الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class II ) هي فئة من جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) التي توجد عادةً فقط على الخلايا المتخصصة في عرض المستضدات، مثل الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، وبعض الخلايا البطانية ، والخلايا الظهارية الزعترية ، والخلايا البائية . وتُعد هذه الخلايا مهمة في بدء الاستجابات المناعية .

المستضدات التي تقدمها جزيئات MHC من الفئة الثانية هي مستضدات خارجية المنشأ، تنشأ من البروتينات خارج الخلية بدلاً من المصادر السيتوبلازمية والداخلية مثل تلك التي تقدمها جزيئات MHC من الفئة الأولى .

تتم عملية تحميل جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) عن طريق البلعمة . تُبتلع البروتينات خارج الخلوية إلى داخل جسيم بلعمي ، والذي يندمج لاحقًا مع جسيم حالّ لتكوين جسيم بلعمي حالّ . داخل الجسيم البلعمي الحالّ، تقوم إنزيمات الجسيم الحالّ بتحليل البروتينات إلى شظايا ببتيدية . تُحمّل هذه الشظايا بعد ذلك في تجويف ارتباط الببتيد في جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. بمجرد التحميل، تُنقل معقدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية-الببتيد إلى الغشاء البلازمي عبر النقل الحويصلي ، حيث تعرض المستضدات للبيئة خارج الخلوية. [ 1 ]

في البشر، يتم ترميز معقد البروتين من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) بواسطة معقد جين مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) . تتكون جزيئات HLA من الفئة الثانية من جزيئات MHC الكلاسيكية HLA-DP و HLA-DQ و HLA-DR ، وجزيئات MHC غير الكلاسيكية HLA-DM و HLA-DO .

يمكن أن تؤدي الطفرات في مركب جين HLA إلى اضطرابات نقص المناعة مثل متلازمة الخلايا الليمفاوية العارية (BLS)، وهي نوع من نقص MHC من الفئة الثانية.

بناء

على غرار جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى ، تُعد جزيئات الفئة الثانية أيضًا ثنائيات غير متجانسة ، ولكنها في هذه الحالة تتكون من ببتيدين متجانسين، سلسلة ألفا وسلسلة بيتا، وكلاهما مُشفّر في معقد التوافق النسيجي الرئيسي. [ 2 ] يشير التصنيف الفرعي α1، α2، إلخ، إلى نطاقات منفصلة داخل جين HLA ؛ عادةً ما يُشفّر كل نطاق بواسطة إكسون مختلف داخل الجين، وتحتوي بعض الجينات على نطاقات إضافية تُشفّر تسلسلات رائدة، وتسلسلات عبر غشائية، وما إلى ذلك. تحتوي هذه الجزيئات على مناطق خارج خلوية بالإضافة إلى تسلسل عبر غشائي وذيل سيتوبلازمي. تتحد منطقتا α1 وβ1 من السلاسل لتكوين نطاق ارتباط ببتيدي بعيد عن الغشاء، بينما تُشكّل منطقتا α2 وβ2، وهما الأجزاء المتبقية خارج الخلوية من السلاسل، نطاقًا شبيهًا بالغلوبولين المناعي قريب من الغشاء. يتكون تجويف ارتباط المستضد، حيث يرتبط المستضد أو الببتيد، من جدارين من حلزونات ألفا وصفيحة بيتا. [ 3 ]

لأن الأخدود الرابط للمستضد في جزيئات MHC من الفئة الثانية مفتوح من كلا الطرفين بينما الأخدود المقابل في جزيئات الفئة الأولى مغلق من كل طرف، فإن المستضدات التي تقدمها جزيئات MHC من الفئة الثانية تكون أطول، وعادة ما يتراوح طولها بين 15 و 24 من الأحماض الأمينية .

