بروتين ARNT-like ذو بنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية 1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

بروتين ARNT-like ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية 1 أو بروتين ناقل مستقبلات الهيدروكربون العطري النووي الشبيه 1 ( ARNTL )، أو بروتين ARNT-like 1 في الدماغ والعضلات، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين BMAL1 على الكروموسوم 11، المنطقة p15.3. يُعرف أيضًا باسم MOP3 ، وبشكل أقل شيوعًا، باسم bHLHe5 و BMAL و BMAL1C و JAP3 و PASD3 و TIC .

يشفر جين BMAL1 عامل نسخ ذو بنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية (bHLH) ونطاقين من نوع PAS . يحتوي جين BMAL1 البشري على 24 إكسونًا متوقعًا ، ويقع على الشريط p15 من الكروموسوم الحادي عشر . [ 4 ] يتكون بروتين BMAL1 من 626 حمضًا أمينيًا ، ويلعب دورًا محوريًا كأحد العناصر الموجبة في حلقة التغذية الراجعة السلبية للنسخ والترجمة ذاتية التنظيم (TTFL) لدى الثدييات، وهي المسؤولة عن توليد الإيقاعات البيولوجية الجزيئية . وقد كشفت الأبحاث أن BMAL1 هو جين الساعة الوحيد الذي بدونه تتعطل الساعة البيولوجية لدى البشر. [ 5 ] تم تحديد جين BMAL1 أيضًا كجين مرشح للاستعداد للإصابة بارتفاع ضغط الدم والسكري والسمنة ، [ 6 ] [ 7 ] وقد رُبطت الطفرات في جين BMAL1 بالعقم ، ومشاكل استحداث الجلوكوز وتكوين الدهون ، واضطرابات أنماط النوم . [ 8 ] ووفقًا لتحليل الجينوم الكامل، يُقدر أن جين BMAL1 يستهدف أكثر من 150 موقعًا في الجينوم البشري، بما في ذلك جميع جينات الساعة البيولوجية والجينات التي تُشفّر البروتينات التي تُنظم عملية الأيض. [ 9 ]

تاريخ

اكتُشف جين BMAL1 لأول مرة عام 1997 على يد مجموعتين من الباحثين، جون ب . هوغينش وآخرون في مارس تحت اسم MOP3 [ 10 ] ، وإيكيدا ونومورا في أبريل [ 11 ] ، كجزء من عائلة فائقة من عوامل النسخ ذات نطاق PAS. [ 10 ] في عام 1998، كشفت دراسة إضافية أجراها هوغينش لـ MOP3 أن دوره كشريك لعامل النسخ bHLH-PAS، CLOCK، ضروري لوظيفة الساعة البيولوجية لدى الثدييات. [ 12 ] وُجد أن بروتين MOP3، كما كان يُعرف في الأصل من قِبل مجموعة هوغينش، يُشكّل ثنائيات مع MOP4 و CLOCK وعوامل مُستحثة بنقص الأكسجين . [ 10 ] وقد اعتُمد اسما BMAL1 وARNTL في أبحاث لاحقة. إحدى الوظائف الأولى المكتشفة لبروتين BMAL1 في تنظيم الساعة البيولوجية كانت مرتبطةً بثنائي CLOCK-BMAL1 (CLOCK-ARNTL) غير المتجانس ، والذي يرتبط عبر مُحسِّن E-box لتنشيط نسخ جين AVP الذي يُشفِّر الفازوبريسين . [ 13 ] مع ذلك، لم تتضح أهمية هذا الجين في إيقاعات الساعة البيولوجية بشكل كامل إلا بعد أن أظهر تعطيل هذا الجين في الفئران فقدانًا تامًا لإيقاعات الساعة البيولوجية في الحركة وسلوكيات أخرى. [ 14 ]

علم الوراثة

تنظيم نشاط Bmal1

ينظم SIRT1 تحلل بروتين PER عن طريق تثبيط النشاط النسخي لثنائي BMAL1:CLOCK غير المتجانس بطريقة يومية عبر إزالة الأسيتيل . [ 15 ] يمنع تحلل بروتينات PER تكوين المركب البروتيني الكبير، وبالتالي يزيل تثبيط النشاط النسخي لثنائي BMAL1:CLOCK غير المتجانس . كما يتم إرسال إشارة لتحلل بروتين CRY عن طريق إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين من بروتين FBXL3، مما يؤدي إلى إزالة تثبيط نشاط ثنائي BMAL1:CLOCK غير المتجانس . [ 16 ]

بالإضافة إلى حلقة تنظيم الساعة البيولوجية TTFL، يتم تنظيم نسخ جين Bmal1 من خلال الارتباط التنافسي بموقع ارتباط عنصر استجابة مستقبل اليتيم المرتبط بحمض الريتينويك (RORE) ضمن مُحفِّز جين Bmal1 . كما يرتبط ثنائي CLOCK/BMAL1 غير المتجانس بعناصر E-box في مناطق مُحفِّز جينات Rev-Erbα وRORα/ß، مما يؤدي إلى زيادة نسخ وترجمة بروتينات REV-ERB وROR. تُنظِّم بروتينات REV-ERBα وROR التعبير عن جين BMAL1 من خلال حلقة تغذية راجعة ثانوية، وتتنافس على الارتباط بعناصر استجابة Rev-Erb /ROR في مُحفِّز جين Bmal1 ، مما يؤدي إلى تثبيط التعبير عن جين BMAL1 بواسطة REV-ERBα وتنشيطه بواسطة بروتينات ROR. كما ثبت أن مستقبلات نووية أخرى من نفس العائلات ( NR1D2 ( Rev-erb-β )؛ NR1F2 (ROR-β)؛ و NR1F3 (ROR-γ)) تؤثر على النشاط النسخي لـ Bmal1 بطريقة مماثلة. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

تُحدد العديد من التعديلات اللاحقة للترجمة لبروتين BMAL1 توقيت حلقات التغذية الراجعة CLOCK/BMAL1. يؤدي فسفرة BMAL1 إلى استهدافه لعملية اليوبيكويتين والتحلل، بالإضافة إلى إزالة اليوبيكويتين وتثبيته. يؤدي أستلة BMAL1 إلى استقطاب CRY1 لكبح التنشيط العابر لـ CLOCK/BMAL1. [ 21 ] يُشير إضافة مجموعة SUMO إلى BMAL1 بواسطة المُعدِّل الصغير المرتبط باليوبيكويتين 3 إلى يوبيكويتينه في النواة، مما يؤدي إلى التنشيط العابر لثنائي CLOCK/BMAL1 غير المتجانس. [ 22 ] يتم تنشيط التنشيط العابر لـ CLOCK/BMAL1، [ 23 ] عن طريق الفسفرة بواسطة كيناز الكازين 1ε، ويتم تثبيطه عن طريق الفسفرة بواسطة MAPK. [ 24 ] ينظم الفسفرة بواسطة CK2α التموضع داخل الخلايا لـ BMAL1 [ 25 ] وتتحكم الفسفرة بواسطة GSK3B في استقرار BMAL1 وتهيئته لعملية اليوبيكويتين . [ 26 ]

في عام ٢٠٠٤، اكتُشف أن بروتين رورا يُنشّط نسخ جين Bmal1 داخل النواة فوق التصالبية (SCN)، والتي تُنظّمها ساعتها البيولوجية الأساسية. [ ٢٧ ] وُجد أن رورا ضروري للتعبير الطبيعي عن جين Bmal1 ، وكذلك لترسيخ النشاط الحركي اليومي. [ ٢٧ ] يشير هذا إلى أن الأنشطة المتضادة للمستقبلات النووية اليتيمة رورا وREV-ERBα، حيث يُثبّط الأخير التعبير عن جين Bmal1 ، مهمة في الحفاظ على وظيفة الساعة البيولوجية. [ ٢٧ ] حاليًا، يخضع بروتين رورا للدراسة لبحث علاقته بالتوحد ، والذي قد يكون نتيجة لوظيفته كمنظم للساعة البيولوجية. [ ٢٨ ]

