الجينات المستجيبة لنقص الأكسجين لتحفيز عملية النسخ. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

يتأثر استقرار HIF1A، وتوزعه داخل الخلية، ونشاطه النسخي بشكل خاص بمستوى الأكسجين. تشكل الوحدة الفرعية ألفا ثنائيًا غير متجانس مع الوحدة الفرعية بيتا. في ظل ظروف الأكسجة الطبيعية ، يعمل مسار بروتياز اليوبيكويتين بوساطة VHL على تحطيم HIF1A بسرعة؛ ومع ذلك، في ظل نقص الأكسجة، يُمنع تحطيم بروتين HIF1A وتتراكم مستوياته ليرتبط بـ HIF1B ويؤدي أدوارًا نسخية على الجينات المستهدفة [ 34 ] [ 35 ]. يشارك إنزيما بروليل هيدروكسيلاز (PHD) وهيدروكسيلاز بروليل HIF (HPH) في تعديل ما بعد الترجمة المحدد لبقايا البرولين في HIF1A (P402 وP564 ضمن نطاق ODD)، مما يسمح بارتباط VHL بـ HIF1A. [ 33 ] يعتمد النشاط الإنزيمي لإنزيم ثنائي أوكسيجيناز مستشعر الأكسجين PHD على مستوى الأكسجين، إذ يتطلب الأكسجين كأحد ركائزه الرئيسية للانتقال إلى بقايا البرولين في HIF1A. [ 30 ] [ 36 ] بعد ذلك، يتم التعرف على بقايا البرولين المهدرجة في HIF1A ودفنها في النواة الكارهة للماء لبروتين فون هيبل-لينداو الكابت للورم (VHL)، والذي يُعد بدوره جزءًا من إنزيم يوبيكويتين ليغاز . [ 37 ] [ 38 ] بمجرد دفن HIF1A المهدرج في بروتين VHL، يقوم VHL بنقله إلى البروتيازوم لهضمه وتدميره. يمنع هذا HIF1A من دخول نواة الخلية لتنفيذ نسخ العديد من المسارات التنظيمية المختلفة. العديد من هذه المسارات ضروري لنمو المشيمة بشكل سليم في المراحل المبكرة من الحمل. في ظل الظروف الطبيعية للأكسجين، يتعرض بروتين HIF1A للهيدروكسيل والتلف، مما يؤدي إلى نخر أنسجة المشيمة، واضطرابها، وفرط نموها. [ 39 ] [ 40 ] كما ينظم هيدروكسيل بقايا البرولين في بروتين HIF1A قدرته على الارتباط بالمنشطات المساعدة في ظروف نقص الأكسجين. [ 41 ] [ 42 ] ويمكن دراسة وظيفة جين HIF1A بفعالية عن طريق تثبيط التعبير الجيني باستخدام siRNA، وذلك بناءً على دراسة تحقق مستقلة. [ 43 ]

الإصلاح والتجديد والإنعاش

في الظروف الطبيعية، يتحلل بروتين HIF1A بعد الإصابة بواسطة إنزيمات بروليل هيدروكسيلاز (PHDs). في يونيو 2015، اكتشف العلماء أن استمرار زيادة مستوى HIF1A عبر مثبطات PHD يُجدد الأنسجة المفقودة أو التالفة لدى الثدييات التي لديها استجابة ترميمية؛ بينما يؤدي استمرار انخفاض مستوى HIF1A إلى الشفاء مع تكوّن ندبات لدى الثدييات التي سبق لها الاستجابة التجديدية لفقدان الأنسجة. يمكن لعملية تنظيم HIF1A أن تُوقف أو تُفعّل العمليات الرئيسية للتجديد لدى الثدييات. [ 44 ] [ 45 ] إحدى هذه العمليات التجديدية التي يشارك فيها HIF1A هي تجديد الأعصاب الطرفية . بعد إصابة المحور العصبي، يُنشط HIF1A عامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGFA) لتعزيز التجديد والتعافي الوظيفي. [ 46 ] [ 47 ] كما يتحكم HIF1A في التئام الجلد. [ 48 ] ​​أثبت باحثون في كلية الطب بجامعة ستانفورد أن تنشيط عامل HIF1A قادر على الوقاية من الجروح المزمنة وعلاجها لدى الفئران المصابة بداء السكري والمسنة. لم تقتصر النتائج على التئام الجروح لدى الفئران بشكل أسرع فحسب، بل كانت جودة الجلد الجديد أفضل من الجلد الأصلي. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] بالإضافة إلى ذلك، وُصف التأثير التجديدي لتعديل HIF-1A على خلايا الجلد المتقدمة في السن [ 53 ] [ 54 ] ، كما أُثبت تأثيره المجدد على بشرة الوجه المتقدمة في السن لدى المرضى. [ 55 ] وارتبط تعديل HIF أيضًا بتأثير مفيد على تساقط الشعر. [ 56 ]

أنظمة

يتم تنظيم وفرة HIF1A (ونشاطه اللاحق) على مستوى النسخ بطريقة تعتمد على NF-κB . [ 57 ] [ 58 ] بالإضافة إلى ذلك، يحافظ النشاط المنسق لإنزيمات بروليل هيدروكسيلاز (PHDs) على التوازن المناسب لبروتين HIF1A في مرحلة ما بعد الترجمة. [ 59 ]

تعتمد إنزيمات PHD على الحديد، من بين جزيئات أخرى، لهدرجة HIF1A؛ ولذلك، أثبتت عوامل استخلاب الحديد، مثل ديسفيريوكسامين (DFO)، نجاحها في تثبيت HIF1A. [ 60 ] كما استُخدم العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBO ) ومحاكيات HIF1A، مثل كلوريد الكوبالت، بنجاح. [ 60 ]

العوامل التي تزيد من HIF1A [ 61 ]

العوامل التي تقلل من HIF1A [ 61 ]

  • مُعدِّل التدهور:
  • أدوات تعديل الترجمة:
    • إشارات الكالسيوم
    • miRNAs

دوره في السرطان

يُفرط في التعبير عن HIF1A في العديد من أنواع السرطان البشري. [ 62 ] [ 63 ] ويرتبط فرط التعبير عن HIF1A ارتباطًا وثيقًا بتعزيز نمو الورم وانتشاره من خلال دوره في بدء تكوين الأوعية الدموية وتنظيم استقلاب الخلايا للتغلب على نقص الأكسجين. [ 64 ] ويحفز نقص الأكسجين موت الخلايا المبرمج في كل من الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية. [ 65 ] ومع ذلك، فإن ظروف نقص الأكسجين في البيئة الدقيقة للورم على وجه الخصوص، إلى جانب تراكم التغيرات الجينية، غالبًا ما تساهم في فرط التعبير عن HIF1A . [ 10 ]

لوحظ ارتفاع ملحوظ في مستوى بروتين HIF1A في معظم الأورام الصلبة التي دُرست، والتي تشمل سرطانات المعدة ، والقولون ، والثدي ، والبنكرياس ، والكلى ، والبروستاتا ، والمبيض ، والدماغ ، والمثانة . [ 66 ] [ 63 ] [ 62 ] سريريًا ، ارتبط ارتفاع مستوى HIF1A في عدد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان عنق الرحم ، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا ، وسرطان الثدي (سواء كان إيجابيًا أو سلبيًا لفيروس نقص المناعة البشرية ) ، وورم الخلايا الدبقية قليلة التغصن ، وسرطان البلعوم الفموي ، وسرطان المبيض ، وسرطان بطانة الرحم، وسرطان المريء ، وسرطان الرأس والرقبة ، وسرطان المعدة ، بتطور الورم بشكل عدواني، وبالتالي اعتُبر مؤشرًا تنبؤيًا وتشخيصيًا لمقاومة العلاج الإشعاعي والعلاج الكيميائي ، وزيادة معدل الوفيات. [ 10 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] [ 66 ] [ 71 ] قد يُنظّم التعبير عن HIF1A تطور أورام الثدي . إذ يُمكن الكشف عن ارتفاع مستويات HIF1A في المراحل المبكرة من تطور السرطان، وقد وُجد في المراحل المبكرة من سرطان الأقنية الموضعي ، وهي مرحلة ما قبل الغزو في تطور سرطان الثدي، كما يرتبط بزيادة كثافة الأوعية الدموية الدقيقة في آفات الورم . [ 72 ] علاوة على ذلك، على الرغم من تحديد ورم الثدي منخفض الدرجة وسلبية العقد اللمفاوية نسيجيًا في مجموعة فرعية من المرضى الذين تم فحصهم، فقد كان الكشف عن تعبير كبير عن HIF1A قادرًا على التنبؤ بشكل مستقل باستجابة ضعيفة للعلاج. [ 64 ] وقد تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في دراسات سرطان الدماغ وسرطان المبيض أيضًا، مما يشير إلى دور تنظيمي لـ HIF1A في بدء تكوين الأوعية الدموية من خلال التفاعلات مع عوامل محفزة لتكوين الأوعية الدموية مثل VEGF . [ 70 ] [ 73 ] تُظهر الدراسات التي أُجريت على الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال تشابهًا ملحوظًا بين نمط التعبير عن HIF1A ونمط التعبير عن VEGFمستوى نسخ الجينات . [ 74 ] [ 75 ] بالإضافة إلى ذلك، تُظهر أورام الأرومة الدبقية متعددة الأشكال عالية الدرجة ذات نمط التعبير العالي عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، المشابهة لسرطان الثدي المصحوب بفرط التعبير عن HIF1A، علاماتٍ واضحة على تكوّن أوعية دموية جديدة في الورم . [ 76 ] وهذا يُشير أيضًا إلى الدور التنظيمي لـ HIF1A في تعزيز تطور الورم، على الأرجح من خلال مسارات التعبير عن VEGF المُحفزة بنقص الأكسجين. [ 75 ] [ 66 ]

قد يحدث فرط التعبير عن HIF1A في الأورام عبر مسار مستقل عن نقص الأكسجين. في ورم الأوعية الدموية ، يُلاحظ التعبير عن HIF1A في معظم الخلايا المأخوذة من الورم ذي التروية الدموية الجيدة. [ 77 ] على الرغم من تعطيل جين فون هيبل-لينداو في كل من سرطان الكلى وورم الأوعية الدموية، إلا أن HIF1A لا يزال يُعبر عنه بمستويات عالية. [ 73 ] [ 77 ] [ 62 ] بالإضافة إلى فرط التعبير عن VEGF استجابةً لارتفاع مستويات HIF1A، يشارك مسار PI3K / AKT أيضًا في نمو الورم. في سرطان البروستاتا، ترتبط طفرة PTEN الشائعة بتطور الورم نحو المرحلة العدوانية، وزيادة كثافة الأوعية الدموية، وتكوين الأوعية الدموية. [ 78 ]

أثناء نقص الأكسجين، قد يرتبط فرط التعبير عن مثبط الورم p53 بمسار يعتمد على HIF1A لبدء موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك، قد يحفز مسار مستقل عن p53 موت الخلايا المبرمج عبر مسار Bcl-2 . [ 65 ] مع ذلك، فإن فرط التعبير عن HIF1A خاص بنوع السرطان والفرد، ويعتمد على التغيرات الجينية المصاحبة ومستويات عوامل تحفيز وتثبيط موت الخلايا المبرمج. أظهرت إحدى الدراسات على سرطان المبيض الظهاري أن HIF1A وتثبيط الورم p53 غير الفعال يرتبطان بانخفاض مستويات موت الخلايا المبرمج في خلايا الورم وسوء التشخيص. [ 70 ] إضافة إلى ذلك، فشل العلاج الضوئي الديناميكي لدى مرضى سرطان المريء في مراحله المبكرة الذين أظهروا فرط التعبير عن HIF1 وغياب التعبير عن BCL2. [ 79 ]

رغم استمرار الجهود البحثية لتطوير أدوية علاجية تستهدف الخلايا السرطانية المرتبطة بنقص الأكسجين لسنوات عديدة، لم يُحرز حتى الآن أي تقدم يُثبت انتقائية وفعالية استهداف مسارات HIF1A للحد من تطور الورم وتكوين الأوعية الدموية. [ 80 ] وقد تكون الأساليب العلاجية الناجحة في المستقبل شديدة الخصوصية لأنواع معينة من السرطان وأفراد محددين، ويبدو من غير المرجح أن تكون قابلة للتطبيق على نطاق واسع نظرًا للتنوع الجيني لأنواع السرطان وأنواعه الفرعية العديدة.