تعبير

تُعبَّر هذه الجزيئات بشكلٍ دائم في الخلايا المناعية المتخصصة العارضة للمستضدات ، ولكن قد يُحفَّز التعبير عنها أيضًا في خلايا أخرى بواسطة الإنترفيرون غاما . [ 4 ] وتُعبَّر عنها على الخلايا الظهارية في الغدة الزعترية وعلى الخلايا العارضة للمستضدات في الأنسجة المحيطية. يُنظَّم التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) بدقة في الخلايا العارضة للمستضدات بواسطة CIITA ، وهو مُنشِّط التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. يُعبَّر عن CIITA حصريًا على الخلايا العارضة للمستضدات المتخصصة؛ ومع ذلك، يمكن للخلايا العارضة للمستضدات غير المتخصصة أيضًا تنظيم نشاط CIITA والتعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. كما ذُكر، يُحفِّز الإنترفيرون  غاما (IFN  γ) التعبير عن CIITA، وهو مسؤول أيضًا عن تحويل الخلايا الوحيدة، وهي خلايا سالبة لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، إلى خلايا عارضة للمستضدات وظيفية تُعبِّر عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية على أسطحها. [ 5 ]

يتم التعبير عن MHC من الفئة الثانية أيضًا على الخلايا اللمفاوية الفطرية من المجموعة 3 .

أهمية

يُعدّ وجود جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) التي تعرض الببتيدات المناسبة والمرتبطة بها بثبات أمرًا بالغ الأهمية لوظيفة الجهاز المناعي بشكل عام. [ 6 ] ونظرًا لاحتواء معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية على بروتينات خارج خلوية، فإنه يُعنى بشكل أساسي بعرض مسببات الأمراض خارج الخلوية (مثل البكتيريا التي قد تُصيب الجروح أو الدم). تتفاعل جزيئات الفئة الثانية بشكل رئيسي مع الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية المساعدة ( CD4 + ). يُنظم الببتيد المعروض كيفية  استجابة الخلايا التائية للعدوى. [ 6 ] يُعدّ الارتباط المستقر للببتيد ضروريًا لمنع انفصاله وتحلله، وهو ما قد يحدث في حال عدم ارتباطه بشكل آمن بجزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي. [ 6 ] وهذا من شأنه أن يمنع الخلايا التائية من التعرف على المستضد، وتجنيد الخلايا التائية، والاستجابة المناعية المناسبة. [ 6 ] قد تشمل الاستجابة المناعية المناسبة المُستحثة التهابًا موضعيًا وتورمًا نتيجة لتجنيد الخلايا البلعمية، أو قد تؤدي إلى استجابة مناعية قوية للأجسام المضادة نتيجة لتنشيط الخلايا البائية .

أظهرت مراجعة نُشرت عام 2022 [ 7 ] أن جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class IIA) لم تحظَ بالدراسة الكافية في علم الوراثة التطورية. كما أوضحت المراجعة نفسها، استنادًا إلى تحليل تجميعي لتنوع معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class II) عبر 50 نوعًا من الفقاريات، أن جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class IIA) تحمل مستويات كبيرة من التباين، ويبدو أنها أهداف للاختيار الإيجابي أو المُنوِّع في العديد من الأنواع. ولذلك، جادل الباحثون بأنه " من المهم من الناحية المفاهيمية دمج بيانات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC-IIA) في دراسات الاختيار بوساطة مسببات الأمراض، واختيار الشريك، وجوانب أخرى من علم البيئة والتطور. يتم ترميز أخدود ربط الببتيد من الفئة الثانية بواسطة نوعين من الجينات، وقد حان الوقت للنظر فيهما معًا لاكتساب فهم متكامل لأهميتهما الوظيفية " [ 7 ].

توليف

أثناء تخليق جزيئات MHC من الفئة الثانية في الشبكة الإندوبلازمية، يتم إنتاج السلسلتين α و β وتكوين معقدات مع عديد ببتيد خاص يُعرف بالسلسلة الثابتة . [ 8 ] يتم حجب شق ارتباط الببتيد في بروتين MHC من الفئة الثانية حديث التكوين في الشبكة الإندوبلازمية الخشنة بواسطة السلسلة الثابتة (Ii؛ وهي ثلاثية الوحدات) لمنعه من الارتباط بالببتيدات الخلوية أو الببتيدات من المسار الداخلي (مثل تلك التي يتم تحميلها على جزيئات MHC من الفئة الأولى).

تُسهّل السلسلة الثابتة أيضًا تصدير جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي ، ثم تندمج مع جسيم داخلي متأخر يحتوي على بروتينات مُبتلعة ومُحللة. بعد ذلك، تُحلل السلسلة الثابتة على مراحل بواسطة إنزيمات تُسمى الكاثيبسينات ، تاركةً جزءًا صغيرًا يُعرف باسم CLIP، والذي يحافظ على انسداد شق ارتباط الببتيد على جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي. يُسهّل تركيب شبيه بمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، يُسمى HLA-DM ، إزالة CLIP ويسمح بارتباط الببتيدات ذات الألفة العالية. ثم يُعرض معقد التوافق النسيجي الرئيسي المستقر من الفئة الثانية على سطح الخلية.