ملخص تنظيم نشاط Bmal1
منظم/معدل Bmal1منظم إيجابي أو سلبيمباشرة أو غير مباشرةالآليةمصادر)
SIRT1سلبيمباشرإزالة الأسيتيل من ثنائي الوحدات غير المتجانسة BMAL1:CLOCK[ 15 ]
FBLX3إيجابيغير مباشريعزز التعدد اليوبيكويتين لبروتين PER تحلله[ 16 ]
REV-ERBα/βسلبيمباشرالتثبيط عن طريق الارتباط بمحفز Bmal1[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
ROR-α/β/γإيجابيمباشرالتنشيط عن طريق الارتباط بمحفز Bmal1[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 27 ]
الأسيتيلسلبيمباشريقوم بتجنيد CRY1 لتثبيط ثنائي BMAL1:CLOCK غير المتجانس[ 21 ]
مُعدِّل صغير مرتبط باليوبيكويتين 3إيجابيمباشرإضافة مجموعة سومويل إلى BMAL1[ 22 ]
كازين كيناز 1εإيجابيمباشرفسفرة ثنائي البروتين غير المتجانس CLOCK/BMAL1[ 23 ]
MAPKسلبيمباشرفسفرة ثنائي البروتين غير المتجانس CLOCK/BMAL1[ 24 ]
CK2αغير واضحمباشرفسفرة BMAL1[ 25 ]
GSK3Bإيجابيمباشرفسفرة BMAL1[ 26 ]

توزيع الأنواع

إلى جانب الثدييات كالبشر والفئران، توجد نظائر جين Arntl أيضًا في الأسماك (AF144690.1)، [ 29 ] والطيور ( Arntl )، [ 30 ] والزواحف والبرمائيات (XI.2098)، وذبابة الفاكهة ( Cycle ، الذي يُشفّر بروتينًا يفتقر إلى النطاق الطرفي الكربوكسيلي المتماثل، ولكنه لا يزال يُشكّل ثنائيات مع بروتين CLOCK). [ 31 ] على عكس Arntl في الثدييات ، الذي يخضع لتنظيم الساعة البيولوجية، فإن جين Cycle في ذبابة الفاكهة يُعبّر عنه بشكل دائم. [ 32 ] في البشر، تم العثور على ثلاثة متغيرات نسخية تُشفّر شكلين مختلفين من هذا الجين. [ 11 ] أهمية هذه المتغيرات النسخية غير معروفة.

الطفرات والأمراض

يقع جين Arntl ضمن مواقع الاستعداد لارتفاع ضغط الدم على الكروموسوم 1 في الفئران. وقد كشفت دراسةٌ لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) ضمن هذه المواقع عن وجود شكلين من أشكال التعدد في التسلسل المشفر لجين Arntl ، وارتبطا بداء السكري من النوع الثاني وارتفاع ضغط الدم . وعند تطبيق نتائج هذه الدراسة من نموذج الفئران إلى نموذج الإنسان، تشير إلى دورٍ سببي لتغيرات جين Arntl في مرضية داء السكري من النوع الثاني. [ 33 ] كما تشير بيانات النمط الظاهري الحديثة إلى أن هذا الجين [ 34 ] وشريكه Clock [ 35 ] يلعبان دورًا في تنظيم استتباب الجلوكوز واستقلابه، مما قد يؤدي إلى نقص الأنسولين في الدم أو داء السكري عند اختلال وظيفتهما. [ 36 ]

فيما يتعلق بالوظائف الأخرى، تُظهر دراسة أخرى أن مُركّب CLOCK/BMAL1 يُحفّز نشاط مُحفّز LDLR البشري، مما يُشير إلى أن جين Arntl يلعب دورًا في استتباب الكوليسترول . [ 37 ] علاوة على ذلك، تبيّن أن BMAL1 يؤثر على الاستثارة وعتبة النوبات. [ 38 ] بالإضافة إلى ذلك، وُجد أن التعبير الجيني لـ BMAL1 ، إلى جانب جينات الساعة الأساسية الأخرى، أقل لدى مرضى الاضطراب ثنائي القطب ، مما يُشير إلى وجود خلل في وظيفة الساعة البيولوجية لديهم. [ 39 ] تم تحديد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في Bmal1 على أنه مرتبط بالاضطراب ثنائي القطب. [ 40 ] كما تم ربط Arntl و Npas2 و Per2 بالاضطراب العاطفي الموسمي لدى البشر. [ 41 ] يُظهر مرضى الزهايمر إيقاعات مختلفة في مثيلة BMAL1، مما يُشير إلى أن اختلال تنظيمه يُساهم في العجز الإدراكي. [ 42 ] أظهرت الأبحاث أيضًا أن جين BMAL1 وجينات الساعة الأخرى تحفز التعبير عن الجينات التي تتحكم بها الساعة والمرتبطة باضطراب طيف التوحد. [ 43 ] أخيرًا، تم تحديد جين BMAL1 من خلال الفحص الجيني الوظيفي كمنظم محتمل لمسار كابت الورم p53، مما يشير إلى احتمالية تورطه في الإيقاعات اليومية التي تُظهرها الخلايا السرطانية. [ 44 ] [ 45 ]

في النماذج الحيوانية للتصلب المتعدد ، وتحديدًا نموذج التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، تبين أن الإيقاعات اليومية تلعب دورًا هامًا في مسببات المرض. [ 46 ] يُعد تحفيز EAE من خلال التحصين النشط للفئران بببتيد بروتين الغشاء المياليني للأوليغودندروسايت (MOG) خلال فترة الراحة أكثر فعالية مقارنةً بتحفيزه خلال فترة النشاط. [ 47 ] يعتمد التباين في تحفيز EAE بشكل حاسم على تعبير BMAL1 في الخلايا التائية والخلايا النخاعية . وقد تبين أن حذف Bmal1 في الخلايا التائية أو النخاعية يُسبب اعتلالًا أكثر حدة، وهو كافٍ لإلغاء تأثير التحفيز خلال فترة الراحة مقارنةً بفترة النشاط. [ 47 ]

بناء

يحتوي بروتين BMAL1 على أربعة نطاقات وفقًا لبنيته البلورية: نطاق حلزوني-حلقي-حلزوني أساسي (bHLH)، ونطاقان PAS يُسميان PAS-A وPAS-B، ونطاق مُنشِّط . تتضمن عملية ازدواج بروتيني CLOCK:BMAL1 تفاعلات قوية بين نطاقات bHLH و PAS- A وPAS-B لكل من CLOCK وBMAL1، مما يُشكِّل ثنائيًا غير متماثل بثلاثة أسطح بروتينية متميزة. تتضمن تفاعلات PAS-A بين CLOCK وBMAL1 تفاعلًا بين حلزون ألفا من نطاق PAS-A الخاص بـ CLOCK والصفيحة بيتا من نطاق PAS-A الخاص بـ BMAL1، ونمط حلزون ألفا من نطاق PAS-A الخاص بـ BMAL1 والصفيحة بيتا من نطاق PAS-A الخاص بـ CLOCK. [ 48 ] ​​تتراص نطاقات CLOCK وBMAL1 PAS-B بشكل متوازٍ، مما يؤدي إلى إخفاء بقايا كارهة للماء مختلفة على الصفيحة بيتا لـ BMAL1 PAS-B والسطح الحلزوني لـ CLOCK PAS-B، مثل Tyr 310 و Phe 423. [ 48 ] تُعد التفاعلات الرئيسية مع بقايا أحماض أمينية محددة، وخاصة His 84 في CLOCK و Leu 125 في BMAL1، مهمة في عملية ازدواج هذه الجزيئات. [ 49 ]

وظيفة

الساعة البيولوجية

يرتبط البروتين المشفر بواسطة جين BMAL1 في الثدييات ببروتين bHLH-PAS آخر عبر نطاق PAS، وهو CLOCK (أو نظيره NPAS2 )، لتكوين ثنائي غير متجانس في النواة. [ 16 ] ويرتبط هذا الثنائي غير المتجانس، عبر نطاقه BHLH، بعناصر استجابة E-box [ 16 ] في مناطق المحفزات لجينات Per ( Per1 و Per2 ) و Cry ( Cry1 و Cry2 ). [ 16 ] ويؤدي هذا الارتباط إلى زيادة نسخ mRNA لكل من Per1 و Per2 و Cry1 و Cry2 .