دورها في السكتة الدماغية

يُعدّ HIF-1α (عامل تحفيز نقص الأكسجين-1 ألفا) مُنظِّمًا أساسيًا للاستجابات الخلوية لنقص الأكسجين، ويؤدي دورًا مزدوجًا في كلٍّ من البقاء التكيفي والإصابة المرضية أثناء السكتة الدماغية. في حالة السكتة الدماغية الإقفارية، يُؤدي انخفاض تدفق الدم الدماغي إلى خلق بيئة ناقصة الأكسجين تُثبِّت HIF-1α عن طريق منع تحلُّله البروتيني المعتاد. [ 81 ] يسمح هذا التثبيت لـ HIF-1α بالدخول إلى نواة الخلية والارتباط بـ HIF-1β، مُشكِّلًا مُركَّب النسخ النشط HIF-1، الذي يرتبط بدوره بعناصر الاستجابة لنقص الأكسجين (HREs) في الحمض النووي لتنظيم مجموعة واسعة من الجينات. يُحفِّز برنامج التعبير الجيني الناتج مسارات وقائية وضارة، اعتمادًا على شدة ومدة الإصابة الإقفارية. [ 82 ]

في دوره التكيفي، يُحفز عامل HIF-1α التعبير عن الجينات التي تدعم بقاء الخلايا في ظروف نقص الأكسجين. فهو يُعزز عملية تحلل الجلوكوز عن طريق زيادة التعبير عن ناقلات الجلوكوز (مثل GLUT1 ) والإنزيمات الرئيسية في هذه العملية (مثل PDK1 )، مما يُسهل إنتاج ATP اللاهوائي للحفاظ على استقلاب الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، يُحفز HIF-1α التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ( VEGF )، وهو ضروري لتكوين الأوعية الدموية وإعادة تروية منطقة نقص التروية . كما يُعزز هذا العامل تكوين خلايا الدم الحمراء عن طريق تحفيز إنتاج الإريثروبويتين (EPO)، مما يُحسّن توصيل الأكسجين ويُمارس تأثيرات مباشرة لحماية الأعصاب ومضادة للاستماتة. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن لتنشيط HIF-1α المؤقت - كما هو الحال في التكييف المسبق لنقص التروية - أن يُهيئ الخلايا لتحمل نوبات نقص التروية اللاحقة بشكل أفضل من خلال تطوير آليات تحمل نقص التروية. [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]

في المقابل، قد يُساهم HIF-1α أيضًا في عمليات غير تكيفية تُفاقم إصابة الدماغ بعد السكتة الدماغية. فعلى الرغم من أن تكوين الأوعية الدموية المُحفز بواسطة VEGF مفيد لاستعادة تدفق الدم، إلا أن الإفراط في VEGF قد يزيد من نفاذية الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى خلل في الحاجز الدموي الدماغي، ووذمة دماغية، وتسلل الخلايا الالتهابية. [ 86 ] كما يُساهم HIF-1α في سلسلة التفاعلات الالتهابية عن طريق زيادة تنظيم السيتوكينات المُحفزة للالتهاب مثل TNF-α و IL-1β ، مما يُؤدي إلى تفاقم الالتهاب العصبي والضرر الثانوي. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن أن يُؤدي التنشيط المُطوّل لـ HIF-1α إلى زيادة تنظيم الجينات المُحفزة للموت الخلوي المُبرمج مثل BNIP3 و NIX ، مما يُؤدي إلى خلل في وظائف الميتوكوندريا وموت الخلايا. [ 87 ] يؤدي الاعتماد على استقلاب الجلوكوز أثناء نقص الأكسجين أيضًا إلى تراكم حمض اللاكتيك، مما يخفض درجة الحموضة ويسبب سمية حمضية، وبالتالي يزيد من تلف الخلايا العصبية. [ 88 ]

تُعدّ الديناميكيات الزمنية والسياقية لنشاط HIF-1α حاسمة في تحديد تأثيره الكلي أثناء السكتة الدماغية. ففي المرحلة الحادة، يدعم تنشيط HIF-1α بقاء الخلايا بشكل أساسي من خلال آليات مثل تعزيز تحلل الجلوكوز وتكوين الأوعية الدموية. مع ذلك، إذا استمر التنشيط إلى المرحلة تحت الحادة أو المزمنة، فإن التحول نحو مسارات الالتهاب والاستماتة الخلوية قد يُفاقم النتائج عن طريق تعزيز انهيار الحاجز الدموي الدماغي وموت الخلايا العصبية. علاوة على ذلك، يتأثر توازن تأثيرات HIF-1α بدرجة نقص الأكسجة: فنقص الأكسجة الخفيف يميل إلى تفضيل الاستجابات التكيفية، بينما يُحوّل نقص الأكسجة الشديد أو المطوّل التوازن نحو نتائج ضارة. [ 89 ] [ 90 ]

لهذه الأدوار المعقدة لبروتين HIF-1α آثار علاجية هامة في إدارة السكتة الدماغية. إذ يُمكن للتعديل المُوجَّه لنشاط HIF-1α أن يُحسِّن فوائده الوقائية مع تقليل آثاره الضارة. على سبيل المثال، يُمكن استخدام عوامل تُثبِّت HIF-1α، مثل كلوريد الكوبالت أو مثبطات نطاق بروليل هيدروكسيلاز (PHD)، في مرحلة ما قبل التكييف أو المرحلة تحت الحادة لتعزيز التعافي. [ 91 ] في المقابل، في المرحلة الحادة، قد تُساعد الاستراتيجيات التي تهدف إلى تثبيط نشاط HIF-1α (باستخدام تقنيات مثل siRNA أو مثبطات الجزيئات الصغيرة) في تقليل الوذمة والالتهاب وموت الخلايا المبرمج. في نهاية المطاف، يُمثِّل تحقيق التعديل المكاني والزماني الصحيح لـ HIF-1α استراتيجية واعدة لتطوير علاجات مُوجَّهة لتحسين نتائج مرضى السكتة الدماغية.

دوره في نمو الجنين

يُعدّ HIF1α عاملاً حاسماً في تكوين المشيمة خلال المراحل المبكرة من الحمل. [ 92 ] تُعتبر المشيمة عضواً بالغ الأهمية للحمل، فهي المصدر الرئيسي للمغذيات والأكسجين، وتُساهم في التخلص من الفضلات، وتنظيم الغدد الصماء، وتوفير الحماية المناعية للجنين النامي. [ 93 ] وباعتباره مستشعراً أساسياً للأكسجين ومنظماً للنمو، يستشعر HIF1α نقص الأكسجين الموجود داخل الرحم خلال المراحل المبكرة من الحمل، ويُحفّز نمو خلايا الطبقة المغذية المتعددة النوى لإعادة تشكيل الشرايين الحلزونية للأم. [ 94 ] يُعدّ هذا التشكيل ضرورياً لاستمرار تدفق المغذيات والأكسجين من دم الأم إلى الجنين عبر المشيمة في المراحل اللاحقة من الحمل. [ 95 ] قد يؤدي تعطيل HIF1α خلال المراحل المبكرة من الحمل إلى فشل المشيمة في تكوين الأوعية الدموية بشكل كافٍ، مما قد يُسبب وفاة الجنين في المراحل اللاحقة من الحمل. بالإضافة إلى ذلك، ارتبط فرط التعبير عن HIF1α خلال منتصف الحمل وحتى أواخره، نتيجةً لنقص الأكسجين المستمر، أو الطفرات الجينية، أو غيرها من المحفزات غير الطبيعية، بتطور تسمم الحمل وتقييد نمو الجنين داخل الرحم. [ 96 ] ونظرًا للدور المهم الذي يلعبه HIF1α في تفسير مستويات الأكسجين في الجسم والاستجابة لها في جميع مراحل الحياة، يوجد نموذج لحذف الجين يمكن استخدامه للدراسة. [ 97 ]

التفاعلات

ثبت أن HIF1A يتفاعل مع:

دور في الأسماك

نقص الأكسجين في الأسماك

على مستوى الكائن الحي، عندما تتعرض الأسماك لظروف نقص الأكسجين، قد يكون رد فعلها مفاجئًا لانخفاض مستويات الأكسجين، ولكن مع مرور الوقت، يصبح التنفس عبر الخياشيم أكثر ضحالةً للحفاظ على الطاقة. تلعب الخياشيم دورًا حاسمًا في نقل الأكسجين، وتبادل الأيونات، وتنظيم الضغط الأسموزي، وإخراج الأمونيا، لذا إذا لم تتمكن الخياشيم من استخلاص الأكسجين من الماء منخفض الأكسجين بكفاءة، فقد يؤثر ذلك على وظائف أخرى في السمكة. [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] إذا تم تجاوز عتبة الأكسجين، فقد تتحول السمكة من التمثيل الغذائي الهوائي إلى التمثيل الغذائي اللاهوائي لإنتاج كمية أقل من ATP في غياب الأكسجين. على سبيل المثال، زاد كل من جينات HIF-1α وجينات LDH-A في سمك الهلبوت الياباني ( Paralichthys olivaceus ) أثناء التعرض الحاد لنقص الأكسجين (تركيز الأكسجين المذاب 2.07 ± 0.08 ملغم/لتر)، مما يشير إلى أن HIF ينظم بشكل مباشر الجينات المشاركة مباشرة في التمثيل الغذائي اللاهوائي. [ 123 ] بمرور الوقت، قد يتغير شكل خياشيم السمكة للتأقلم مع تقلبات الأكسجين أو درجة الحرارة الناتجة عن البيئات منخفضة الأكسجين على المدى الطويل. [ 124 ] [ 125 ]

العملية الجزيئية لـ HIF-1α في الأسماك

تتوسط HIF-1α، وهي عامل نسخ يتحلل في الكائنات متعددة الخلايا في ظل ظروف الأكسجة الطبيعية، استجابات نقص الأكسجين في الأسماك بشكل أساسي. لذا، تُعرف HIF-1α بأنها المنظم الرئيسي لاستجابة نقص الأكسجين داخل الخلية. [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] يعتمد تنظيم HIF-1α على تثبيط هيدروكسيل البرولين (PHD) وعوامل تثبيط HIF (FIH)، المتوفرة بكثرة في ظروف الأكسجة الطبيعية داخل الخلية. عندما تتعرض الخلية لظروف الأكسجة الطبيعية، تستهلك الميتوكوندريا الأكسجين المتاح، ويرتبط اليوبيكويتين بإنزيم VHL E3 ubiquitin ligase، مما يؤدي إلى تحلل HIF. [ 129 ] عند حدوث نقص الأكسجين في الخلية، تستهلك الميتوكوندريا كل الأكسجين، ويحدث تثبيط PHD، مما يحفز نسخ وحدات HIF-1α الفرعية. [ 130 ] في الأسماك، ينظم HIF-1α التعبير الجيني لأنظمة نقل الأكسجين، مما يساعدها على التكيف مع انخفاض مستويات الأكسجين على المدى القصير والتكيفي. [ 127 ] [ 121 ] علاوة على ذلك، من المعروف أن مسار HIF ينظم المتطلبات الأيضية من خلال زيادة التعبير عن جينات LDH-A التي تحول البيروفات إلى لاكتات أثناء الأيض اللاهوائي. [ 123 ] يتمثل دور آخر لـ HIF-1α كمنظم رئيسي في الخلية في تعزيز نقل الجلوكوز عبر GLUT 1. أظهر سمك القاروص كبير الفم ( Micropterus salmoides ) زيادة في جينات HIF-1α وجينات GLUT 1 استجابةً لنقص الأكسجين الحاد (DO: 1.2 ± 0.2 ملغم/لتر) في بيئة المختبر. بالإضافة إلى ذلك، في هذه الدراسة، زاد سمك القاروص أيضًا من عدد خلايا الدم الحمراء (RBC) وإنزيمات مضادات الأكسدة الأخرى بعد التعرض. [ 131 ] من المعروف أن HIF-1α يزيد من تكوين خلايا الدم الحمراء وصبغة الهيموجلوبين الحاملة للأكسجين في خلايا الثدييات. [ 132 ] تمتلك الأسماك الإريثروبويتين (EPO) الذي يحفز إنتاج خلايا الدم الحمراء، وبالتالي نقل الأكسجين إلى أنواع الأنسجة الرئيسية مثل الخياشيم في الأسماك التي تستخلص الأكسجين من تيار الماء. [ 127 ]

يؤثر HIF-1α أيضًا على إفراز الأمونيا، وقد ثبت أنه يزيد من تنظيم Rhbg ويقلل من التعبير الجيني لـ HIF-1α على مدى ثلاثة أيام في سمكة آمور إيدي ( Leuciscus waleckii ) في الماء القلوي العالي (54 ملي مولار، درجة حموضة 9.6) [ 133 ]. ويشير الباحث أيضًا إلى أن الأكسجين لم يؤثر على تعبير HIF-1α، بل القلوية هي التي أثرت، حيث تبين أن HIF-1α يرتبط بمنطقة المحفز لـ Rhbg. [ 133 ] ومن الأدوار الإضافية التي يؤديها HIF-1α تنظيم تكوين الأوعية الدموية ، حيث يمكنه تنشيط وتثبيط تكوين أوعية دموية جديدة لنقل الدم والأكسجين إلى جسم الحيوان. [ 134 ] لذلك، لا يقتصر دور HIF-1α على تنظيم استجابة نقص الأكسجين داخل الخلية فحسب، بل يشمل أيضًا مسارات أخرى مثل تحلل الجلوكوز، والتمثيل الغذائي، وتكوين الأوعية الدموية، وتكوين خلايا الدم الحمراء.

