BCL6

البروتين المُشفَّر بواسطة جين BCL6 هو عامل نسخ ذو أصابع زنك، ويحتوي على ثلاثة نطاقات محفوظة تطوريًا. يتألف BCL6 من: (1) نطاق BTB/POZ في الطرف الأميني ( نطاق Broad-complex, Tramtrack and Brick-a-brac/Pox virus and Zinc finger family domain )، (2) منطقة RN2 مركزية، و(3) إصبع زنك آخر في الطرف الكربوكسيلي . ^{[ 6 ]} يُعد هذا التركيب حيويًا لوظيفة BCL6؛ فعلى سبيل المثال، يُشفِّر مُتغير التضفير المُتخطي للإكسون 7 شكلًا أقصر من البروتين يفتقر إلى أول إصبعي زنك في نطاق ارتباط الحمض النووي . ^{[ 7 ]}

يُعدّ Bcl-6 عامل نسخ رئيسي لتنظيم الخلايا التائية المساعدة الجريبية (خلايا T _FH ). يُعبَّر عن Bcl-6 عند التعرّف على السيتوكينات IL-6 و/أو IL-21 ؛ ويمكن إنتاج هذه السيتوكينات بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (APCs: الخلايا البائية ، أو الخلايا المتغصنة ، أو البلاعم ) عند تنشيطها. يحدث هذا عندما تتعرّف خلية تائية مساعدة ساذجة على المستضد وتحتاج إلى الهجرة إلى الجريب كخلية تائية مساعدة جريبية (خلية T _FH ). ^{[ 8 ]} تُعدّ خلايا T _FH حيوية لتكوين المراكز الجرثومية في جريبات الأعضاء اللمفاوية الثانوية، حيث تنقسم الخلايا البائية وتساعد في مكافحة العدوى. ^{[ 5 ]}

باعتباره عامل نسخ رئيسي، يتفاعل BCL6 مع مجموعة متنوعة من العوامل الكابتة المساعدة وبروتينات أخرى للتأثير على سلالة الخلايا التائية. وقد ثبت أن BCL6 يُعدّل استجابات الإنترلوكين 4 (IL-4) المعتمدة على STAT في الخلايا البائية ، ويُثبّط إنتاج BCL2. ^{[ 6 ]}

من المهم أن يُعبَّر عن بروتين Bcl-6 فقط عند وجود مستضد وضرورة تحفيز الجهاز المناعي، إذ يمنع Bcl-6 موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ). وقد يؤدي النمو غير المنضبط إلى الإصابة بالأورام اللمفاوية. في الوضع الطبيعي، يُنظَّم عمل Bcl-6 سلبًا بواسطة جين PRDM1 الذي يُشفِّر عامل النسخ Blimp-1 . ^{[ 9 ]} يُعد التأثير المُضاد لـ Bcl-6 مع Blimp-1 دورًا هامًا، لأنه يُعطِّل المسار الطبيعي للتمايز نحو أنواع الخلايا الأخرى.

يُلاحظ أن جين BCL6 يتعرض بشكل متكرر للانتقال والطفرات المفرطة في سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL) ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} ، ويساهم في إمراضية هذا النوع من السرطان. يتواجد BCL6 حصريًا في الخلايا البائية في كل من المراكز الجرثومية السليمة والسرطانية. يسمح هذا بتشخيص الأورام الليمفاوية بناءً على التلوين المناعي النسيجي ، والذي يكشف عن وجود ورم بيركيت الليمفاوي ، والورم الليمفاوي الجريبي ، والنمط الفرعي العقدي السائد للخلايا الليمفاوية في داء هودجكين . غالبًا ما يُستخدم BCL6 مع الأجسام المضادة لمستضد Bcl-2 للتمييز بين الجريبات السرطانية وتلك الموجودة في فرط التنسج الحميد، حيث يكون Bcl-2 سلبيًا ^{[ 14 ] .}

يمكن أن تؤدي العديد من التغيرات المختلفة في بروتين BCL6 إلى تثبيط نشاطه، ومن المعروف ارتباطها بأورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية، بما في ذلك التأثيرات المباشرة (الطفرات والتأثيرات ما بعد الترجمة) والتأثيرات غير المباشرة (التفاعلات غير المتوازنة مع بروتينات أخرى متحولة). تُعد الطفرات في عوامل النسخ الخاصة بـ BCL6، وهما MEF2B وIRF8، شائعة في التغيرات النسخية المباشرة التي تُسبب سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة (DLBCL). بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تتأثر عملية الفسفرة ما بعد الترجمة بالطفرات في FBXO11 . وأخيرًا، يمكن أن يؤدي تفاعل BCL6 مع بروتينات أخرى متحولة، بما في ذلك CREBBP و EP300 وEZH2 و KM2TD ، إلى الإصابة بأورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية. ^{[ 6 ]} نظرًا لدوره كمنظم رئيسي للنسخ، يمكن أن تكون العديد من التغيرات الجينية والوراثية اللاجينية مسؤولة عن الإصابة بأورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية؛ ومن المرجح أن تكون هذه البروتينات المتفاعلة مجرد أمثلة قليلة من بين العديد من العوامل التي تؤثر على وظيفة BCL6.

يمكن استخدام تتبع بروتين BCL6 في الخلايا البائية باستخدام التلوين المناعي النسيجي أو اختبار الإليزا لتشخيص السرطانات، وقد يشير أيضًا إلى أمراض أخرى. وكما ذُكر سابقًا، فإن تتبع BCL6 بالتزامن مع BCL2 قد يؤدي إلى تشخيص أورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية. ومؤخرًا، طُرحت فرضية مفادها أن وجود BCL6 في مصل الدم قد يُستخدم لتشخيص الانتباذ البطاني الرحمي نتيجة فرط تنشيط BCL6 لدى النساء المصابات به، ^{[ 15 ] [ 16 ]} على الرغم من أن هذه الطريقة التشخيصية لم تُثبت فعاليتها. ^{[ 17 ]} ومع ذلك، من المرجح أن يستمر استخدام فهم BCL6 في تشخيص الأمراض.

نظراً لدور بروتين BCL6 في أورام الغدد الليمفاوية للخلايا البائية، فقد اقتُرح كهدف علاجي لعلاج السرطان. من المفترض أن يؤدي استهداف BCL6 لدى مرضى السرطان إلى حذفه من الخلايا السرطانية. وقد طُوّرت مُحاكيات الببتيدات والجزيئات الصغيرة والمركبات الطبيعية، وجرى اختبارها في نماذج ما قبل السريرية، وأظهرت نتائج واعدة في مكافحة الأورام الليمفاوية. ^{[ 18 ]}