حلقات TTFL لنشاط Bmal1

بعد تراكم بروتينات PER وCRY إلى مستويات كافية، تتفاعل هذه البروتينات عبر مواقع PAS الخاصة بها لتشكيل مُركّب كابح كبير ينتقل إلى النواة لتثبيط النشاط النسخي لثنائي CLOCK:BMAL1 غير المتجانس [ 50 ]. يؤدي هذا إلى تثبيط تنشيط ثنائي CLOCK:BMAL1 غير المتجانس لنسخ جينات Per و Cry ، مما يتسبب في انخفاض مستويات بروتينات PER وCRY. يتم تنظيم حلقة التغذية الراجعة السلبية للنسخ والترجمة (TTFL) هذه في السيتوبلازم عن طريق فسفرة بروتينات PER بواسطة كيناز الكازين 1ε أو δ ( CK1 ε أو CK1 δ)، مما يوجه هذه البروتينات للتحلل بواسطة البروتيازوم 26S. [ 16 ] [ 51 ] تبلغ مستويات نسخ جين Bmal1 في حلقة TTFL لدى الفئران الليلية ذروتها عند الساعة 18:00 بالتوقيت العالمي المنسق (CT18)، خلال منتصف الليل (حسب التوقيت الذاتي)، في طور معاكس لمستويات نسخ جينات Per و Cry وغيرها من جينات التحكم في الساعة البيولوجية، والتي تبلغ ذروتها عند الساعة 6:00 بالتوقيت العالمي المنسق (CT6)، خلال منتصف النهار (حسب التوقيت الذاتي). تحدث هذه العملية بدورة زمنية تقارب 24 ساعة، مما يدعم فكرة أن هذه الآلية الجزيئية إيقاعية. [ 52 ]

الحمل

يُشفّر البروتين الأساسي ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب الشبيه بـ ARNT-1، أو ما يُعرف اختصارًا بـ Bmal1، عامل نسخ يُنظّم، عند تكوينه ثنائيًا غير متجانس مع بروتيني Clock وNpas2، التعبير الجيني للإيقاعات اليومية عبر عناصر E-box. [ 53 ] ويُحدّد هذا البروتين توقيت العمليات الفيزيولوجية المختلفة من خلال مزامنتها مع المؤثرات البيئية. [ 54 ] ويُعدّ مركز هذه العملية، في الثدييات، النواة فوق التصالبية (SCN). [ 54 ] وتؤدي العيوب في Bmal1 إلى اضطراب الإيقاعات اليومية في مختلف أجهزة الجسم، وهو ما يرتبط باضطرابات النوم، [ 55 ] واضطرابات التمثيل الغذائي، [ 56 ] واختلال وظائف الجهاز المناعي ، [ 57 ] وتكوّن الأورام. [ 58 ] يؤثر تنظيم جين Bmal1 في الإيقاعات اليومية على وظائف الجهاز التناسلي، مثل الإباضة والإخصاب ونمو الجنين، عبر التواصل اليومي للأم. [ 59 ] أشارت الدراسات إلى أن الفئران التي تفتقر إلى جين Bmal1 تُظهر قصورًا في وظائف الجهاز التناسلي، مثل عدم انتظام الدورة الشهرية وانخفاض الخصوبة. [ 60 ] وقد أشارت الدراسات إلى وجود ارتباط بين العمل بنظام المناوبات والاضطراب المزمن الناتج عن السفر عبر المناطق الزمنية ونتائج مثل الولادة المبكرة وانخفاض وزن المواليد وسكري الحمل. [ 61 ] ساعدت نماذج تعطيل الجينات في الفئران على فهم دور جين Bmal1 في حلقات التغذية الراجعة بين النسخ والترجمة، وتأثير غيابه على الإيقاعات اليومية والعمليات الفيزيولوجية الأخرى. [ 62 ] وقد ساهمت هذه النماذج في الكشف عن رؤى جديدة في مجال الرعاية الصحية الفردية والوقاية من الأمراض. [ 63 ]

دراسات الإقصاء

يُعدّ جين Arntl عنصرًا أساسيًا في شبكة تنظيم جينات الساعة البيولوجية لدى الثدييات. وهو نقطة حساسة ضمن هذه الشبكة، إذ يُعدّ الجين الوحيد الذي يؤدي تعطيله في نموذج الفئران إلى اضطراب في النظم على المستويين الجزيئي والسلوكي. [ 14 ] بالإضافة إلى عيوب الساعة البيولوجية، تُعاني هذه الفئران المُفتقرة لجين Arntl من مشاكل تناسلية، [ 64 ] كما أنها قصيرة القامة، وتشيخ بسرعة، [ 65 ] وتُصاب باعتلال مفصلي متفاقم [ 66 ] مما يُؤدي إلى انخفاض نشاطها الحركي العام مقارنةً بالفئران البرية. مع ذلك، تُشير الأبحاث الحديثة إلى احتمال وجود تداخل وظيفي بين Arntl ونظيره Bmal2 في وظيفة الساعة البيولوجية . [ 67 ] لا يُؤدي تعطيل جين BMAL1 إلى موت الجنين، كما أن الفئران التي تم تعطيل جين BMAL1 لديها في مرحلة البلوغ لا تُظهر أعراض فئران BMAL1 المُفتقرة. [ 68 ] وجدت دراسة حديثة أن فئران BMAL1 KO تُظهر تغيرات سلوكية شبيهة بالتوحد، بما في ذلك ضعف التفاعل الاجتماعي، وسلوكيات نمطية ومتكررة مفرطة، وصعوبات في التعلم الحركي. ترتبط هذه التغيرات بفرط تنشيط مسار إشارات mTOR في الدماغ، ويمكن تخفيفها باستخدام دواء الميتفورمين المضاد لداء السكري. [ 69 ]