HIF-1α في فسيولوجيا الأسماك

في محاولة للحفاظ على التوازن الداخلي والتعويض عن نقص الأكسجين، تزيد الأسماك من تنظيم HIF-1α وجينات أخرى مرتبطة بالإجهاد للتعامل مع نقص الأكسجين. وقد استُخدم HIF-1α في العديد من الدراسات لتحديد التغيرات الكيميائية الحيوية التي تحدث في أنسجة الأسماك قبل وأثناء وبعد التعرض لنقص الأكسجين. أظهرت إحدى الدراسات التي حللت آثار نقص الأكسجين التدريجي وإعادة الأكسجة في سمك الصخر الأسود الكوري ( Sebastes schlegelii ) أن mRNA الخاص بـ HIF-1α في الخياشيم والكبد ارتفع بشكل ملحوظ عند فقدان التوازن (LOE) وعند بلوغ 50% من الوقت المميت (LT50). [ 135 ] كما أظهرت دراسة أخرى أن سمك التوربوت المفلطح ( Scophthalmus maximus ) زاد من التعبير الجيني في مسار HIF (HIF-1α، HIF-2α، HIF-3α) في ظل نقص الأكسجين الحاد، وذلك في محاولة منه للتعويض عن نقص الأكسجين المذاب في البيئة. تُعرف الأسماك المفلطحة عمومًا بقدرتها العالية على تحمل نقص الأكسجين وكفاءتها في تنظيم البيئات منخفضة الأكسجين مقارنةً بالأسماك الأخرى. [ 128 ] [ 136 ] على المستوى البروتيني، أظهرت أسماك الهيكساجراموس أوتاكي ( Hexagrammos otakii ) زيادة في مستويات بروتين HIF-1α عندما كانت مستويات الأكسجين 2.2 ± 0.2 ملغم/لتر لمدة 6 ساعات، و12 ساعة، و24 ساعة، و48 ساعة، مقارنةً بمجموعة التحكم عند 7.8 ± 0.2 ملغم/لتر، وذلك باستخدام تقنيتي qRT-PCR وELISA. علاوة على ذلك، ارتبط HIF-1α أيضًا بالهيموجلوبين (HB) وERO-1α وحمض اللاكتيك (LA)، مما يُظهر دوره في تفاعلات أيضية أخرى. [ 137 ] مع ذلك، يُؤدي هذا الارتفاع في مستوى HIF إلى مُقايضات طاقية قد تُثبّط وظائف خلوية أخرى، مثل استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا واضطراب دورة حمض الستريك. [ 138 ] وجدت إحدى الدراسات التي أُجريت على سمك الكارب الصليبي ( Carassius carassius ) أن HIF-1α يزداد في الكبد والخياشيم والقلب في ظل نقص الأكسجين (0.7 ملغم/لتر من الأكسجين) عند جميع درجات الحرارة (26 و18 و8 درجات مئوية). تُبيّن هذه الدراسة كيف يرتفع مستوى HIF-1α أيضًا في ظل تغيرات درجات الحرارة الشديدة، مثل التعرض للبرد، حيث يزداد HIF-1α في الكبد والخياشيم والقلب في أبرد درجات الحرارة (8 درجات مئوية). [ 139 ] لذلك، قد تُؤثر العديد من العوامل البيئية على مسار HIF-1α في الأسماك وتُحفّزه.

HIF-1α في الثدييات والأسماك

يتشابه سلوك HIF-1α في الثدييات والأسماك إلى حد كبير، إذ يمتلك كلاهما نفس عدد الجينات، كما أن بنيته ووظيفته متطابقتان تقريبًا. [ 140 ] مع ذلك، يختلف تعبير HIF-1α باختلاف نوع النسيج ونوع السمكة، مما يُظهر كيف يمكن أن تختلف وظائف المتماكبات المحددة باختلاف أنواع الأنسجة. [ 141 ] باستخدام سمكة الصخر السوداء الكورية ( Sebastes schlegelii ) البيوضة الولودة في شرق المحيط الهادئ، وجد الباحثون أن نسخ mRNA لمسار HIF-1α تزداد أثناء الإجهاد الحاد الناتج عن نقص الأكسجين. كما وجدوا أن جميع أنماط بروتينات HIF من أنواع الثدييات موجودة في سمكة الصخر السوداء الكورية، وأن تسلسل البروتين في هذه السمكة أقصر منه في الثدييات. [ 142 ] [ 143 ] وجدت دراسة أخرى باستخدام سمك الكارب كبير الرأس ( Aristichthys nobilis ) أن البنية الثلاثية لـ HIF-1α تشبه إلى حد كبير تلك الموجودة في فئران الثدييات، مما يدل على أن مستويات HIF-1α في الفئران والأسماك قد تكون قابلة للمقارنة في الدراسات المستقبلية. [ 144 ]

قياس كمية HIF-1α

يمكن قياس HIF-1α بطرق عديدة، بما في ذلك الحمض النووي المكمل ( cDNA ) والحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) والبروتين (باستخدام تقنيات مثل RT-qPCR وqPCR و Western blot و ELISA ). [ 145 ] [ 146 ] تُمكّن هذه التقنيات الجزيئية المتنوعة من فهم كيفية عمل HIF-1α داخل الخلية وخارجها في الأسماك. باستخدام RT-qPCR، وجد الباحثون زيادة ملحوظة في التعبير عن HIF-1α في أنسجة الدماغ والكبد والغدد التناسلية والكلى لأسماك الصخور السوداء الكورية المعرضة لدرجة حرارة ماء عالية (27 درجة مئوية)، مما يُظهر كيف تؤثر درجة الحرارة بشكل مباشر على تركيزات الأكسجين المحيطة في الماء نتيجة لانخفاض الذوبان. [ 147 ] في إحدى الدراسات الأولى التي استخدمت cDNA في سمك السلمون المرقط، استنسخ الباحثون HIF-1α (3605 زوجًا قاعديًا) ووجدوا أن HIF-1α يتراكم بشكل أكبر عندما تتعرض الأسماك  لمستويات أكسجين بنسبة 5% (38 تور). بعد الاستنساخ، استخدموا تحليل ويسترن بلوت للكشف عن كمية البروتين بين خلايا سمك السلمون شينوك وخلايا سمك السلمون المرقط. [ 126 ]

لقد ثبت أن مستويات mRNA لـ HIF-1α لا ترتبط ارتباطًا مباشرًا بكمية البروتين المُنتَج فعليًا. [ 146 ] باستخدام سمكة الكيليفيش الخليجية ( Fundulus grandis )، وجد الباحثون أن مستويات mRNA لـ HIF-1α لم تتأثر بنقص الأكسجين مقارنةً بكمية البروتين المُنتَج فعليًا، والتي شهدت زيادات في الدماغ والمبيض والعضلات الهيكلية خلال فترة الإجهاد الحاد (24 ساعة عند 1 ملغم/لتر من الأكسجين). [ 146 ] وجدت دراسة أخرى باستخدام فحوصات ELISA أن سمكة الرمل المرقطة ( Citharichthys stigmaeus ) وسمكة موسى الإنجليزية ( Parophrys vetulus ) لم تُظهرا أي تغييرات ملحوظة في HIF-1α في الأسماك في ظروف نقص الأكسجين (8.0، 6.0، 4.0، 3.0، 2.0، و1.5 ملغم/لتر)، ولكنهما أظهرتا أيضًا ارتفاعًا في معدلات التهوية في كلا النوعين، مما يدل على أن التغيرات الكيميائية الحيوية قد لا تؤثر على الحالة الفسيولوجية للأسماك. [ 148 ] تم اختبار HIF-1α أيضًا في أنواع مختلفة من أنسجة الأسماك، بما في ذلك الخياشيم، والدماغ، والعضلات، والمبيض، والكلى، وبلازما الدم، والكبد. [ 145 ] قد يتصرف HIF-1α بشكل مختلف في أنواع الأنسجة التي تؤدي وظيفة فريدة في الحيوان، لذلك، ينبغي أن تستخدم الدراسات أنواعًا متعددة من الأنسجة لفهم كيفية عمل HIF-1α في الأنسجة المختلفة.

HIF-1α كعلامة حيوية

تم اختبار إمكانية استخدام HIF-1α كمؤشر حيوي للاستجابة لنقص الأكسجين في العديد من الدراسات، وقد خلصت معظمها إلى أن HIF-1α مؤشر حيوي مناسب للإجهاد الحاد الناتج عن نقص الأكسجين في الأسماك. [ 123 ] [ 126 ] [ 128 ] [ 131 ] [ 143 ] [ 142 ] ومع ذلك، فإن تطبيق هذه النتائج من البيئة المختبرية إلى البيئات الطبيعية يتطلب مزيدًا من البحث. فالمؤشرات الحيوية للإجهاد الفسيولوجي التي يتم تحديدها في البيئة المختبرية قد لا تكون ذات صلة بيئية في البيئة الطبيعية. [ 149 ] [ 150 ] على سبيل المثال، وجدت دراسة أجريت على أسماك موسى السنغالية اليافعة ( Solea senegalensis ) المعرضة لرواسب مصب نهرية متنوعة، أن نتائج التحليلات المختبرية والميدانية لتلف الحمض النووي والأخطاء الكروموسومية كانت مترابطة، ولكنها أظهرت أنماطًا مختلفة من السمية الجينية. من المرجح أن تعكس هذه الاختلافات العدد الهائل من العوامل البيئية المتزامنة والمتفاعلة في الدراسات الميدانية، مما يُبرز أهمية استخدام كلا النهجين للتحقق من صحة المؤشرات الحيوية. [ 151 ] تُتيح التجارب المخبرية التحكم في عوامل بيئية محددة، وهو ما قد يكون مفيدًا لاختبار التأثيرات المستقلة والمجتمعة لعوامل إجهاد متعددة، مثل الأكسجين المذاب ودرجة الحموضة، على استجابات المؤشرات الحيوية. مع ذلك، قد تكون التجارب الميدانية وأخذ العينات عبر نطاق واسع من الظروف البيئية المتغيرة طبيعيًا أكثر ملاءمة من الناحية البيئية، حتى مع إدخال متغيرات غير محسوبة. يُمكن أن يُوفر الجمع بين كلا النوعين من التجارب فهمًا شاملًا للآليات التي تُحرك استجابات الطاقة والإجهاد لدى الأسماك.  

