Bcl-2

يمكن النظر إلى السرطان على أنه خلل في التوازن الطبيعي بين نمو الخلايا وموتها. قد يؤدي فرط التعبير عن الجينات المضادة للموت الخلوي المبرمج، ونقص التعبير عن الجينات المحفزة له، إلى غياب الموت الخلوي الذي يميز السرطان. ويمكن ملاحظة مثال على ذلك في الأورام اللمفاوية . ففرط التعبير عن بروتين Bcl-2 المضاد للموت الخلوي المبرمج في الخلايا اللمفاوية وحده لا يسبب السرطان. ولكن فرط التعبير المتزامن عن Bcl-2 والجين الأولي المسرطن myc قد يُنتج أورامًا خبيثة عدوانية في الخلايا البائية ، بما في ذلك الأورام اللمفاوية. ^{[ 15 ]} في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ، يحدث انتقال كروموسومي شائع بين الكروموسومين الرابع عشر والثامن عشر - t(14;18) - مما يضع جين Bcl-2 من الكروموسوم 18 بجوار موضع السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي على الكروموسوم 14. يُصاب هذا الجين المندمج بخلل في التنظيم، مما يؤدي إلى نسخ مستويات عالية للغاية من Bcl-2. ^{[ 16 ]} هذا يقلل من ميل هذه الخلايا إلى الموت المبرمج. يُعد التعبير عن Bcl-2 شائعًا في سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة ، حيث يمثل 76% من الحالات في إحدى الدراسات. ^{[ 17 ]}

يلعب الاستماتة دورًا فعالًا في تنظيم الجهاز المناعي. فعندما تكون فعّالة، قد تُسبب عدم استجابة مناعية للمستضدات الذاتية عبر كلٍ من التحمل المركزي والمحيطي. أما في حالة خلل الاستماتة، فقد تُساهم في الجوانب المسببة لأمراض المناعة الذاتية. ^{[ 18 ]} يُمكن أن يكون داء السكري من النوع الأول، وهو أحد أمراض المناعة الذاتية ، ناتجًا عن خلل في الاستماتة، مما يؤدي إلى موت الخلايا التائية المُستحث بالتنشيط (AICD) وخلل في التحمل المحيطي. ونظرًا لأن الخلايا المتغصنة هي أهم خلايا عرض المستضدات في الجهاز المناعي ، يجب تنظيم نشاطها بدقة من خلال آليات مثل الاستماتة. وقد وجد الباحثون أن الفئران التي تحتوي على خلايا متغصنة من نوع Bim -/-، وبالتالي غير قادرة على تحفيز الاستماتة الفعّالة، تُصاب بأمراض المناعة الذاتية بشكل أكبر من تلك التي تحتوي على خلايا متغصنة طبيعية. ^{[ 18 ]} كما أظهرت دراسات أخرى أن عمر الخلايا المتغصنة قد يكون مُتحكمًا فيه جزئيًا بواسطة مُؤقت يعتمد على البروتين المضاد للاستماتة Bcl-2. ^{[ 18 ]}

يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا هامًا في تنظيم العديد من الأمراض. على سبيل المثال، يُعدّ الفصام اضطرابًا نفسيًا قد يُساهم فيه اختلال نسبة عوامل موت الخلايا المبرمج وعوامل تثبيطه في حدوث المرض. ^{[ 19 ]} تشير بعض الأدلة إلى أن هذا قد ينتج عن التعبير غير الطبيعي لبروتين Bcl-2 وزيادة التعبير عن كاسبيز-3 . ^{[ 19 ]}

طورت شركة جينتا دواءً مضادًا للجينات ، وهو أوبليميرسين (G3139)، لاستهداف بروتين Bcl-2. يتكون شريط الحمض النووي أو الحمض النووي الريبوزي المضاد من تسلسل غير مشفر ومكمل للشريط المشفر (الذي يمثل قالب إنتاج الحمض النووي الريبوزي أو البروتين على التوالي). الدواء المضاد هو تسلسل قصير من الحمض النووي المعدل يرتبط بالحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ويعطله، مما يمنع تكوين البروتين .