يخضع ارتباط BMAL1 لتنظيم خاص بالأنسجة بواسطة عوامل عديدة، بما في ذلك عوامل غير مرتبطة بالإيقاع اليومي. [ 70 ] ونتيجة لذلك، تُحدث عمليات تعطيل الجينات في أنسجة محددة تأثيرات فريدة. وقد ثبتت أهمية BMAL1 في استقلاب العظام ، حيث أن فئران BMAL1 KO التي تفتقر إلى الخلايا العظمية لديها كتلة عظمية أقل من نظيراتها من النوع البري. [ 71 ] كما أنه مهم لاستقلاب الطاقة، إذ يُعدّل BMAL1 تنظيم مستقلبات الكبد، وإفراز الأنسولين، وتكاثر جزر لانغرهانس في البنكرياس، وتمايز الخلايا الدهنية وتكوين الدهون، واستقلاب الجلوكوز في العضلات الهيكلية. [ 42 ] [ 72 ] ومن المثير للاهتمام أن تعطيل BMAL1 بشكل عام لا يؤثر على نشاط توقع الطعام (FAA) في الفئران، ولكن حذف BMAL1 في مناطق معينة من منطقة ما تحت المهاد خارج النواة فوق التصالبية (SCN) يُلغي نشاط توقع الطعام. [ 73 ] وقد أظهرت دراسات تعطيل الجينات أن BMAL1 وسيط رئيسي بين الساعة البيولوجية واستجابة الجهاز المناعي. يؤدي فقدان تنظيم Ccl2 ، الناتج عن تعطيل جين BMAL1 في الخلايا النخاعية، إلى إعاقة استقطاب الخلايا الوحيدة ، والتخلص من مسببات الأمراض، والاستجابة المضادة للالتهاب (بما يتوافق مع النمط الظاهري لاعتلال المفاصل). [ 74 ] وتقوم الخلايا المناعية، مثل TNF-α و IL-1β،  بكبح نشاط BMAL1 بشكل متبادل. [ 74 ] وأخيرًا، يحفز تفاعل BMAL1 مع HSF1 تزامن الساعة البيولوجية وإطلاق عوامل تعزيز البقاء، مما يسلط الضوء على مساهمة BMAL1 في استجابات الإجهاد الخلوي والبقاء. [ 75 ]

أظهرت خلايا عضلة القلب المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية والمفتقرة لبروتين BMAL1 أنماطًا ظاهرية نموذجية لاعتلال عضلة القلب التوسعي، بما في ذلك ضعف الانقباض، واضطراب تنظيم الكالسيوم، وعدم انتظام الخيوط العضلية. بالإضافة إلى ذلك، تم تثبيط انشطار الميتوكوندريا والالتهام الذاتي للميتوكوندريا في خلايا عضلة القلب المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية والمفتقرة لبروتين BMAL1 ، مما أدى إلى ضعف ملحوظ في الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا واختلال وظيفة خلايا عضلة القلب. [ 76 ]

التفاعلات

وقد ثبت أن Arntl يتفاعل مع:

انظر أيضاً

  • Arntl2 - يُعدّ Arntl2 (Bmal2) نظيرًا لـ Arntl (Bmal1) الذي يُشفّر عامل نسخ ذي نطاق PAS حلزوني-حلقي-حلزوني أساسي. وقد ثبت أيضًا أنه يلعب دورًا في تنظيم الساعة البيولوجية، حيث يُشكّل بروتينه BMAL2 ثنائيًا غير متجانس نشطًا نسخياً مع بروتين CLOCK. وقد يلعب أيضًا دورًا في نقص الأكسجين. [ 83 ]
  • Cycle - Cycle هو نظير Arntl في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster ).