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000100644 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000021109 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ سيمينزا جي إل، رو إي إيه، آير إن في، بانغ إم جي، كيرنز دبليو جي (يونيو 1996). "تحديد موقع جين عامل تحفيز نقص الأكسجين 1 ألفا في منطقة ذات ترتيب جيني محفوظ على الكروموسوم 12 للفأر والكروموسوم 14q للإنسان" . علم الجينوم . 34 (3): 437-439 . doi : 10.1006/geno.1996.0311 . PMID 8786149 . 
  6. ١ ٢ ٣ هوغينش جيه بي، تشان دبليو كيه، جاكيو في إتش، براون آر سي، غو واي زد، براي-غرانت إم، وآخرون (مارس ١٩٩٧). "توصيف مجموعة فرعية من عائلة البروتينات الأساسية ذات البنية الحلزونية-الحلقية-الحلزونية-PAS التي تتفاعل مع مكونات مسار إشارات الديوكسين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٢ (١٣): ٨٥٨١-٨٥٩٣ . Bibcode : 1997JBiCh.272.8581H . doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID 9079689. S2CID 14908247 .   
  7. 1 2 3 "Entrez Gene: HIF1A hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit (basic helix-loop-helix transcription factor)" .
  8. 1 2 وانغ جي إل، جيانغ بي إتش، رو إي إيه، سيمينزا جي إل (يونيو 1995). "عامل تحفيز نقص الأكسجين 1 هو ثنائي غير متجانس من نوع حلزون-حلقة-حلزون-PAS أساسي، يتم تنظيمه بواسطة ضغط الأكسجين الخلوي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (12): 5510-5514 . Bibcode : 1995PNAS...92.5510W . doi : 10.1073 / pnas.92.12.5510 . PMC 41725. PMID 7539918 .  
  9. ↑ إيير إن في، كوتش إل إي، أغاني إف، ليونغ إس دبليو، لافنر إي، وينغر آر إتش، وآخرون . (يناير 1998). " التحكم الخلوي والنمائي في توازن الأكسجين بواسطة عامل نقص الأكسجين 1 ألفا" . الجينات والتطور . 12 (2): 149-162 . doi : 10.1101/gad.12.2.149 . PMC 316445. PMID 9436976 .   
  10. 1 2 3 4 5 سيمينزا جي إل (أكتوبر 2003). "استهداف HIF-1 لعلاج السرطان". مراجعات الطبيعة. السرطان . 3 (10): 721-732 . doi : 10.1038/nrc1187 . PMID 13130303. S2CID 2448376 .  
  11. ↑ سواريس إم جيه، إقبال كيه، كوزاي كيه (أكتوبر 2017). "نقص الأكسجة وتطور المشيمة" . بحوث العيوب الخلقية . 109 (17): 1309-1329 . doi : 10.1002/bdr2.1135 . PMC 5743230. PMID 29105383 .  
  12. ↑ وانغ إف إس، وانغ سي جيه، تشين واي جيه، تشانغ بي آر، هوانغ واي تي، صن واي سي، وآخرون (مارس 2004). "تحفيز راس لإنتاج الأكسيد الفائق ينشط عامل النسخ المولد للأوعية الدموية HIF-1alpha المعتمد على ERK وتعبير VEGF-A في الخلايا العظمية المحفزة بموجات الصدمة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (11): 10331-10337 . doi : 10.1074/jbc.M308013200 . PMID 14681237. S2CID 23881074 .   
  13. ↑ جيانغ بي إتش، تشنغ جيه زد، ليونغ إس دبليو، رو آر، سيمينزا جي إل (أغسطس 1997). "مجالات التنشيط والتثبيط لعامل نقص الأكسجين 1 ألفا. تعديل النشاط النسخي بواسطة ضغط الأكسجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(31): 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . PMID 9235919. S2CID 19885003 .  
  14. ↑ إيير، ن. ف.، ليونغ، س. و.، سيمينزا، ج. ل. (سبتمبر 1998). "جين عامل نقص الأكسجين البشري 1 ألفا: بنية HIF1A وحفظه التطوري" . علم الجينوم . 52 (2): 159-165 . doi : 10.1006/geno.1998.5416 . PMID 9782081 . 
  15. ↑ "عامل نقص الأكسجين القابل للحث 1-ألفا" . 2014.
  16. ↑ "HIF1A" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية .
  17. ↑ "مضاد HIF1 ألفا (GTX127309) | GeneTex" . www.genetex.com . تاريخ الاسترجاع: 28-10-2019 .
  18. 1 2 مينيه إي، إرنست آي، ميشيل جي، رولاند آي، ريماكل جي، رايس إم، وآخرون (أغسطس 1999). "يعتمد نسخ جين HIF1A على تسلسل محفز أساسي يشمل تسلسلات تنشيطية وتثبيطية تقع في اتجاه 5' من موقع بدء النسخ، وعناصر cis تقع ضمن منطقة 5'UTR". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 261 (2): 534-540 . Bibcode : 1999BBRC..261..534M . doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . PMID 10425220 .  
  19. ↑ دانون أ، أسولين ج (1979). "النشاط المضاد للقرحة للمحاليل مفرطة التوتر في الجرذان: الدور المحتمل للبروستاجلاندينات" . المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 58 (4): 425-431 . doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 . PMID 41725 . 
  20. ↑ لادوكس أ، فريلين س (نوفمبر 1997). "التعبيرات القلبية لـ HIF-1 ألفا وHLF/EPAS، وهما عاملان نسخ أساسيان من نوع حلقة حلزونية/نطاق PAS يشاركان في الاستجابات التكيفية للإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 240 (3): 552-556 . Bibcode : 1997BBRC..240..552L . doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . PMID 9398602 . 
  21. ↑ وينر سي إم، بوث جي، سيمينزا جي إل (أغسطس 1996). "التعبير الحيوي عن الحمض النووي الريبوزي الرسول المشفر لعامل نقص الأكسجين 1" . مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 225 (2): 485-488 . رمز Bibcode : 1996BBRC..225..485W . doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . PMID 8753788 . 
  22. ↑ بالمر إل إيه، سيمينزا جي إل، ستولر إم إتش، جونز آر إيه (فبراير 1998). "يحفز نقص الأكسجين التعبير الجيني لإنزيم أكسيد النيتريك سينثاز من النوع الثاني في الخلايا البطانية للشريان الرئوي عبر عامل HIF-1". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء . 274 (2 الجزء 1): L212–9. doi : 10.1152/ajplung.1998.274.2.L212 . PMID 9486205 . 
  23. ↑ وينغر آر إتش، كفيتيكوفا آي، رولفس إيه، غاسمان إم، مارتي إتش إتش (فبراير 1997). "يتم تنظيم عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا على مستوى ما بعد الحمض النووي الريبوزي الرسول" . مجلة الكلى الدولية . 51 (2): 560-563 . doi : 10.1038/ki.1997.79 . PMID 9027739 . 
  24. ↑ بونيلو إس، زاهرينجر سي، بيلايبا آر إس، ديورديفيتش تي، هيس جيه، ميشيلز سي، وآخرون (أبريل 2007). " تُفعِّل أنواع الأكسجين التفاعلية مُحفِّز HIF-1alpha عبر موقع NFkappaB وظيفي" . تصلب الشرايين، والتخثر، وبيولوجيا الأوعية الدموية . 27 (4): 755-761 . doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . PMID 17272744. S2CID 15292804 .   
  25. ↑ سيمينزا، جي إل (1999). "تنظيم توازن الأكسجين في الثدييات بواسطة عامل نقص الأكسجين 1". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 15 : 551-578 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . PMID 10611972 . 
  26. ↑ سيمينزا، جي إل (أبريل 2000). "عامل HIF-1: وسيط الاستجابات الفيزيولوجية والمرضية لنقص الأكسجين". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 88 (4): 1474-1480 . Bibcode : 2000JAPh...88.1474S . doi : 10.1152 / jappl.2000.88.4.1474 . PMID 10749844. S2CID 2395367 .  
  27. 1 2 3 لي جيه دبليو، باي إس إتش، جيونغ جيه دبليو، كيم إس إتش، كيم كيه دبليو (فبراير 2004). " عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF-1) ألفا: استقرار البروتين ووظائفه البيولوجية" . الطب التجريبي والجزيئي . 36 (1): 1-12 . doi : 10.1038/emm.2004.1 . PMID 15031665. S2CID 41613739 .  
  28. ↑ سيمينزا جي إل (2002). "عامل HIF-1 وتطور الورم: الفيزيولوجيا المرضية والعلاجات". اتجاهات في الطب الجزيئي . 8 (4 ملحق): S62–7. doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . PMID 11927290 . 
  29. ↑ برويك آر كيه، ماكنايت إس إل (نوفمبر 2001). "عائلة محفوظة من بروليل-4-هيدروكسيلازات تُعدّل HIF". مجلة ساينس . 294 (5545): 1337-1340 . رمز Bibcode : 2001Sci...294.1337B . doi : 10.1126/science.1066373 . PMID 11598268. S2CID 9695199 .  
  30. 1 2 إبستين إيه سي، غليدل جيه إم، ماكنيل إل إيه، هيويتسون كيه إس، أورورك جيه، مول دي آر، وآخرون . (أكتوبر 2001). "يُعرّف إنزيم EGL-9 في الدودة الأسطوانية C. elegans ونظائره في الثدييات عائلة من ثنائي أوكسيجينازات تُنظّم عامل HIF عن طريق هيدروكسيل البرولين" . مجلة Cell . 107 (1): 43-54 . Bibcode : 2001Cell..107...43E . doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . PMID 11595184. S2CID 18372306 .   
  31. ↑ إيفان م، كوندو ك، يانغ هـ، كيم و، فالياندو ج، أوه م، وآخرون (أبريل 2001). " استهداف HIFα للتدمير بوساطة VHL عن طريق هيدروكسيل البرولين: الآثار المترتبة على استشعار الأكسجين" . مجلة ساينس . 292 (5516): 464-468 . Bibcode : 2001Sci...292..464I . doi : 10.1126/science.1059817 . PMID 11292862. S2CID 33725562 .   
  32. ↑ جاكولا ب، مول د.ر، تيان ي.م، ويلسون م.إ، جيلبرت ج، جاسكل س.ج، وآخرون (أبريل 2001). "استهداف عامل HIF-alpha لمركب فون هيبل-لينداو لليوبيكويتين بواسطة هيدروكسيل البرولين المنظم بالأكسجين" . مجلة ساينس . 292 (5516): 468-472 . Bibcode : 2001Sci...292..468J . doi : 10.1126 / science.1059796 . PMID 11292861. S2CID 20914281 .   
  33. 1 2 ماسون ن، ويليام س، ماكسويل ب.هـ، بو س.و، راتكليف ب.ج (سبتمبر 2001). "وظيفة مستقلة لنطاقي تدمير في سلاسل عامل ألفا المحفز بنقص الأكسجين والمنشطة بواسطة هيدروكسيل البرولين" . مجلة EMBO . 20 (18): 5197-5206 . doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . PMC 125617. PMID 11566883 .  
  34. ↑ هوانغ إل إي، أراني زد، ليفينغستون دي إم، بن إتش إف (ديسمبر 1996). "يعتمد تنشيط عامل النسخ المحفز بنقص الأكسجين بشكل أساسي على تثبيت وحدته الفرعية ألفا الحساسة للأكسدة والاختزال" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (50): 32253-32259 . doi : 10.1074/jbc.271.50.32253 . PMID 8943284. S2CID 11397503 .  