يمكن تثبيط تكاثر خلايا اللمفوما البشرية (التي تحمل طفرة t(14;18)) باستخدام أوليغونوكليوتيد مضاد للجينات يستهدف منطقة كودون البدء في mRNA الخاص بـ Bcl-2 . وقد أدت الدراسات المختبرية إلى تحديد جيناسنس، وهو مكمل لأول 6 كودونات من mRNA الخاص بـ Bcl-2. ^{[ 21 ]}

أظهرت هذه الأدوية نتائج ناجحة في تجارب المرحلة الأولى والثانية لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية. وانطلقت تجربة سريرية واسعة النطاق من المرحلة الثالثة في عام ٢٠٠٤. ^{[ ٢٢ ]} وحتى عام ٢٠١٦، لم يكن الدواء قد حصل على الموافقة، وكانت الشركة المطورة له قد أفلست. ^{[ ٢٣ ]}

في منتصف العقد الأول من الألفية الثانية، طورت شركة أبوت لابوراتوريز مثبطًا جديدًا لبروتينات Bcl-2 و Bcl-xL وBcl-w، يُعرف باسم ABT-737 . ينتمي هذا المركب إلى مجموعة من مثبطات الجزيئات الصغيرة المحاكية لـ BH3 (SMI) التي تستهدف بروتينات عائلة Bcl-2 هذه، دون التأثير على A1 أو Mcl-1 . يتميز ABT-737 بتفوقه على مثبطات BCL-2 السابقة نظرًا لتقاربه العالي مع Bcl-2 وBcl-xL وBcl-w. أظهرت الدراسات المخبرية أن الخلايا الأولية المأخوذة من مرضى أورام الخلايا البائية حساسة لـ ABT-737. ^{[ 24 ]}

في النماذج الحيوانية، يُحسّن ABT-737 معدلات البقاء على قيد الحياة، ويُسبب انحسار الورم، ويُشفي نسبة عالية من الفئران. ^{[ 25 ]} في الدراسات ما قبل السريرية التي استخدمت طعومًا من مرضى ، أظهر ABT-737 فعالية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية وأنواع أخرى من سرطانات الدم. ^{[ 26 ]} نظرًا لخصائصه الدوائية غير المواتية، فإن ABT-737 غير مناسب للتجارب السريرية، في حين أن مشتقه المتاح حيويًا عن طريق الفم ، نافيتوكلاكس (ABT-263)، له نشاط مماثل على خطوط خلايا سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة (SCLC) وقد دخل التجارب السريرية. ^{[ 27 ]} على الرغم من أن الاستجابات السريرية مع نافيتوكلاكس كانت واعدة، فقد لوحظ نقص الصفيحات الدموية المحدد للجرعة لدى المرضى الخاضعين للعلاج بسبب تثبيط Bcl-xL في الصفائح الدموية . ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

نظراً لانخفاض عدد الصفائح الدموية الناتج عن تثبيط Bcl-xL، والذي يُعدّ عاملاً مُحدداً للجرعة عند استخدام نافيتوكلاكس، نجحت شركة AbbVie في تطوير مُثبِّط فينيتوكلاكس (ABT-199) عالي الانتقائية، والذي يُثبِّط Bcl-2 دون التأثير على Bcl-xL أو Bcl-w. ^{[ 31 ]} درست التجارب السريرية تأثيرات فينيتوكلاكس، وهو دواء مُحاكي لـ BH3 مُصمَّم لحجب وظيفة بروتين Bcl-2، على مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL). ^{[ 32 ] [ 33 ]} وقد سُجِّلت استجابات جيدة، ولم يعد يُلاحَظ انخفاض عدد الصفائح الدموية. ^{[ 33 ] [ 34 ]} بدأت المرحلة الثالثة من التجارب السريرية في ديسمبر 2015. ^{[ 35 ]} وحصل الدواء على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أبريل 2016 كعلاج من الخط الثاني لمرض ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن المرتبط بحذف 17-p. ^{[ 36 ]} كان هذا أول اعتماد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لمثبط BCL-2. ^{[ 36 ]} في يونيو 2018، وسّعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نطاق الاعتماد ليشمل أي شخص مصاب بسرطان الدم الليمفاوي المزمن أو سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الصغيرة، سواءً مع حذف 17p أو بدونه، وذلك كعلاج من الخط الثاني. ^{[ 37 ]}

لوحظت مقاومة دواء فينيتوكلاكس مع طفرة G101V في جين BCL-2 لدى المرضى الذين يعانون من انتكاس المرض. ^{[ 38 ]} يُظهر سونروتوكلاكس تثبيطًا أكبر لنمو الورم في نماذج أورام الدم مقارنةً بفينيتوكلاكس، كما أنه يثبط متغيرات BCL-2 المقاومة لفينيتوكلاكس. يخضع سونروتوكلاكس حاليًا للدراسات السريرية كعلاج أحادي وبالتزامن مع عوامل أخرى مضادة للسرطان. ^{[ 39 ]}

يتم تطوير دواء Lisaftoclax بواسطة شركة Ascentage Pharma.

يتم تطوير دواء لونيتوكلاكس بواسطة شركة لوموند ثيرابيوتكس.