مراجع

  1. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000055116 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  3. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "ARNTL مستقبلات الهيدروكربون العطري الشبيهة بالناقل النووي [ الإنسان العاقل (البشري) ] " . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية .
  5. ↑ ريبيرت إس إم، ويفر دي آر (أغسطس 2002). "تنسيق التوقيت اليومي في الثدييات". مجلة نيتشر . 418 (6901): 935-941 . Bibcode : 2002Natur.418..935R . doi : 10.1038/nature00965 . PMID 12198538. S2CID 4430366 .  
  6. ↑ بابا كي آي، غازولي إم، أناستاسيو إي، إليودروميتي زد، أنتساكليس إيه، أناغنو إن بي (فبراير 2013). "يرتبط البروتين BMAL1، وهو منظم رئيسي للإيقاع اليومي، بالاستعداد للإصابة بسكري الحمل". مجلة أبحاث وممارسة مرض السكري السريرية . 99 (2): 151-157 . doi : 10.1016/j.diabres.2012.10.015 . PMID 23206673 . 
  7. ↑ ريتشاردز ج، دياز أ.ن، غومز م.ل (أكتوبر 2014). " جينات الساعة في ارتفاع ضغط الدم: رؤى جديدة من نماذج القوارض" . مراقبة ضغط الدم . 19 (5): 249-254 . doi : 10.1097/MBP.0000000000000060 . PMC 4159427. PMID 25025868 .  
  8. ↑ "جين ARNTL" . بطاقات الجينات: موسوعة الجينوم البشري . شركة لايف ماب ساينسز.
  9. ↑ هاتاناكا ف، ماتسوبارا س، ميونغ ج، يوريتاكا ت، كاميمورا ن، تسوتسومي س، وآخرون . (ديسمبر 2010). " تحليل شامل للجينوم لأهداف بروتين الساعة الأساسي BMAL1 يكشف عن علاقة وثيقة مع عملية الأيض" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 30 (24): 5636-48 . doi : 10.1128/MCB.00781-10 . PMC 3004277. PMID 20937769 .   
  10. ١ ٢ ٣ ٤ هوغينش جيه بي، تشان دبليو كيه، جاكيو في إتش، براون آر سي، غو واي زد، براي-غرانت إم، وآخرون (مارس ١٩٩٧). "توصيف مجموعة فرعية من عائلة البروتينات الأساسية ذات البنية الحلزونية-الحلقية-الحلزونية-PAS التي تتفاعل مع مكونات مسار إشارات الديوكسين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧٢ (١٣): ٨٥٨١-٩٣ . doi : 10.1074/jbc.272.13.8581 . PMID 9079689 .  
  11. 1 2 إيكيدا م، نومورا م (أبريل 1997). "استنساخ الحمض النووي التكميلي والتعبير النسيجي النوعي لبروتين جديد ذي بنية حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية/PAS (BMAL1) وتحديد المتغيرات الناتجة عن التضفير البديل مع استخدام مواقع بدء ترجمة بديلة". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 233 (1): 258-264 . Bibcode : 1997BBRC..233..258I . doi : 10.1006/bbrc.1997.6371 . PMID 9144434 . 
  12. ↑ كو سي إتش، تاكاهاشي جيه إس (أكتوبر 2006). " المكونات الجزيئية للساعة البيولوجية لدى الثدييات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 15 (عدد خاص 2): R271-7. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID 16987893 .  
  13. ↑ جين إكس، شيرمان إل بي، ويفر دي آر، زيلكا إم جيه، دي فريس جي جيه، ريبيرت إس إم (يناير 1999). " آلية جزيئية تنظم المخرجات الإيقاعية من الساعة البيولوجية فوق التصالبة" . الخلية . 96 (1): 57-68 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80959-9 . PMID 9989497. S2CID 6916996 .  
  14. 1 2 Bunger MK, Wilsbacher LD, Moran SM, Clendenin C, Radcliffe LA, Hogenesch JB, et al. (ديسمبر 2000). "Mop3 هو عنصر أساسي في منظم الساعة البيولوجية الرئيسي لدى الثدييات" . Cell . 103 (7): 1009–17 . doi : 10.1016/ S0092-8674 (00)00205-1 . PMC 3779439. PMID 11163178 .   
  15. 1 2 آشر جي، جاتفيلد دي، ستراتمان إم، رينكه إتش، ديبنر سي، كريبل إف، وآخرون . (يوليو 2008). " ينظم SIRT1 التعبير الجيني للساعة البيولوجية من خلال إزالة الأسيتيل من PER2" . الخلية . 134 (2): 317-28 . doi : 10.1016/j.cell.2008.06.050 . PMID 18662546. S2CID 17267748 .   
  16. 1 2 3 4 5 6 بوهر إي دي، تاكاهاشي جيه إس (2013). "المكونات الجزيئية للساعة البيولوجية لدى الثدييات". الساعات البيولوجية . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 217. الصفحات 3-27 . doi : 10.1007/978-3-642-25950-0_1 . ISBN   978-3-642-25949-4. PMC 3762864 . PMID 23604473 .  
  17. 1 2 أكاشي م، تاكومي ت (مايو 2005). "ينظم مستقبل RORalpha النووي اليتيم النسخ اليومي لجين الساعة البيولوجية الأساسي Bmal1 لدى الثدييات". مجلة Nature Structural & Molecular Biology . 12 (5): 441-448 . doi : 10.1038/nsmb925 . PMID 15821743. S2CID 20040952 .  
  18. 1 2 3 غيوموند ف، داردينت هـ، غيغير ف، سيرماكيان ن (أكتوبر 2005). "التحكم التفاضلي في النسخ اليومي لجين Bmal1 بواسطة مستقبلات REV-ERB وROR النووية" . مجلة الإيقاعات البيولوجية . 20 (5): 391-403 . doi : 10.1177/0748730405277232 . PMID 16267379. S2CID 33279857 .  
  19. 1 2 3 أويدا إتش آر، هاياشي إس، تشين دبليو، سانو إم، ماتشيدا إم، شيغيوشي واي، وآخرون . (فبراير 2005). "تحديد الدوائر النسخية على مستوى النظام التي تقوم عليها الساعات البيولوجية لدى الثدييات". علم الوراثة الطبيعية . 37 (2): 187-192 . doi : 10.1038/ng1504 . PMID 15665827. S2CID 18112337 .   
  20. 1 2 ليو إيه سي، تران إتش جي، تشانغ إي إي، بريست إيه إيه، ويلش دي كيه، كاي إس إيه (فبراير 2008). " الوظيفة المتكررة لـ REV-ERBα وβ والدور غير الأساسي لدورة Bmal1 في التنظيم النسخي للإيقاعات اليومية داخل الخلايا" . PLOS Genetics . 4 (2) e1000023. doi : 10.1371/journal.pgen.1000023 . PMC 2265523. PMID 18454201 .  
  21. 1 2 هيراياما جيه، سحر إس، جريمالدي بي، تامارو تي، تاكاماتسو كيه، ناكاهاتا واي، وآخرون . (ديسمبر 2007). "أسيتيل BMAL1 بوساطة الساعة يتحكم في وظيفة الساعة البيولوجية". طبيعة . 450 (7172): 1086–90 . بيب كود : 2007Natur.450.1086H . دوى : 10.1038 / طبيعة 06394 . بميد 18075593 . S2CID 4340848 .   
  22. 1 2 3 لي جيه، لي واي، لي إم جيه، بارك إي، كانغ إس إتش، تشونغ سي إتش، وآخرون . (أكتوبر 2008). " التعديل المزدوج لبروتين BMAL1 بواسطة SUMO2/3 واليوبيكويتين يعزز التنشيط اليومي لمركب CLOCK/BMAL1" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 (19): 6056-665 . doi : 10.1128/MCB.00583-08 . PMC 2546997. PMID 18644859 .   
  23. 1 2 إيدي إي جيه، فيلهابر إي إل، هينز دبليو إيه، فيرشوب دي إم (مايو 2002). "بروتينات تنظيم الساعة البيولوجية BMAL1 والكريبتوكرومات هي ركائز لكيناز الكازين إبسيلون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (19): 17248-54 . doi : 10.1074/jbc.m111466200 . PMC 1513548. PMID 11875063 .  