  35. ↑ كالييو بي جيه، بونغراتز آي، غرادين كيه، ماكغواير جيه، بولينجر إل (مايو 1997). "تنشيط عامل نقص الأكسجين القابل للحث 1 ألفا: التنظيم ما بعد النسخ والتغيرات التركيبية عن طريق استقطاب عامل النسخ Arnt" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (11): 5667-5672 . Bibcode : 1997PNAS...94.5667K . doi : 10.1073/ pnas.94.11.5667 . PMC 20836. PMID 9159130 .  
  36. ↑ جويل يو آر، كفيتيكوفا آي، شيد إيه، باور سي، فينغر آر إتش، غاسمان إم (مايو 2001). " تحفيز HIF-1alpha استجابةً لنقص الأكسجين فوري" . مجلة FASEB . 15 (7): 1312-1314 . doi : 10.1096/fj.00-0732fje . PMID 11344124. S2CID 32080596 .  
  37. ↑ هون، دبليو سي، ويلسون، إم آي، هارلوس، كيه، كلاريدج، تي دي، سكوفيلد، سي جيه، بو، سي دبليو، وآخرون . (يونيو 2002). "الأساس البنيوي لتعرف بروتين pVHL على الهيدروكسي برولين في HIF-1 ألفا". مجلة نيتشر . 417 (6892): 975-978 . doi : 10.1038/nature00767 . PMID 12050673. S2CID 4388644 .   
  38. 1 2 مين جيه إتش، يانغ إتش، إيفان إم، جيرتلر إف، كايلين دبليو جي، بافليتش إن بي (يونيو 2002). "بنية معقد HIF-1alpha -pVHL: التعرف على الهيدروكسي برولين في الإشارات الخلوية" . مجلة ساينس . 296 (5574): 1886-1889 . Bibcode : 2002Sci...296.1886M . doi : 10.1126/science.1073440 . PMID 12004076. S2CID 19641938 .  
  39. ↑ تشاو هـ، وونغ آر جيه، ستيفنسون دي كيه (سبتمبر 2021). "تأثير نقص الأكسجين في المراحل المبكرة من الحمل على خلايا المشيمة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (18): 2-8 . doi : 10.3390/ijms22189675 . PMC 8466283. PMID 34575844 .  
  40. ↑ هونغ تي إتش، تشارنوك-جونز دي إس، سكيبر جيه إن، بيرتون جي جيه (مارس 2004). "إفراز عامل نخر الورم ألفا من أنسجة المشيمة البشرية المحفز بنقص الأكسجة وإعادة الأكسجة يُسبب تنشيط الخلايا البطانية في المختبر: وسيط محتمل للاستجابة الالتهابية في تسمم الحمل" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 164 (3): 1049-1061 . doi : 10.1016/S0002-9440(10)63192-6 . PMC 1614718. PMID 14982858 .  
  41. 1 2 لاندو د، بيت دي جيه، ويلان دي إيه، جورمان جيه جيه، وايتلو إم إل (فبراير 2002). "هيدروكسيل الأسباراجين في نطاق التنشيط النسخي لـ HIF: مفتاح نقص الأكسجين". مجلة ساينس . 295 (5556): 858-861 . Bibcode : 2002Sci...295..858L . doi : 10.1126/science.1068592 . PMID 11823643. S2CID 24045310 .  
  42. ↑ سانغ ن، فانغ ج، سرينيفاس ف، ليشينسكي إ، كارو ج (مايو 2002). "يخضع نشاط التنشيط الطرفي الكربوكسيلي لعامل نقص الأكسجين 1 ألفا لارتباط منظم بالهيدروكسيل مع p300/CBP، مستقل عن بروتين فون هيبل-لينداو" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (9): 2984-2992 . doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . PMC 133771. PMID 11940656 .  
  43. ↑ Munkácsy G، Sztupinszki Z، هيرمان P، Bán B، Pénzváltó Z، Szarvas N، وآخرون . (سبتمبر 2016). "التحقق من كفاءة إسكات RNAi باستخدام بيانات صفيف الجينات يُظهر معدل فشل بنسبة 18.5٪ عبر 429 تجربة مستقلة" . العلاج الجزيئي. الأحماض النووية . 5 (9) هـ366. دوى : 10.1038/mtna.2016.66 . بمك 5056990 . بميد 27673562 .   
  44. ↑ فريق عمل موقع eurekalert.org (3 يونيو 2015). "عالم في معهد لانكيناو للأبحاث الطبية يقود دراسة تُظهر تجديد الأنسجة بفعل الأدوية" . eurekalert.org . معهد لانكيناو للأبحاث الطبية (LIMR). مؤرشف من الأصل في 11 يوليو 2018. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2015 .
  45. ↑ تشانغ واي، سترين آي، بيديلبايفا كيه، غوريفيتش دي، كلارك إل، ليفيروفيتش جيه، وآخرون . (يونيو 2015). " التجدد المُحفَّز بالأدوية في الفئران البالغة" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 7 (290): 290ra92. doi : 10.1126/scitranslmed.3010228 . PMC 4687906. PMID 26041709 .   
  46. ↑ تشو واي، شين جيه إي، إيوان إي إي، أوه واي إم، بيتا-توماس دبليو، كافالي في (نوفمبر 2015). "تنشيط الجينات المستجيبة للإصابة بنقص الأكسجين يعزز تجدد المحاور العصبية من خلال عامل HIF-1α العصبي" . مجلة Neuron . 88 (4): 720-734 . doi : 10.1016/j.neuron.2015.09.050 . PMC 4655162. PMID 26526390 .  
  47. ↑ ماهار م، كافالي ف (يونيو 2018). " الآليات الذاتية لتجديد محاور الخلايا العصبية" . مراجعات الطبيعة. علم الأعصاب . 19 (6): 323-337 . doi : 10.1038/s41583-018-0001-8 . PMC 5987780. PMID 29666508 .  
  48. ↑ هونغ و.إكس، هو م.س، إسكيفيل م، ليانغ ج.ي، رينرت ر.س، مكاردل أ، وآخرون . (مايو 2014). "دور عامل نقص الأكسجين في التئام الجروح" . مجلة Advances in Wound Care . 3 (5): 390-399 . doi : 10.1089/wound.2013.0520 . PMC 4005494. PMID 24804159 .   
  49. ↑ «دراسة: رقعة جلدية قد تساعد في التئام قرح القدم السكرية والوقاية منها» . مرحبًا بكم في Bio-X . © جامعة ستانفورد، ستانفورد، كاليفورنيا 94305. 23 يناير 2015. تاريخ الاطلاع: 4 ديسمبر 2020 .
  50. ↑ دوشر د، نيوفيتو إي، وونغ في دبليو، مان زد إن، رينرت آر سي، عناية الله م، وآخرون . (يناير 2015). "يمنع ديفركسامين عبر الجلد قرح القدم السكرية الناتجة عن الضغط" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (1 ) : 94-99 . Bibcode : 2015PNAS..112...94D . doi : 10.1073/pnas.1413445112 . PMC 4291638. PMID 25535360 .   
  51. ↑ دوشر د، تروتسيوك أ.أ، مان ز.ن، كوون ش.ه، رودريغز م، إنجل ك، وآخرون . (أغسطس 2019). "تحسين فعالية ديفيروكسامين عبر الجلد يؤدي إلى تعزيز فعاليته في التئام جروح الجلد". مجلة التحكم في الإطلاق . 308 : 232-239 . doi : 10.1016/j.jconrel.2019.07.009 . PMID 31299261. S2CID 196350143 .   
  52. ↑ بونهام، سي. أ.، رودريغز، م.، غالفيز، م.، تروتسيوك، أ.، ستيرن-بوخبندر، ز.، عناية الله، م.، وآخرون . (مايو 2018). "يمكن للديفركسامين أن يمنع قرح الضغط ويسرع الشفاء لدى الفئران المسنة" . إصلاح الجروح وتجديدها . 26 (3): 300-305 . doi : 10.1111/wrr.12667 . PMC 6238634. PMID 30152571 .   
  53. ↑ باجاني أ، أيتزتمولر م م، بريت إي أ، كونيغ ف، ويني ر، ثور د، وآخرون . (أبريل 2018). "تجديد البشرة من خلال تعديل HIF-1α". جراحة التجميل والترميم . 141 (4): 600e– 607e . doi : 10.1097/PRS.0000000000004256 . PMID 29596193. S2CID 4473259 .   
  54. ↑ باجاني أ، كيرش بي إم، هوبفنر يو، أيتزيتمولر مم، بريت إي، ثور د، وآخرون . (يونيو 2020). "ديفيريبرون يحفز الخلايا الليفية الجلدية المسنة عبر تعديل HIF-1α". مجلة الجراحة التجميلية . 41 (4): 514-524 . دوى : 10.1093/asj/sjaa142 . ISSN 1090-820X . بميد 32479616 .   
  55. ↑ دوشر د، مان ز ن، هو م س، ثور د (نوفمبر 2020). "تجربة سريرية عشوائية معماة أحادية المركز لتقييم تأثيرات مكافحة الشيخوخة لتركيبة جديدة للعناية بالبشرة تعتمد على عامل ترطيب البشرة" . مجلة طب الجلد التجميلي . 19 (11): 2936-2945 . doi : 10.1111/jocd.13356 . PMID 32306525. S2CID 216031505 .  
  56. ↑ هوشيار كيه إس، بوريللي إم آر، تابكينغ سي، بوب دي، بولادي بي، أومز إم، وآخرون (2020). " الآليات الجزيئية لنمو الشعر وتجديده: الفهم الحالي والنماذج الجديدة" . الأمراض الجلدية . 236 (4): 271-280 . doi : 10.1159/000506155 . PMID 32163945. S2CID 212693280 .   
  57. ^ فان أودن بي، كينيث إن إس، روشا إس (يونيو 2008). "تنظيم العامل المحفز لنقص الأكسجة -1alpha بواسطة NF-kappaB" . مجلة الكيمياء الحيوية . 412 (3): 477-484 . دوى : 10.1042 / BJ20080476 . بمك 2474706 . بميد 18393939 .  
  58. ↑ ريوس، ج.، غوما، م.، شاكتروب، س . وآخرون. يربط عامل النسخ NF-κB المناعة الفطرية بالاستجابة لنقص الأكسجين من خلال التنظيم النسخي لـ HIF-1α. مجلة نيتشر 453، 807-811 (2008). https://doi.org/10.1038/nature06905
  59. ↑ سيمينزا ، جي إل (أغسطس 2004). "هيدروكسيل HIF-1: استشعار الأكسجين على المستوى الجزيئي". علم وظائف الأعضاء . 19 (4): 176-182 . doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . PMID 15304631. S2CID 2434206 .  
  60. 1 2 شياو هـ، غو ز، وانغ غ، تشاو ت (2013). "الآليات المحتملة الكامنة وراء ضعف إشارات مسار HIF-1α في فرط سكر الدم والآثار المفيدة لبعض العلاجات" . المجلة الدولية للعلوم الطبية . 10 (10): 1412-1421 . doi : 10.7150/ijms.5630 . PMC 3752727. PMID 23983604 .  
  61. 1 2 يي كوه م، سبيفاك-كرويزمان ت ر، باويس ج (نوفمبر 2008). "تنظيم HIF-1: ليس بالأمر السهل". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 33 (11): 526-534 . doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . PMID 18809331 . 
  62. 1 2 3 Zhong H, De Marzo AM, Laughner E, Lim M, Hilton DA, Zagzag D, et al. (نوفمبر 1999). "الإفراط في التعبير عن عامل نقص الأكسجين 1 ألفا في أنواع السرطان الشائعة لدى الإنسان وانتقالاتها". أبحاث السرطان . 59 (22): 5830-5835 . PMID 10582706 .  
  63. 1 2 Talks KL, Turley H, Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, et al. (أغسطس 2000). "تعبير وتوزيع عوامل تحفيز نقص الأكسجين HIF-1alpha وHIF-2alpha في الأنسجة البشرية الطبيعية، والأورام السرطانية، والخلايا البلعمية المرتبطة بالأورام" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 157 (2): 411-421 . doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . PMC 1850121. PMID 10934146 .   
  64. 1 2 بوس ر، فان دير غروب ب، غريير أ.إ، شفارتس أ، ماير س، بينيدو هـ.م، وآخرون . (مارس 2003). " مستويات عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا تتنبأ بشكل مستقل بتشخيص المرضى المصابين بسرطان الثدي السلبي العقد الليمفاوية" . مجلة السرطان . 97 (6): 1573-1581 . doi : 10.1002/cncr.11246 . PMID 12627523. S2CID 32635739 .   
  65. 1 2 فوبل ، ب.، وماير، أ. (يونيو 2007). "نقص الأكسجة في السرطان: أهميته وتأثيره على النتائج السريرية". مراجعات نقائل السرطان . 26 (2): 225-239 . doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . PMID 17440684. S2CID 21902400 .  