إعادة تدوير معقدات MHC من الفئة الثانية

بعد تصنيع معقدات MHC من الفئة الثانية وعرضها على الخلايا العارضة للمستضدات، لا يمكن التعبير عنها على سطح الخلية بشكل دائم، وذلك بسبب دخول غشاء البلازما إلى داخل هذه الخلايا. في بعض الخلايا، ترتبط المستضدات بجزيئات MHC من الفئة الثانية المعاد تدويرها أثناء وجودها في الجسيمات الداخلية المبكرة ، بينما تقوم خلايا أخرى، مثل الخلايا المتغصنة، بدخول المستضدات عبر عملية البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات، وتُنتج جزيئات MHC من الفئة الثانية بالإضافة إلى الببتيد في حجرة معالجة المستضدات داخل الجسيمات الداخلية والليزوزومات، وهي عملية مستقلة عن تصنيع معقدات MHC من الفئة الثانية الجديدة. تشير هذه النتائج إلى أنه بعد دخول المستضد إلى داخل الخلية، يمكن إعادة تدوير معقدات MHC من الفئة الثانية الموجودة مسبقًا على الخلايا المتغصنة الناضجة وتطويرها إلى جزيئات MHC من الفئة الثانية جديدة بالإضافة إلى الببتيد. [ 5 ]

معالجة المستضد وعرضه

على عكس معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الأول (MHC I)، فإن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من النوع الثاني (MHC II) مصمم لعرض مسببات الأمراض خارج الخلوية بدلاً من داخلها. علاوة على ذلك، تتمثل الخطوة الأولى في امتصاص مسبب المرض عن طريق البلعمة. بعد ذلك، يُحلل مسبب المرض في الليزوزوم، ثم يُمتص المكون المطلوب ويُحمل على جزيء MHC II. ينتقل جزيء MHC II بعد ذلك إلى سطح الخلية لعرض المستضد على خلية تائية مساعدة  . يُنشط MHC II الخلايا التائية المساعدة  التي تُساعد في إطلاق السيتوكينات ومواد أخرى تُحفز خلايا أخرى تُساعد في مكافحة مسببات الأمراض خارج الخلايا.

الجينات

ألفابيتا
HLA-DPHLA-DPA1HLA-DPB1
HLA-DQHLA-DQA1 ، HLA-DQA2HLA-DQB1 ، HLA-DQB2
HLA-DRHLA-DRAHLA-DRB1 ، HLA-DRB3 ، HLA-DRB4 ، HLA-DRB5
HLA-DMHLA-DMAHLA-DMB
HLA-DOHLA-DOAتاريخ الميلاد HLA

المسارات التي تتحكم في عرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية

المسار: PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E

الجزيئات المشاركة

تشارك عدة جزيئات في هذا المسار. [ 9 ]

  • PIK3R2 [ 10 ] و PIP5K1A [ 11 ] هما نوعان من الكينازات التي تقوم بإنشاء ركائز لـ PSD4.
  • PSD4 [ 12 ] [ 13 ] ( P pleckstrin and S ec7 Domain containing 4 ) هو GEF ( عامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية ) الذي يقوم بتحميل ARL14/ARF7 مع GTP.
  • يُعدّ ARL14/ARF7 [ 14 ] بروتينًا صغيرًا من عائلة GTPase ، ويُعبّر عنه بشكل انتقائي في الخلايا المناعية. ويتمركز هذا البروتين داخل حجيرات MHC-II في الخلايا المتغصنة غير الناضجة .
  • ARF7EP [ 15 ] هو عامل مؤثر لـ ARL14/ARF7 يتفاعل مع MYO1E .
  • MYO1E [ 16 ] هو بروتين يتحكم في حجرات MHC-II بآلية تعتمد على الأكتين.