  24. 1 2 سانادا ك، أوكانو ت، فوكادا ي (يناير 2002). "بروتين كيناز المنشط بالميتوجين يفسفر وينظم سلبًا عامل النسخ BMAL1 ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب-PAS الأساسية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (1): 267-271 . doi : 10.1074/jbc.m107850200 . PMID 11687575 . 
  25. 1 2 تامارو تي، هيراياما جي، إيسوجيما واي، ناجاي ك، نوريوكا إس، تاكاماتسو ك، وآخرون . (أبريل 2009). "CK2alpha فسفوريلات BMAL1 لتنظيم ساعة الثدييات" . الطبيعة الهيكلية والبيولوجيا الجزيئية . 16 (4): 446– 8. دوى : 10.1038/nsmb.1578 . بمك 6501789 . بميد 19330005 .   
  26. 1 2 سحر س، زوتشي ل، كينوشيتا س، بوريللي إ، ساسوني-كورسي ب (يناير 2010). "تنظيم استقرار بروتين BMAL1 ووظيفته اليومية عن طريق الفسفرة بوساطة GSK3beta" . PLOS ONE . 5 (1) e8561. Bibcode : 2010PLoSO...5.8561S . doi : 10.1371/ journal.pone.0008561 . PMC 2797305. PMID 20049328 .  
  27. 1 2 3 4 ساتو تي كيه، باندا إس، ميراجليا إل جيه، رييس تي إم، روديك آر دي، ماكنمارا بي، وآخرون (أغسطس 2004). " استراتيجية الجينوميات الوظيفية تكشف عن رورا كمكون من مكونات الساعة البيولوجية لدى الثدييات" . نيرون . 43 (4): 527-37 . doi : 10.1016/j.neuron.2004.07.018 . PMID 15312651. S2CID 8938983 .   
  28. ↑ نغوين أ، راوخ ت.أ، فايفر ج.ب، هو ف.و (أغسطس 2010). "تحليل شامل لنمط مثيلة الحمض النووي في خطوط الخلايا اللمفاوية يكشف عن مساهمات فوق جينية في اضطرابات طيف التوحد وجين مرشح جديد للتوحد، RORA، الذي ينخفض ​​ناتجه البروتيني في دماغ المصابين بالتوحد" . مجلة FASEB . 24 (8): 3036-51 . doi : 10.1096/fj.10-154484 . PMC 2909294. PMID 20375269 .  
  29. ↑ سيرماكيان ن، ويتمور د، فولكس ن س، ساسون-كورسي ب (أبريل 2000). "التذبذبات غير المتزامنة لشريكين من CLOCK في سمكة الزيبرا تكشف عن تحكم ووظيفة تفاضلية للساعة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (8): 4339-44 . Bibcode : 2000PNAS...97.4339C . doi : 10.1073/pnas.97.8.4339 . PMC 18243. PMID 10760301 .  
  30. ↑ أوكانو تي، ياماموتو كيه، أوكانو كيه، هيروتا تي، كاساهارا تي، ساساكي إم، وآخرون . (سبتمبر 2001). " جينات الساعة الصنوبرية في الدجاج: دور BMAL2 كمنظم ثنائي الاتجاه في تذبذب الساعة البيولوجية". جينات إلى خلايا . 6 (9): 825-36 . doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00462.x . PMID 11554928. S2CID 45261835 .   
  31. ↑ روتيلا جيه إي، سوري في، لي إم، سو دبليو في، روسباش إم، هول جيه سي (مايو 1998). " بروتين CYCLE هو بروتين ساعة bHLH-PAS ثانٍ ضروري للإيقاع اليومي ونسخ جيني period وtimeless في ذبابة الفاكهة" . مجلة Cell . 93 (5): 805-14 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81441-5 . PMID 9630224. S2CID 18175560 .  
  32. ↑ ميريلس-فيلو إيه سي، أموريتي بي آر، سوزا إن إيه، كيرياكو سي بي، بيكسوتو إيه إيه (أكتوبر 2006). " التعبير الإيقاعي لجين الدورة في ناقل حشري ماص للدم" . بي إم سي بيولوجيا الجزيئات . 7 38. doi : 10.1186/1471-2199-7-38 . PMC 1636064. PMID 17069657 .  
  33. ↑ وون بي واي، كايساكي بي جيه، براغانسا جيه، بيهورو إم تي، ليفي جيه سي، فارال إم، وآخرون . (سبتمبر 2007). "يرتبط مستقبل الهيدروكربون العطري الشبيه بالناقل النووي (BMAL1) بالاستعداد للإصابة بارتفاع ضغط الدم وداء السكري من النوع الثاني" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (36): 14412-14417 . Bibcode : 2007PNAS..10414412W . doi : 10.1073/pnas.0703247104 . PMC 1958818. PMID 17728404 .   
  34. ↑ روديك آر دي، ماكنمارا بي، كورتيس إيه إم، بوسطن آر سي، باندا إس، هوغينش جيه بي، وآخرون . (نوفمبر 2004). "يشارك كل من BMAL1 وCLOCK، وهما مكونان أساسيان للساعة البيولوجية، في استتباب الجلوكوز" . مجلة PLOS Biology . 2 (11) e377. doi : 10.1371/journal.pbio.0020377 . PMC 524471. PMID 15523558 .   
  35. ↑ توريك، ف. و.، جوشو، س.، كوساكا، أ.، لين، إ.، إيفانوفا، ج.، ماكديرمون، إ.، وآخرون . (مايو 2005). "السمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي في فئران طافرة في جين الساعة البيولوجية" . مجلة ساينس . 308 (5724): 1043-1045 . رمز Bibcode : 2005Sci...308.1043T . doi : 10.1126/science.1108750 . PMC 3764501. PMID 15845877 .   
  36. ↑ مارشيفا ب، رامزي ك م، بوهر إي دي، كوباياشي ي، سو هـ، كو تش، وآخرون . (يوليو 2010). " يؤدي تعطيل مكونات الساعة البيولوجية CLOCK وBMAL1 إلى نقص الأنسولين وداء السكري" . مجلة نيتشر . 466 (7306): 627-31 . Bibcode : 2010Natur.466..627M . doi : 10.1038/nature09253 . PMC 2920067. PMID 20562852 .   
  37. ↑ لي واي جيه، هان دي إتش، باك واي كيه، تشو إس إتش (نوفمبر 2012). "التنظيم اليومي لنشاط مُحفِّز مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة بواسطة CLOCK/BMAL1 وHes1 وHes6" . الطب التجريبي والجزيئي . 44 (11): 642-52 . doi : 10.3858/emm.2012.44.11.073 . PMC 3509181. PMID 22913986 .  
  38. ↑ خان إس، نوبيلي إل، خاتمي آر، لودينكيمبر تي، كاجوشين سي، ديجك دي جي، وآخرون . (ديسمبر 2018). “إيقاع الساعة البيولوجية والصرع”. المشرط. علم الأعصاب . 17 (12): 1098–1108 . دوى : 10.1016 / S1474-4422(18)30335-1 . بميد 30366868 . S2CID 53101791 .   
  39. ↑ يانغ إس، فان دونجن إتش بي، وانغ كيه، بيريتيني دبليو، بوكان إم (فبراير 2009). "تقييم الوظيفة الإيقاعية في الخلايا الليفية لمرضى الاضطراب ثنائي القطب". الطب النفسي الجزيئي . 14 (2): 143-155 . doi : 10.1038/mp.2008.10 . PMID 18301395 . 
  40. ↑ شارير أ، أولياك ب، روبرتو ب، توردجمان س (أبريل 2017). "جينات الساعة واضطرابات دورة النوم والاستيقاظ: دورها في تطور الاضطرابات النفسية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (5): 938. doi : 10.3390/ijms18050938 . PMC 5454851. PMID 28468274 .  
  41. ↑ بارتونين تي، تروتلين جيه، ألبمان إيه، فرانك جيه، يوهانسون سي، ديبنر إم، وآخرون (2007). "ثلاثة جينات للساعة البيولوجية Per2 وArntl وNpas2 تساهم في الاكتئاب الشتوي". حوليات الطب . 39 (3): 229-38 . doi : 10.1080/07853890701278795 . PMID 17457720. S2CID 36387074 .   
  42. 1 2 مايز ك (25 أغسطس 2017). "التحرك على إيقاع جينات الساعة البيولوجية (الإيقاع اليومي)، والالتهام الذاتي، وmTOR، وSIRT1 في الأمراض التنكسية والسرطان" . أبحاث الأوعية الدموية العصبية الحالية . 14 (3): 299-304 . doi : 10.2174/1567202614666170718092010 . PMC 5600856. PMID 28721811 .  
  43. ↑ جيفري إم إم، نيكولاس إيه، سبيرانزا إم، جورجيف إن (نوفمبر 2016). "هل تُشكّل الإيقاعات اليومية مسارات جديدة لفهم اضطراب طيف التوحد؟". مجلة علم وظائف الأعضاء، باريس . 110 (4 الجزء ب): 434-438 . doi : 10.1016/j.jphysparis.2017.06.002 . PMID 28625682. S2CID 28295989 .  