  66. 1 2 3 عز الدين ر، تاغيخاني م، سومي م ح، صمدي ن، راسائي م ج (مايو 2019). "الأهمية السريرية لـ FASN فيما يتعلق بـ HIF-1α وSREBP-1c في سرطان المعدة الغدي" . علوم الحياة . 224 : 169-176 . doi : 10.1016/j.lfs.2019.03.056 . PMID 30914315. S2CID 85532042 .  
  67. ↑ إيبرسولد دي إم، بوري بي، بير كي تي، لايسو جيه، دجونوف في، غرينر آر إتش، وآخرون . (أبريل 2001). "التعبير عن عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا: مُعامل تنبؤي وتشخيصي جديد في العلاج الإشعاعي لسرطان البلعوم الفموي". أبحاث السرطان . 61 (7): 2911-2916 . PMID 11306467 .  
  68. ↑ هوكل م، فوبل ب (فبراير 2001). "نقص الأكسجة في الورم: التعريفات والجوانب السريرية والبيولوجية والجزيئية الحالية" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 93 (4): 266-276 . doi : 10.1093/jnci/93.4.266 . PMID 11181773 . 
  69. ↑ دفوراك ك (مايو 1990). "[التحلل الخثري الجهازي الوريدي باستخدام الستربتوكيناز في علاج الصدمة القلبية المنشأ في احتشاء عضلة القلب]". مجلة الطب الباطني (باللغة التشيكية). 36 (5): 426-434 . PMID 2375073 . 
  70. 1 2 3 بيرنر ب، شيندل م، أوبرماير أ، بريتينيكر ج، أوبرهوبر ج (يونيو 2001). "تعبير عامل نقص الأكسجين 1 ألفا في أورام المبيض الظهارية: تأثيره على التشخيص والاستجابة للعلاج الكيميائي". مجلة أبحاث السرطان السريرية . 7 (6): 1661-1668 . PMID 11410504 . 
  71. ↑ عز الدين ر، تاغيخاني م، سالك فاروخي أ، سومي م ح، صمادي ن، أصفهاني أ، وآخرون . (مايو 2021). "تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية بتأثير HIF-1α وPPARγ في سرطان المعدة الغدي البشري وأهميته السريرية ذات الصلة". مجلة علم وظائف الأعضاء والكيمياء الحيوية . 77 (2): 249-260 . doi : 10.1007/s13105-021-00791-3 . PMID 33730333. S2CID 232300877 .   
  72. ↑ بوس آر، تشونغ إتش، هانراهان سي إف، موميرز إي سي، سيمينزا جي إل، بينيدو جلالة، وآخرون . (فبراير 2001). "مستويات العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 ألفا أثناء تسرطن الثدي" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 93 (4): 309-314 . دوى : 10.1093/jnci/93.4.309 . بميد 11181778 .  
  73. 1 2 زاغزاغ د، تشونغ هـ، سكالزيتي جيه إم، لافنر إي، سيمونز جيه دبليو، سيمينزا جي إل (يونيو 2000). "تعبير عامل نقص الأكسجين 1 ألفا في أورام الدماغ: ارتباطه بتكوين الأوعية الدموية، والغزو، والتطور" . مجلة السرطان . 88 (11): 2606-2618 . doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11 < 2606::aid - cncr25 > 3.0.co ; 2-w . PMID 10861440. S2CID 85168033 .  
  74. ↑ نيوفيلد جي، كيسلر أو، فاداس زد، غلوزمان-بولتوراك زد (أبريل 2001). "مساهمة العوامل المحفزة لتكوين الأوعية الدموية في تطور الأمراض الخبيثة: دور عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ومستقبلاته". عيادات جراحة الأورام في أمريكا الشمالية . 10 (2): 339-56 ، ix. doi : 10.1016/S1055-3207(18)30069-3 . PMID 11382591 . 
  75. 1 2 باويس جي، كيركباتريك إل (مايو 2004). "عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا كهدف دوائي للسرطان" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 3 (5): 647-654 . doi : 10.1158/1535-7163.647.3.5 . PMID 15141023 . 
  76. ↑ بيتش تي، فالتر إم إم، وولف إتش كيه، فون دايملينغ إيه، هوانغ إتش جيه، كافيني دبليو كيه، وآخرون . (فبراير 1997). "تعبير وتوزيع بروتين عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في أورام الدماغ البشري". مجلة أكتا نيوروباثولوجيكا . 93 (2): 109-117 . doi : 10.1007 / s004010050591 . PMID 9039457. S2CID 20164007 .   
  77. 1 2 كريج م، هاس ر، براوخ هـ، آكر ت، فلام إ، بلات ك.هـ (نوفمبر 2000). "زيادة تنظيم عوامل تحفيز نقص الأكسجين HIF-1α وHIF-2α في ظل ظروف الأكسجة الطبيعية في خلايا سرطان الكلى نتيجة فقدان وظيفة جين كابت الورم فون هيبل-لينداو". أونكوجين . 19 ( 48): 5435-5443 . doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . PMID 11114720. S2CID 28480163 .  
  78. ↑ زوندل وآخرون (فبراير 2000). "فقدان PTEN يُسهّل التعبير الجيني بوساطة HIF-1" . الجينات والتطور . 14 (4): 391-396 . doi : 10.1101/gad.14.4.391 . PMC 316386. PMID 10691731 .   
  79. ↑ كوكوراكيس إم آي، جياترومانولاكي إيه، سكارلاتوس جيه، كورتي إل، بلاندامورا إس، بيازا إم، وآخرون . (مارس 2001). "تعبير عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF-1α وHIF-2α) في المراحل المبكرة من سرطان المريء والاستجابة للعلاج الضوئي الديناميكي والعلاج الإشعاعي". أبحاث السرطان . 61 (5): 1830-1832 . PMID 11280732 .  
  80. ↑ ليو إكس دبليو، كاي تي واي، تشو إتش، كاو جيه، سو واي، هو واي زد، وآخرون (يناير 2014). "Q6، دواء جديد يستهدف نقص الأكسجين، ينظم إشارات عامل نقص الأكسجين القابل للحث عبر آلية تعتمد على الالتهام الذاتي في سرطان الخلايا الكبدية" . الالتهام الذاتي . 10 (1): 111-122 . doi : 10.4161/auto.26838 . PMC 4389865. PMID 24220190 .   
  81. ↑ بويا ج، جوشي سي جي، كومار دي جي، ناجيندرا إتش جي (2017-01-01). " تحليل التسلسل والدراسات التطورية لعامل نقص الأكسجين القابل للحث-1α" . معلوماتية السرطان . 16 1176935117712242. doi : 10.1177/1176935117712242 . PMC 5460953. PMID 28615919 .  
  82. ↑ ميتروشينا إي في، سافيوك إم أو، بونيماسكين إي، فيدونوفا إم في (28 يوليو 2021). "عامل تحفيز نقص الأكسجين (HIF) في السكتة الدماغية الإقفارية والأمراض التنكسية العصبية" . مجلة فرونتيرز في بيولوجيا الخلية والتطور . 9 703084. doi : 10.3389/fcell.2021.703084 . PMC 8355741. PMID 34395432 .  
  83. ↑ تالوكدر، إم. أ.، يانغ، إف.، شيموكاوا، إتش.، زوير، جيه. إل. (أغسطس 2010). "إنزيم أكسيد النيتريك البطاني (eNOS ) ضروري للتكييف الإقفاري الحاد للقلب في الجسم الحي: تأثيرات مدة الإقفار والجنس" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. القلب والدورة الدموية . 299 (2): H437– H445. doi : 10.1152/ajpheart.00384.2010 . PMC 2930389. PMID 20525875 .  
  84. ↑ ناتاراجان ر، سالوم ف ن، فيشر ب ج، كوكريجا ر س، فاولر أ أ (يناير 2006). "تنشيط عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 عن طريق إسكات جين بروليل 4-هيدروكسيلاز-2 يخفف من إصابة نقص التروية وإعادة التروية في عضلة القلب". أبحاث الدورة الدموية . 98 (1): 133-140 . doi : 10.1161/01.RES.0000197816.63513.27 . PMID 16306444 . 
  85. ↑ بويا ج، كومار دي جيه، ناجيندرا إتش جي، دينيش بي، أديتيا راو إس جيه، جوشي سي جي (نوفمبر 2021). "الفحص الافتراضي القائم على المستقبلات لمثبطات جديدة محتملة لمنظم تحلل الجلوكوز والاستماتة الخلوية المحفز بواسطة بروتين الورم 53 (TP53)". فرضيات طبية . 156 110683. doi : 10.1016/j.mehy.2021.110683 . PMID 34583309 . 
  86. ↑ تشانغ زد جي، تشانغ إل، جيانغ كيو، تشانغ آر، ديفيز كيه، باورز سي، وآخرون (أكتوبر 2000). "يعزز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF ) تكوين الأوعية الدموية ويزيد من تسرب الحاجز الدموي الدماغي في الدماغ المصاب بنقص التروية" . مجلة التحقيقات السريرية . 106 (7): 829-838 . doi : 10.1172/JCI9369 . PMC 517814. PMID 11018070 .   
  87. ↑ ماكجيتريك إيه إف، أونيل إل إيه (أكتوبر 2020). "دور عامل HIF في المناعة والالتهاب". أيض الخلية . 32 (4): 524-536 . doi : 10.1016/j.cmet.2020.08.002 . PMID 32853548 . 
  88. ↑ سيمينزا، جي إل (سبتمبر 2013). "يُساهم عامل HIF-1 في الاستجابات الأيضية لنقص الأكسجة داخل الورم والطفرات السرطانية" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (9): 3664-3671 . Bibcode : 2013JCliI.123.3664S . doi : 10.1172/JCI67230 . PMC 3754249. PMID 23999440 .  
  89. ↑ يان جيه، تشو بي، طاهري إس، شي إتش (16-11-2011). "التأثيرات التفاضلية لتثبيط HIF-1 بواسطة YC-1 على النتيجة الإجمالية وتلف الحاجز الدموي الدماغي في نموذج فأر مصاب بسكتة دماغية إقفارية" . PLOS ONE . 6 (11) e27798. Bibcode : 2011PLoSO...627798Y . doi : 10.1371/journal.pone.0027798 . PMC 3218033. PMID 22110762 .  
  90. ↑ شي هـ (2009). "عامل نقص الأكسجين القابل للحث 1 كهدف علاجي في السكتة الدماغية الإقفارية" . الكيمياء الطبية الحالية . 16 (34): 4593-4600 . doi : 10.2174/092986709789760779 . PMC 2819104. PMID 19903149 .  
  91. ↑ باتل جي، بويا جي، باداكانايا أ، كورديكار إن إم، خانداجال إيه إس، جوشي سي جي، وآخرون . (يناير 2025). "رؤى ميكانيكية حول حاملات الحديد المشتقة من ميكروب الأمعاء وتفاعلات PHD2 مع الآثار المترتبة على تثبيت HIF-1α" . التقارير العلمية . 15 (1) 1113. بيب كود : 2025NatSR..15.1113P . دوى : 10.1038/s41598-024-83730-8 . بمك 11707245 . بميد 39774022 .   
  92. ↑ تشاو، هـ.، ناراسيمهان، ب.، كاليش، ف.، وونغ، ر.، ستيفنسون، د. (2020). اضطرابات تنظيم التعبير عن عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1أ (Hif1a) في المشيمة التي تعاني من نقص Hmox1. المشيمة، 99، 108-116. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2020.07.015
  93. ↑ سكينر، إم كيه (2018). موسوعة التكاثر (الطبعة الثانية). دار النشر الأكاديمية.
  94. ^ Lattner، J.، Bregante، J.، Burkon، M.، Elezaj، O.، Huch، M.، Marass، M.، Gerry، C. (2025). يتحكم توفر الأكسجين والعمل المستقل لنقص الأكسجة لـ HIF1a في نضوج الأرومة الغاذية البشرية ووظيفتها. بيوركسيف. https://doi.org/10.64898/2025.12.12.693923 .
  95. ↑ ألبرز، ر.، كوفمان، م.، ناتالي، ب.، كيوني، س.، كولكارني-داتار، ك.، مين، س.، ويليامز، س.، ناتالي، د.، براون، ت. (2019). التعبير النوعي عن Hif-1a في الأرومة المغذية يؤدي إلى أعراض شبيهة بتسمم الحمل وتقييد نمو الجنين. التقارير العلمية 9(2742). https://doi.org/10.1038/s41598-019-39426-5