  44. ↑ والتون، ز. إي.، ألتمان، ب. ج.، بروكس، ر. س.، دانغ، س. ف. (4 مارس 2018). "صلة الساعة البيولوجية بالسرطان" . المراجعة السنوية لبيولوجيا السرطان . 2 (1): 133-153 . doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030617-050216 . ISSN 2472-3428 . S2CID 91120424 .  
  45. ↑ موليندرز ج، فابيوس أ.و، ماديريدجو م، برناردز ر، بيجيرسبيرجن ر.ل (2009). "فحص واسع النطاق باستخدام الباركود shRNA يُحدد مُكوّن الساعة البيولوجية ARNTL كمنظم مُحتمل لمسار كابت الورم p53" . PLOS ONE . 4 (3) e4798. Bibcode : 2009PLoSO...4.4798M . doi : 10.1371/journal.pone.0004798 . PMC 2653142. PMID 19277210 .  
  46. ↑ دروزد د، ماتفييفا أ، إنس ل، هاريسون يو، هي و، شمال س، وآخرون . (يناير 2017). " تتحكم الساعات البيولوجية للخلايا اللمفاوية في حركة الخلايا اللمفاوية في العقد اللمفاوية والاستجابات المناعية التكيفية" . المناعة . 46 (1): 120-132 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.12.011 . PMC 5263259. PMID 28087238 .   
  47. 1 2 دي سوما إي، جاين آر دبليو، بون كيه دبليو، تريسيدر كيه إيه، سيغال جيه بي، غاسيملو إن (مايو 2018). "التنظيم الزمني البيولوجي للنتائج النفسية والاجتماعية والفسيولوجية في التصلب المتعدد". مراجعات علم الأعصاب والسلوك الحيوي . 88 : 73-83 . doi : 10.1016/j.neubiorev.2018.03.011 . PMID 29548931. S2CID 3910164 .  
  48. 1 2 هوانغ ن، تشيليا ي، شان ي، تايلور سي أ، يو إس إتش، بارتش سي، وآخرون . (يوليو 2012). " البنية البلورية لمركب منشط النسخ CLOCK:BMAL1 غير المتجانس" . مجلة ساينس . 337 (6091): 189-194 . Bibcode : 2012Sci...337..189H . doi : 10.1126/science.1222804 . PMC 3694778. PMID 22653727 .   
  49. ↑ وانغ ز، وو ي، لي ل، سو إكس دي (فبراير 2013). "التعرف بين الجزيئات الذي كشف عنه التركيب المعقد لمجالات اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية لبروتين CLOCK-BMAL1 البشري مع الحمض النووي E-box" . أبحاث الخلية . 23 (2): 213-224 . doi : 10.1038/cr.2012.170 . PMC 3567813. PMID 23229515 .  
  50. ↑ بولينجر تي، وشيبيلر يو (2014). "الإيقاعات اليومية - من الجينات إلى علم وظائف الأعضاء والأمراض" . المجلة الطبية السويسرية الأسبوعية . 144 (2930): w13984. doi : 10.4414/smw.2014.13984 . PMID 25058693 . 
  51. ↑ ماي وود إي إس، تشيشام جيه إي، سميلي إن جيه، هاستينغز إم إتش (أبريل 2014). "طفرة تاو في كازين كيناز 1ε تحدد دورة منظم ضربات القلب لدى الثدييات عبر تنظيم بروتينات الساعة Period1 أو Period2" . مجلة الإيقاعات البيولوجية . 29 (2): 110-118 . doi : 10.1177/0748730414520663 . PMC 4131702. PMID 24682205 .  
  52. ↑ أويدا إتش آر، تشين دبليو، أداتشي إيه، واكاماتسو إتش، هاياشي إس، تاكاسوغي تي، وآخرون . (أغسطس 2002). " عنصر استجابة عامل النسخ للتعبير الجيني خلال الليل البيولوجي". نيتشر . 418 (6897): 534-539 . Bibcode : 2002Natur.418..534U . doi : 10.1038/nature00906 . PMID 12152080. S2CID 4406987 .   
  53. ↑ Zheng Y, Pan L, Wang F, Yan J, Wang T, Xia Y, et al. (يناير 2023). " الوظيفة العصبية لـ Bmal1: نظرة عامة" . Cell & Bioscience . 13 (1) 1. doi : 10.1186/s13578-022-00947-8 . PMC 9806909. PMID 36593479 .   
  54. 1 2 تامارو تي، تاكاماتسو ك (أكتوبر 2018). "شبكة تعديل الإيقاع اليومي لمحرك الساعة الأساسي BMAL1 لتنسيق وظائف الأعضاء من الدماغ إلى الأنسجة الطرفية". مجلة الكيمياء العصبية الدولية . 119 : 11-16 . doi : 10.1016/j.neuint.2017.12.013 . PMID 29305918 . 
  55. ↑ هو ي، ين ج، يانغ ج (يناير 2023). "يزيد الميلاتونين من تنظيم BMAL1 للتخفيف من ضعف الإدراك المرتبط بالحرمان المزمن من النوم عن طريق تخفيف الإجهاد التأكسدي" . الدماغ والسلوك . 13 (1) e2836. doi : 10.1002/brb3.2836 . PMC 9847595. PMID 36563187 .  
  56. ↑ سحر س، ساسون-كورسي ب (يناير 2012). "تنظيم الأيض: الساعة البيولوجية تحدد الوقت" . اتجاهات في علم الغدد الصماء والأيض . 23 (1): 1-8 . doi : 10.1016 / j.tem.2011.10.005 . PMC 3259741. PMID 22169754 .  
  57. ↑ هيرجنهان إس، هولتكامب إس، شييرمان سي (مايو 2020). "التفاعلات الجزيئية بين مكونات الساعة البيولوجية والجهاز المناعي" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 432 (12): 3700-3713 . doi : 10.1016/j.jmb.2019.12.044 . PMC 7322557. PMID 31931006 .  
  58. ↑ لي و، ليو ل، ليو د، جين س، يانغ ي، تانغ و، وآخرون (مارس 2016). "انخفاض المكون اليومي لبروتين Bmal1 يتنبأ بتطور الورم وسوء التشخيص في سرطان غدي قنوي البنكرياس البشري". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 472 (1): 156-162 . Bibcode : 2016BBRC..472..156L . doi : 10.1016/j.bbrc.2016.02.087 . PMID 26915801 .  
  59. ^ جيانغ واي، لي إس، شو دبليو، يينغ جي، تشو واي، جيانغ إكس، وآخرون . (2022). "الأدوار الحاسمة لعامل النسخ اليومي BMAL1 في الغدد الصماء الإنجابية والخصوبة" . الحدود في الغدد الصماء . 13 818272. لوزان. دوى : 10.3389/fendo.2022.818272 . بمك 8924658 . بميد 35311235 .   
  60. ↑ تونزفيلدت كيه جيه، شويلر إي إل، بروسمان إل إي، كوي إل جيه، لي جيه، ميلون بي إل (أبريل 2019). " مساهمة جين الساعة البيولوجية Bmal1 في خصوبة الإناث وتوليد طفرة هرمون اللوتين قبل الإباضة" . مجلة جمعية الغدد الصماء . 3 (4): 716-733 . doi : 10.1210/js.2018-00228 . PMC 6425515. PMID 30906911 .  
  61. ↑ غامبل كيه إل، ريسوير دي، جونسون سي إتش (2013). "العمل بنظام المناوبات واضطراب الساعة البيولوجية للتكاثر" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 4. لوزان: 92. doi : 10.3389/fendo.2013.00092 . PMC 3736045. PMID 23966978 .  
  62. ↑ راي إس، فاليكونجا المملكة المتحدة، ستانغيرلين أ، هويل سا، سنيجدرز أب، داموداران جي، وآخرون . (فبراير 2020). “إيقاعات الساعة البيولوجية في غياب جين الساعة بمال1”. علوم . 367 (6479). نيويورك، نيويورك: 800– 806. بيب كود : 2020Sci...367..800R . دوى : 10.1126/science.aaw7365 . بميد 32054765 .  
  63. ↑ آبي، واي أو، يوشيتان، إتش، كيم، دي دبليو، كاواكامي، إس، كوبيس، إم، ناكاو، كيه، وآخرون . (أغسطس 2022). "النسخ الإيقاعي لجين Bmal1 يُثبّت نظام ضبط الوقت اليومي في الثدييات" . نيتشر كوميونيكيشنز . 13 (1) 4652. Bibcode : 2022NatCo..13.4652A . doi : 10.1038/ s41467-022-32326-9 . PMC 9399252. PMID 35999195 .   
  64. ↑ بودين إم جيه، كيناواي دي جيه (سبتمبر 2006). "الإيقاعات اليومية والتكاثر" . التكاثر . 132 (3): 379-92 . doi : 10.1530/rep.1.00614 . PMID 16940279 . 