  96. ↑ تان، سي.، يوه، إتش.، تازيلان، إن.، تان، جيه.، ألفيان، إن.، زكريا، إتش.، شاه، إس.، رحمن، آر.، وونغ، واي.، تان، جي. (2025). التعبير عن HIF-1A في مشيمة حالات الحمل المصحوبة بتسمم الحمل وتقييد نمو الجنين. التشخيص (بازل) 15(15)،1843. https://doi.org/10.3390/diagnostics15151843
  97. ↑ أوريجين. 2025. مجموعة أدوات تعطيل جين HIF-1alpha (HIF1A) البشري (CRISPR). [جهاز]. تم الاسترجاع في 6 أبريل 2025 من https://www.origene.com/catalog/gene-expression/knockout-kits-crispr/kn202461bn-hif-1-alpha-hif1a-human-gene-knockout-kit-crispr .
  98. ↑ هوغينش جيه بي، غو واي زد، جاين إس، برادفيلد سي إيه (مايو 1998). "يشكل البروتين اليتيم MOP3 ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب-PAS الأساسية معقدات نشطة نسخياً مع عوامل الساعة البيولوجية وعوامل نقص الأكسجين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (10): 5474-5479 . Bibcode : 1998PNAS...95.5474H . doi : 10.1073 / pnas.95.10.5474 . PMC 20401. PMID 9576906 .  
  99. ↑ وودز إس إل، وايتلو إم إل (مارس 2002). "الأنشطة التفاضلية لبروتينَي SIM1 وSIM2 الفأريين على عنصر استجابة نقص الأكسجين. التفاعل المتبادل بين عوامل النسخ المتماثلة ذات بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية/بير-أرنت-سيم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (12): 10236-10243 . doi : 10.1074/jbc.M110752200 . PMID 11782478. S2CID 25125998 .  
  100. ↑ إيما م، هيروتا ك، ميمورا ج، آبي ه، يودوي ج، سوغاوا ك، وآخرون (أبريل 1999). "الآليات الجزيئية لتنشيط النسخ بواسطة HLF وHIF1alpha استجابةً لنقص الأكسجين: استقرارهما وتفاعلهما المُحفَّز بإشارات الأكسدة والاختزال مع CBP/p300" . مجلة EMBO . 18 (7): 1905-1914 . doi : 10.1093/emboj/ 18.7.1905 . PMC 1171276. PMID 10202154 .   
  101. ↑ بهاتاشاريا إس، ميشيلز سي إل، ليونغ إم كيه، أراني زد بي، كونغ إيه إل، ليفينغستون دي إم (يناير 1999). " الدور الوظيفي لبروتين p35srj، وهو بروتين جديد يرتبط بـ p300/CBP، أثناء التنشيط الجيني بواسطة HIF-1" . الجينات والتطور . 13 (1): 64-75 . doi : 10.1101/gad.13.1.64 . PMC 316375. PMID 9887100 .  
  102. بارك واي كيه، آهن دي آر، أوه إم، لي تي، يانغ إي جي، سون إم، وآخرون (يوليو 2008). "يعمل مانح أكسيد النيتريك ، (±)-S-نيتروزو-N-أسيتيلبنسيلامين، على تثبيت عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا النشط عن طريق تثبيط تجنيد فون هيبل-لينداو وهيدروكسيل الأسباراجين". علم الأدوية الجزيئية . 74 (1): 236-245 . doi : 10.1124/mol.108.045278 . PMID 18426857. S2CID 31675735 .   
  103. ↑ فريدمان إس جيه، صن زد واي، بوي إف، كونغ إيه إل، ليفينغستون دي إم، فاغنر جي، وآخرون . (أبريل 2002). "الأساس البنيوي لتجنيد CBP/p300 بواسطة عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (8): 5367-5372 . Bibcode : 2002PNAS...99.5367F . doi : 10.1073 / pnas.082117899 . PMC 122775. PMID 11959990 .   
  104. 1 2 ماهون، بي سي، هيروتا، كيه، سيمينزا، جي إل (أكتوبر 2001). "FIH-1: بروتين جديد يتفاعل مع HIF-1alpha وVHL للتوسط في كبح النشاط النسخي لـ HIF-1" . الجينات والتطور . 15 (20): 2675-2686 . doi : 10.1101/gad.924501 . PMC 312814. PMID 11641274 .  
  105. 1 2 تشين د، لي م، لو ج، غو و (أبريل 2003). "التفاعلات المباشرة بين HIF-1 ألفا وMdm2 تُعدِّل وظيفة p53" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (16): 13595-13598 . doi : 10.1074/jbc.C200694200 . PMID 12606552. S2CID 85351036 .  
  106. 1 2 رافي آر، موكيرجي بي، بهوجوالا زد إم، سوتر سي إتش، أرتيموف دي، تسنغ كيو، وآخرون . (يناير 2000). "تنظيم تكوين الأوعية الدموية للورم عن طريق التدهور الناجم عن p53 للعامل المحفز لنقص الأكسجة 1alpha" . الجينات والتنمية . 14 (1): 34-44 . دوى : 10.1101/gad.14.1.34 . بمك 316350 . بميد 10640274 .   
  107. 1 2 3 كيم بي واي، كيم إتش، تشو إي جيه، يون إتش دي (فبراير 2008). "يزيد Nur77 من تنظيم HIF-alpha عن طريق تثبيط التحلل بوساطة pVHL" . الطب التجريبي والجزيئي . 40 (1): 71-83 . doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . PMC 2679322. PMID 18305400 .  
  108. ↑ هانسون إل أو، فريدلر إيه، فرويند إس، روديجر إس، فيرشت إيه آر (أغسطس 2002). "نمطان تسلسليان من HIF-1alpha يرتبطان بموقع ارتباط الحمض النووي لـ p53" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (16): 10305-10309 . Bibcode : 2002PNAS...9910305H . doi : 10.1073 / pnas.122347199 . PMC 124909. PMID 12124396 .  
  109. ↑ آن دبليو جي، كانيكال إم، سيمون إم سي، مالتيبي إي، بلاغوسكلوني إم في، نيكرز إل إم (مارس 1998). "تثبيت البروتين p53 من النوع البري بواسطة عامل نقص الأكسجين 1 ألفا". نيتشر . 392 ( 6674): 405-408 . Bibcode : 1998Natur.392..405A . doi : 10.1038/32925 . PMID 9537326. S2CID 4423081 .  
  110. ↑ تشو إس، تشوي واي جيه، كيم جيه إم، جيونغ إس تي، كيم جيه إتش، كيم إس إتش، وآخرون . (يونيو 2001). "ارتباط وتنظيم HIF-1alpha بواسطة وحدة فرعية من مُركّب البروتيازوم، PSMA7". رسائل FEBS . 498 (1): 62-66 . Bibcode : 2001FEBSL.498...62C . doi : 10.1016/S0014-5793(01) 02499-1 . PMID 11389899. S2CID 83756271 .   
  111. 1 2 جونغ جي إي، كيم إتش إس، لي سي إس، شين واي جي، كيم واي إن، كانغ جي إتش، وآخرون . (أكتوبر 2008). "يُثبِّط STAT3 تحلل HIF-1alpha عن طريق اليوبيكويتين بوساطة pVHL" . الطب التجريبي والجزيئي . 40 (5): 479-485 . doi : 10.3858 / emm.2008.40.5.479 . PMC 2679355. PMID 18985005 .   
  112. 1 2 أندريه هـ، بيريرا ت.س. (أكتوبر 2008). "تحديد آلية بديلة لتحلل عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (43): 29375-29384 . doi : 10.1074/jbc.M805919200 . PMC 2662024. PMID 18694926 .  
  113. ↑ كورن بي جي، ماكدونالد إي آر، هيرمان جي جي ، الديري دبليو إس (نوفمبر 2003). "بروتين ربط Tat-1، وهو أحد مكونات البروتيازوم 26S، يساهم في وظيفة إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز لبروتين فون هيبل-لينداو". علم الوراثة الطبيعية . 35 (3): 229-237 . doi : 10.1038/ng1254 . PMID 14556007. S2CID 22798700 .  
  114. ↑ لي ز، وانغ د، نا إكس، شون إس آر، ميسينغ إي إم، وو جي (أبريل 2003). " بروتين VHL يستقطب بروتينًا جديدًا من نطاق KRAB-A لكبح النشاط النسخي لـ HIF-1alpha" . مجلة EMBO . 22 (8): 1857-1867 . doi : 10.1093/emboj/cdg173 . PMC 154465. PMID 12682018 .  
  115. ↑ تانيموتو ك، ماكينو ي، بيريرا ت، بولينجر ل (أغسطس 2000). "آلية تنظيم عامل نقص الأكسجين القابل للحث-1 ألفا بواسطة بروتين فون هيبل-لينداو الكابت للورم" . مجلة EMBO . 19 (16): 4298-4309 . doi : 10.1093/ emboj /19.16.4298 . PMC 302039. PMID 10944113 .  
  116. ↑ يو إف، وايت إس بي، تشاو كيو، لي إف إس (أغسطس 2001). "تنظيم ارتباط HIF-1alpha بـ VHL عن طريق هيدروكسيل البرولين الحساس للمحفز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (17): 9630-9635 . Bibcode : 2001PNAS...98.9630Y . doi : 10.1073/pnas.181341498 . PMC 55503. PMID 11504942 .  
  117. ↑ هاس، ف. هـ. (2009). " مثبط الورم VHL: المنظم الرئيسي لـ HIF" . التصميم الصيدلاني الحالي . 15 (33): 3895-3903 . doi : 10.2174/138161209789649394 . PMC 3622710. PMID 19671042 .  
  118. ↑ صن واي واي، وانغ سي واي، هسو إم إف، خوان إس إتش، تشانغ سي واي، تشو سي إم، وآخرون . (يوليو 2010). "حماية الخلايا الدبقية قليلة التغصن بواسطة الجلوكوكورتيكويد ضد السموم المثيرة للخلايا العصبية، والتي تشمل عامل نقص الأكسجين القابل للحث 1 ألفا، بطريقة خاصة بنوع الخلية" . مجلة علم الأعصاب . 30 (28): 9621-9630 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . PMC 6632428. PMID 20631191 .   
  119. ↑ مينشانوف، ب. ن.، بانوفا، أ. ف.، ديغالو، ن. ن. (يناير 2017) . "نقص الأكسجين يُحسّن التغيرات العصبية السلوكية الناجمة عن الديكساميثازون في صغار الجرذان الذكور حديثة الولادة". الهرمونات والسلوك . 87 : 122-128 . doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . PMID 27865789. S2CID 4108143 .  
  120. ↑ دومينيتشي، ب.، ستيفنسن، ج. ف.، باتي، ر. س. (2000). "تأثير نقص الأكسجين التدريجي على نشاط السباحة والتجمع في أسماك الرنجة الأطلسية". مجلة بيولوجيا الأسماك . 57 (6): 1526-1538 . Bibcode : 2000JFBio..57.1526D . doi : 10.1111/j.1095-8649.2000.tb02229.x . ISSN 1095-8649 . 
  121. 1 2 ريتشاردز، ج. ج. (2009). "الفصل 10: الاستجابات الأيضية والجزيئية للأسماك لنقص الأكسجين" . نقص الأكسجين . فسيولوجيا الأسماك. المجلد 27. إلسيفير. الصفحات 443-485 . doi : 10.1016/s1546-5098(08)00010-1 . ISBN   978-0-12-374632-0تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 أبريل 2026 .
  122. ↑ إيفانز، د. هـ.، بييرماريني، ب. م.، تشوي، ك. ب. (يناير 2005). "خياشيم الأسماك متعددة الوظائف: الموقع الرئيسي لتبادل الغازات، والتنظيم الأسموزي، وتنظيم التوازن الحمضي القاعدي، وإخراج النفايات النيتروجينية". المراجعات الفسيولوجية . 85 (1): 97-177 . doi : 10.1152/physrev.00050.2003 . PMID 15618479 . 
  123. 1 2 3 ليو ب، وين هـ، يانغ ج، لي إكس، لي ج، تشانغ ج، وآخرون . (أغسطس 2022). "يؤثر نقص الأكسجين على مسار إشارات HIF-1/LDH-A من خلال تعديل المثيلة والتنظيم النسخي في سمك الهلبوت الياباني ( Paralichthys olivaceus )" . علم الأحياء . 11 (8 ) : 1233. doi : 10.3390/biology11081233 . PMC 9405012. PMID 36009861 .   
  124. ↑ سوليد ج، نيلسون جي إي (نوفمبر 2006). "مرونة التراكيب التنفسية - إعادة تشكيل تكيفية لخياشيم الأسماك بفعل الأكسجين ودرجة الحرارة المحيطة". علم وظائف الأعضاء التنفسية وعلم الأعصاب . حدود في علم وظائف الأعضاء المقارن II: إيقاع التنفس، ونمطه، واستجاباته للتغيرات البيئية. 154 ( 1-2 ): 241-251 . doi : 10.1016/j.resp.2006.02.006 . PMID 16540380 . 
  125. ↑ كرامبتون، دبليو جي، باثاك، إل بي، جانزن، إف إتش، واديل، جي سي، لوفجوي، إن آر (أغسطس 2025). "تطور الخياشيم في الأسماك الكهربائية الاستوائية الجديدة: أدلة تطورية مقارنة على التكيف الناتج عن نقص الأكسجين". علم البيئة الوظيفية . 39 (8): 1940-1956 . Bibcode : 2025FuEco..39.1940C . doi : 10.1111/1365-2435.70081 . ISSN 0269-8463 . 
  126. 1 2 3 سويتامو إيه جيه، رابيرغ سي إم، غاسمان إم، سيستونين إل، نيكينما إم (يونيو 2001). "توصيف عامل مُحفَّز بنقص الأكسجين (HIF-1alpha) من سمك السلمون المرقط. يحدث تراكم البروتين عند ضغط الأكسجين الوريدي الطبيعي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (23): 19699-19705 . doi : 10.1074/jbc.M009057200 . PMID 11278461 . 
  127. 1 2 3 نيكينما م، ريس ب ب (مايو 2005). "التعبير الجيني المعتمد على الأكسجين في الأسماك". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الأعضاء التنظيمي والتكاملي والمقارن . 288 (5): R1079–90. doi : 10.1152/ajpregu.00626.2004 . PMID 15821280 . 
  128. 1 2 3 ما كيو، شو إتش، وي واي، ليانغ إم (فبراير 2024). "تأثيرات نقص الأكسجين الحاد على استقلاب المغذيات والوظائف الفسيولوجية في سمك التوربوت، Scophthalmus maximus". فسيولوجيا وكيمياء الأسماك . 50 (1): 367-383 . Bibcode : 2024FPBio..50..367M . doi : 10.1007/s10695-022-01154-5 . PMID 36609890 . 
  129. ↑ إيفان م، كوندو ك، يانغ هـ، كيم و، فالياندو ج، أوه م، وآخرون (2001). "استهداف HIFα للتدمير بوساطة VHL عن طريق هيدروكسيل البرولين: الآثار المترتبة على استشعار الأكسجين " . مجلة ساينس . 292 (5516): 464-468 . Bibcode : 2001Sci...292..464I . doi : 10.1126/science.1059817 . PMID 11292862 .  
  130. ↑ مالكوف إم آي، لي سي تي، تايلور سي تي (سبتمبر 2021). "تنظيم عامل نقص الأكسجين (HIF) بواسطة السيتوكينات المحفزة للالتهاب" . الخلايا . 10 ( 9): 2340. doi : 10.3390/cells10092340 . PMC 8466990. PMID 34571989 .  
  131. 1 2 يانغ إس، يان تي، وو إتش، شياو كيو، فو إتش إم، لو جيه، وآخرون . (أغسطس 2017). "الإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين الحاد: تأثيره على معايير الدم، وإنزيمات مضادات الأكسدة، وتعبير جينات HIF-1alpha وGLUT-1 في سمك القاروص كبير الفم (Micropterus salmoides)". علم مناعة الأسماك والمحار . 67 : 449-458 . Bibcode : 2017FSI....67..449Y . doi : 10.1016/j.fsi.2017.06.035 . PMID 28619363 .  
  132. ↑ وانغ جي إل ، سيمينزا جي إل (1993). "PNAS" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (9): 4304-4308 . doi : 10.1073/pnas.90.9.4304 . PMC 46495. PMID 8387214 .  
  133. 1 2 تشاو إكس، تشانغ واي، لي إس، باي إس، تشانغ دبليو، شو واي، وآخرون . (مايو 2025). "ينظم HIF1A التعبير عن Rhbg لتعزيز إفراز الأمونيا في سمكة آمور إيدي ( Leuciscus waleckii ) في ظل ظروف قلوية شديدة" . علم الأحياء . 14 (5): 498. doi : 10.3390/biology14050498 . PMC 12108939. PMID 40427687 .   
  134. ↑ زيمنا أ، كوربيز م (2015). "عامل تحفيز نقص الأكسجين-1 في تكوين الأوعية الدموية الفيزيولوجي والمرضي: التطبيقات والعلاجات" . مجلة البحوث الطبية الحيوية الدولية . 2015 549412. doi : 10.1155/2015/549412 . PMC 4471260. PMID 26146622 .  
  135. ↑ جيا ي، غاو ي، وان ج، غاو ي، لي ج، غوان س (أغسطس 2021). "تغير الاستجابة الفسيولوجية وبنية الخياشيم في سمك الصخر الأسود، سيباستيس شليغلي، أثناء نقص الأكسجة التدريجي وإعادة الأكسجة". فسيولوجيا وكيمياء الأسماك . 47 (4): 1133-1147 . Bibcode : 2021FPBio..47.1133J . doi : 10.1007/s10695-021-00970-5 . PMID 34059979 . 
  136. ↑ تونيكليف، ف.، غاسبارو، ر.، خوانيس، ف.، كوالي، ج.، سودربيرغ، ن.، تشو، ج. و. (فبراير 2020). "سمكة مفلطحة تتحمل نقص الأكسجين: عواقب الإجهاد المستمر على سمكة الليوبسيتا إكسيليس (Pleuronectidae) النحيلة في سياق محيط متغير" . مجلة بيولوجيا الأسماك . 96 (2): 394-407 . Bibcode : 2020JFBio..96..394T . doi : 10.1111/jfb.14212 . PMC 7028253. PMID 31755100 .  
  137. ↑ زان واي، تشي إكس، وو واي، غاو دي، تشاو إل، كاو إس، وآخرون . (2024-12-01). "عامل تحفيز نقص الأكسجين-1α كعلامة حيوية للأفراد المعرضين لنقص الأكسجين من حيث المدة والنمط في سمك الهيكساغراموس أوتاكي الأخضر الدهني". تقارير الاستزراع المائي . 39 102459. Bibcode : 2024AqRep..3902459Z . doi : 10.1016/j.aqrep.2024.102459 . ISSN 2352-5134 .  
  138. ↑ باباندريو، آي.، كيرنز، آر. إيه.، فونتانا، إل.، ليم، إيه. إل.، دينكو، إن. سي. (مارس 2006). "يُساهم عامل HIF-1 في التكيف مع نقص الأكسجين عن طريق خفض استهلاك الأكسجين في الميتوكوندريا بشكل فعال". أيض الخلية . 3 (3): 187-197 . doi : 10.1016/j.cmet.2006.01.012 . PMID 16517406 . 
  139. ^ ريسانين إي، ترانبيرج هونج كونج، سوليد جيه، نيلسون جي إي، نيكينما إم (مارس 2006). "تنظم درجة الحرارة العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 (HIF-1) في الفقاريات ذات الحرارة العالية، الكارب الصخري (Carassius carassius)". مجلة البيولوجيا التجريبية . 209 (الجزء 6): 994– 1003. بيب كود : 2006JExpB.209..994R . دوى : 10.1242/jeb.02103 . بميد 16513925 . 
  140. ↑ شي إكس، غاو إف، تشاو إكس، باي سي، تشو إل، تشانغ جيه، وآخرون . (ديسمبر 2023). "دور عامل HIF في التهاب الأسماك". علم مناعة الأسماك والمحار . 143 109222. Bibcode : 2023FSI...14309222S . doi : 10.1016/j.fsi.2023.109222 . PMID 37956798 .  
  141. ↑ روخاس، د.أ.، بيريز-مونيزاغا، د.أ.، سينتانين، ل.، أنتونيلي، م.، وابنر، ب.، أليندي، م.ل.، وآخرون . (يناير 2007). "استنساخ جينَي hif-1alpha و hif-2alpha ونمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) أثناء نمو سمكة الزيبرا". أنماط التعبير الجيني . 7 (3): 339-345 . doi : 10.1016/j.modgep.2006.08.002 . PMID 16997637 .  
  142. 1 2 مو و، وين هـ، لي ج، هي ف (سبتمبر 2015). "تعبير جينات HIFs واستجابات مؤشرات الدم لمعالجات الأكسجين المختلفة في نوع من الأسماك العظمية البيوضة الولودة Sebastes schlegelii". بحوث البيئة البحرية . 110 : 142-151 . Bibcode : 2015MarER.110..142M . doi : 10.1016/j.marenvres.2015.04.008 . PMID 26004518 . 
  143. 1 2 رحمن، م. س.، وتوماس، ب. (يوليو 2007). "الاستنساخ الجزيئي، والتمييز، والتعبير عن وحدتين فرعيتين من عامل ألفا المحفز بنقص الأكسجين، HIF-1alpha وHIF-2alpha، في سمكة عظمية بحرية مقاومة لنقص الأكسجين، وهي سمكة الكروكر الأطلسية (Micropogonias undulatus)". جين . 396 (2): 273-282 . doi : 10.1016/j.gene.2007.03.009 . PMID 17467194 . 
  144. ↑ لين واي، مياو إل إتش، ليو بي، شي بي دبليو، بان إل كيه، جي إكس بي (أبريل 2021). "الاستنساخ الجزيئي والوصف الوظيفي لعامل نقص الأكسجين القابل للحث-1α في سمك الكارب كبير الرأس (Aristichthys nobilis)". فسيولوجيا وكيمياء الأسماك . 47 (2): 351-364 . Bibcode : 2021FPBio..47..351L . doi : 10.1007/s10695-020-00917-2 . PMID 33474683 . 
  145. 1 2 مورفي تي إي، ريس بي بي (2024-10-04). "استجابات متنوعة لوفرة الحمض النووي الريبوزي المرسال لعامل ألفا المحفز بنقص الأكسجين في الأسماك المعرضة لنقص الأكسجين: أهمية طرق الإبلاغ" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 15 1496226. doi : 10.3389/fphys.2024.1496226 . PMC 11486919. PMID 39429981 .  
  146. 1 2 3 مورفي تي إي، هاريس جيه سي، ريس بي بي (ديسمبر 2023). "يزداد بروتين عامل نقص الأكسجين 1 ألفا دون تغييرات في الحمض النووي الريبوزي الرسول أثناء التعرض الحاد لنقص الأكسجين في سمكة الكيليفيش الخليجية، فوندولوس غرانديس" . بيولوجي أوبن . 12 (12) bio060167. doi : 10.1242/bio.060167 . PMC 10805151. PMID 38116983 .  
  147. ↑ سونغ م، تشاو ج، وين هـ س، لي ي، لي ج ف، لي ل م، وآخرون . (24-05-2019). " تأثير الإجهاد الحراري الحاد على الميتابولوم في سمكة الصخر السوداء (Sebastes schlegelii)" . PLOS ONE . 14 (5) e0217133. Bibcode : 2019PLoSO..1417133S . doi : 10.1371/journal.pone.0217133 . PMC 6534312. PMID 31125355 .   
  148. ↑ كورنيت، جيه سي، وهاملتون، إس إل، ولوجان، سي إيه (2024-09-01). "تختلف الحساسيات الفسيولوجية لنقص الأكسجين بين أسماك الفلاتفيش اليافعة المتواجدة معًا". مجلة علم الأحياء البحرية التجريبي والبيئة . 578 152033. رمز Bibcode : 2024JEMBE.57852033C . doi : 10.1016/j.jembe.2024.152033 . ISSN 0022-0981 . 
  149. ↑ لام، ب. ك. (2009-07-01). "استخدام المؤشرات الحيوية في الرصد البيئي". إدارة المحيطات والسواحل . سواحل أكثر أمانًا، والتعايش مع المخاطر: أوراق مختارة من مؤتمر بحار شرق آسيا 2006، هايكو، هاينان، الصين. 52 (7): 348-354 . Bibcode : 2009OCM....52..348L . doi : 10.1016/j.ocecoaman.2009.04.010 . ISSN 0964-5691 . 
  150. ↑ لومارتير إس، ماركيز جيه سي، غونسالفيس إيه إم (2021-03-01). "أدوات قائمة على المؤشرات الحيوية لتقييم الضغوط البيئية والكيميائية في النظم المائية". المؤشرات البيئية . 122 107207. Bibcode : 2021EcInd.12207207L . doi : 10.1016/j.ecolind.2020.107207 . ISSN 1470-160X . 
  151. ↑ كوستا، بي. إم.، نيوبارث، تي. إس.، كايرو، إس.، لوبو، ج.، مارتينز، إم.، فيريرا، إيه. إم.، وآخرون . (يناير 2011). "تقييم السمية الجينية لرواسب مصبات الأنهار الملوثة في دم الأسماك المحيطي: دراسات مخبرية مقابل دراسات ميدانية". البحوث البيئية . 111 (1): 25-36 . Bibcode : 2011ER....111...25C . doi : 10.1016/j.envres.2010.09.011 . hdl : 10400.2/11163 . PMID 20965503 .  

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q16665 (عامل نقص الأكسجين البشري 1-ألفا) في PDBe-KB .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q61221 (عامل نقص الأكسجين القابل للحث 1-ألفا في الفئران) في PDBe-KB .
  • رسوم متحركة علمية توضح ارتباط HIF-1alpha مع ARNT على الحمض النووي: - يوتيوب