  65. ↑ كوندراتوف ، ر. ف. (مايو 2007). "دور النظام اليومي والبروتينات اليومية في الشيخوخة". مراجعات أبحاث الشيخوخة . 6 (1): 12-27 . doi : 10.1016/j.arr.2007.02.003 . PMID 17369106. S2CID 5910503 .  
  66. ↑ بانجر إم كيه، واليسر جيه إيه، سوليفان آر، مانلي بي إيه، موران إس إم، كالشور في إل، وآخرون (مارس 2005) . "اعتلال مفصلي متفاقم في الفئران مع تعطيل مستهدف لموقع Mop3/Bmal-1". جينيسيس . 41 (3): 122-132 . doi : 10.1002/gene.20102 . PMID 15739187. S2CID 7290891 .   
  67. ↑ شي إس، هيدا إيه، ماكغينيس أو بي، واسرمان دي إتش، يامازاكي إس، جونسون سي إتش (فبراير 2010). " جين الساعة البيولوجية Bmal1 ليس أساسيًا؛ استبداله وظيفيًا بنظيره Bmal2" . علم الأحياء الحالي . 20 (4): 316-321 . Bibcode : 2010CBio...20..316S . doi : 10.1016/j.cub.2009.12.034 . PMC 2907674. PMID 20153195 .  
  68. ^ ديريكس بي، فان لايك إل دبليو، جايسن إن (يناير 2018). "الساعات البيولوجية: من الخلايا الجذعية إلى توازن الأنسجة وتجديدها" . تقارير امبو . 19 (1): 18-28 . دوى : 10.15252/ebr.201745130 . بمك 5757216 . بميد 29258993 .  
  69. ↑ ليو د، نانكلاريس س، سيمبريجر ك، فانغ ك، لورسونغ إي، لي ن، وآخرون . (مارس 2022). " تحسن السلوك الشبيه بالتوحد واختلال وظائف المخيخ لدى فئران طافرة Bmal1 عن طريق تثبيط mTORC1" . الطب النفسي الجزيئي . 28 (9): 3727-3738 . doi : 10.1038/s41380-022-01499-6 . PMC 9481983. PMID 35301425 .   
  70. ↑ شوستاك أ، برونر م (مارس 2019). " مساعدة من أصدقائي - تعاون BMAL1 مع عوامل النسخ غير المرتبطة بالساعة البيولوجية" . الجينات والتطور . 33 ( 5-6 ): 255-257 . doi : 10.1101/gad.324046.119 . PMC 6411012. PMID 30824531 .  
  71. ↑ سونغ سي، وانغ جيه، كيم بي، لو سي، تشانغ زد، ليو إتش، وآخرون . (27-09-2018). "رؤى حول دور الإيقاعات اليومية في استقلاب العظام: هدف واعد للتدخل؟" . مجلة BioMed Research International . 2018 9156478. doi : 10.1155/2018/9156478 . PMC 6180976. PMID 30363685 .   
  72. ↑ شيافينو إس، بلاو بي، ديار كيه إيه (ديسمبر 2016). "الأهمية الوظيفية لساعة العضلات الهيكلية: دروس مستفادة من نماذج Bmal1 المعدلة وراثيًا " . العضلات الهيكلية . 6 (1) 33. doi : 10.1186/s13395-016-0107-5 . PMC 5062818. PMID 27752300 .  
  73. ↑ كابا م، ميندوزا ج (24 مايو 2018). " السلوك الاستباقي للغذاء لدى الأرانب والقوارض حديثة الولادة: تحديث حول دور جينات الساعة البيولوجية" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 9 266. doi : 10.3389/fendo.2018.00266 . PMC 5976783. PMID 29881373 .  
  74. 1 2 كورتيس إيه إم، بيليه إم إم، ساسون-كورسي بي، أونيل إل إيه (فبراير 2014). "بروتينات الساعة البيولوجية والمناعة" . المناعة . 40 (2): 178-186 . doi : 10.1016/j.immuni.2014.02.002 . hdl : 2262/68354 . PMID 24560196 . 
  75. ↑ تامارو تي، إيكيدا إم (يوليو 2016). "التكيف اليومي مع ضغوط إصابة الخلايا: تفاعل حاسم بين BMAL1 وHSF1" . مجلة العلوم الفيزيولوجية . 66 (4): 303-306 . doi : 10.1007/s12576-016-0436-5 . PMC 10717996. PMID 26910317. S2CID 5171959 .   
  76. 1 2 لي إي، لي إكس، هوانغ جيه، شو سي، ليانغ كيو، رين كيه، وآخرون . (سبتمبر 2020). "ينظم BMAL1 انشطار الميتوكوندريا والالتهام الذاتي للميتوكوندريا من خلال بروتين الميتوكوندريا BNIP3، وهو أمر بالغ الأهمية في تطور اعتلال عضلة القلب التوسعي" . بروتين وخلية . 11 (9): 661-679 . doi : 10.1007/s13238-020-00713-x . PMC 7452999. PMID 32277346 .   
  77. ١ ٢ ٣ ٤ هوغينش جيه بي، غو واي زد، جاين إس، برادفيلد سي إيه (مايو ١٩٩٨). "يشكل البروتين اليتيم MOP3 ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب-PAS الأساسية مركبات نشطة نسخياً مع عوامل الساعة البيولوجية وعوامل نقص الأكسجين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . ٩٥ (١٠): ٥٤٧٤-٥٤٧٩ . Bibcode : 1998PNAS...95.5474H . doi : 10.1073 / pnas.95.10.5474 . PMC 20401. PMID 9576906 .  
  78. ↑ أوي ن، سايتو ك، ميكامي ن، ناكاتوكا إ، كانيكو هـ (يناير 2004). "تحديد عامل جديد من نوع حلزون-حلقة-حلزون-PAS أساسي، NXF، يكشف عن دور تنظيمي إيجابي تنافسي لـ Sim2 في التعبير الجيني لمعدِّل الهيكل الخلوي المتغصن، دريبرين" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (2): 608-16 . doi : 10.1128/MCB.24.2.608-616.2004 . PMC 343817. PMID 14701734 .  
  79. 1 2 ماكنمارا ب، سيو إس بي، روديك آر دي، سهغال أ، تشاكرافارتي د، فيتزجيرالد جي إيه (يونيو 2001). " تنظيم CLOCK وMOP4 بواسطة مستقبلات الهرمونات النووية في الأوعية الدموية: آلية خلطية لإعادة ضبط الساعة البيولوجية الطرفية" . الخلية . 105 (7): 877-889 . doi : 10.1016/S0092-8674(01)00401-9 . PMID 11439184. S2CID 6251321 .  
  80. ↑ تاكاهاتا إس، أوزاكي تي، ميمورا جيه، كيكوتشي واي، سوغاوا كيه، فوجي-كورياما واي (سبتمبر 2000). "آليات التنشيط الجيني لعوامل النسخ الخاصة بساعة الفأر، mClock وmArnt3". جينات إلى خلايا . 5 (9): 739-47 . doi : 10.1046/j.1365-2443.2000.00363.x . PMID 10971655. S2CID 41625860 .  
  81. 1 2 3 Xu H, Gustafson CL, Sammons PJ, Khan SK, Parsley NC, Ramanathan C, et al. (يونيو 2015). " ينظم الكريبتوكروم 1 الساعة البيولوجية من خلال تفاعلات ديناميكية مع الطرف الكربوكسيلي لبروتين BMAL1" . Nature Structural & Molecular Biology . 22 (6): 476–484 . doi : 10.1038/nsmb.3018 . PMC 4456216. PMID 25961797 .   
  82. ^ غالاردو أ، بلمونت-ريشي إي، مارتي-ماريمون إم، دومينغو-رينيس جي، بيريس جي، لوبيز-أونييفا إل، وآخرون . (سبتمبر 2025). "يقوم BMAL1-TRIM28 بقمع العناصر القابلة للنقل بشكل مستقل عن CLOCK في الخلايا متعددة القدرات" . اتصالات الطبيعة . 16 (1) 8250. بيب كود : 2025NatCo..16.8250G . دوى : 10.1038/s41467-025-63778-4 . بمك 12423293 . بميد 40931039 .   
  83. ↑ هوغينش جيه بي، غو واي زد، موران إس إم، شيمومورا كيه، رادكليف إل إيه، تاكاهاشي جيه إس، وآخرون (يوليو 2000). "بروتين MOP9 ذو بنية اللولب-الحلقة-اللولب-PAS الأساسية هو شريك ثنائي غير متجانس خاص بالدماغ لعوامل الساعة البيولوجية ونقص الأكسجين" . مجلة علم الأعصاب . 20 (13): RC83. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-13-j0002.2000 . PMC 6772280. PMID 10864977 .   
  • موقع جينوم ARNTL البشري وصفحة تفاصيل جين ARNTL في متصفح جينوم UCSC .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : O00327 (بروتين ناقل نووي شبيه بمستقبل الهيدروكربون العطري البشري 1) في PDBe-KB .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9WTL8 (بروتين ناقل نووي يشبه مستقبلات الهيدروكربون العطري للفأر 1) في PDBe-KB .