المسار

يُعدّ كلٌّ من PIK3R2 وPIP5K1A كينازين يقومان بفسفرة الفوسفاتيديل إينوزيتول (PIP)، مما يُزوّد ​​PSD4 بالركائز اللازمة لتحميل GTP. وبصفته عامل تبادل غوانين ، يقوم PSD4 بتحميل ARL14/ARF7 بـ GTP. بعد ذلك، يتفاعل ARF7EP مع MYO1E الذي يرتبط بدوره بألياف الأكتين العضلية . يُساهم هذا المُركّب في الحفاظ على الحويصلات المُحمّلة بـ MHC-II داخل الخلية المتغصنة غير الناضجة ، مما يُعيق انتقالها إلى غشاء الخلية.

صورة توضح مسار PSD4–ARL14/ARF7–MYO1E.
مسار يوضح كيفية التحكم في توزيع MHC-II داخل الخلايا المتغصنة غير الناضجة.

متلازمة الخلايا الليمفاوية العارية

يُعزى أحد أنواع نقص جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، والذي يُعرف أيضًا بمتلازمة الخلايا اللمفاوية العارية ، إلى طفرات في الجينات المسؤولة عن ترميز عوامل النسخ التي تنظم التعبير عن جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. [ 17 ] ويؤدي ذلك إلى استنزاف خلايا CD4 التائية وبعض أنواع الغلوبولين المناعي، على الرغم من وجود مستويات طبيعية من خلايا CD8 التائية والخلايا البائية . تعجز جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية الناقصة عن عرض المستضدات على الخلايا التائية وتنشيطها بشكل صحيح. وبالتالي، تعجز الخلايا التائية عن التكاثر وإفراز السيتوكينات التي تُشارك عادةً في الاستجابة المناعية. ولا يقتصر تأثير جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية الناقصة على تنشيط وتكاثر الخلايا التائية فحسب، بل يمتد ليشمل بقية سلسلة الاستجابة المناعية، بما في ذلك الخلايا البائية. لذا، مع هذا النقص في عدد الخلايا التائية، تعجز هذه الخلايا عن التفاعل مع الخلايا البائية وتنشيطها. في الوضع الطبيعي، عندما تُنشط الخلايا البائية، فإنها تنقسم وتتكاثر وتتمايز، بما في ذلك تمايزها إلى خلايا بلازمية مسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة. [ 18 ] مع ذلك، عند وجود نقص في جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، لا يتم تنشيط الخلايا البائية ولا تستطيع التمايز إلى خلايا بلازمية ، مما يؤدي إلى نقص في الأجسام المضادة التي تعجز عن أداء وظيفتها كما هو متوقع. العلاج الوحيد المتاح حاليًا هو زرع نخاع العظم؛ إلا أنه حتى هذا العلاج لا يشفي من المرض، ومعظم المرضى لا يعيشون بعد سن العاشرة. [ 19 ]

مرض السكري من النوع الأول وفئة MHC الثانية

ترتبط جينات وجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) بالعديد من الأمراض المختلفة، ومنها داء السكري من النوع الأول . تُعد جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (HLA class II) أهم الجينات المرتبطة بخطر الإصابة بداء السكري من النوع الأول وراثيًا، إذ تُفسر ما بين 40 و50% من الوراثة . ويبدو أن أليلات هذه الجينات التي تؤثر على ارتباط الببتيدات بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC class II) هي الأكثر تأثيرًا على خطر الإصابة بداء السكري من النوع الأول. وقد تم تحديد تعدد أشكال أليلية معينة تزيد من هذا الخطر (مثل DRB1 وDQB1). بينما ارتبطت أليلات أخرى بمقاومة المرض. [ 20 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ روك، كينيث ل.؛ ريتس، ​​إريك؛ نيفجيس، جاك (نوفمبر 2016). "قدّم نفسك! بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى والثانية" . اتجاهات في علم المناعة . 37 (11): 724-737 . doi : 10.1016/j.it.2016.08.010 . PMC 5159193 . 
  2. ↑ "التوافق النسيجي" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 26-12-2008 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21-01-2009 .
  3. ↑ جونز إي واي، فوجر إل، سترومينجر جيه إل، سيبولد سي (أبريل 2006). "بروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية والأمراض: منظور بنيوي". مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 6 (4): 271-282 . doi : 10.1038/nri1805 . PMID 16557259. S2CID 131777 .  
  4. ↑ تينغ جيه بي، تروسديل جيه (أبريل 2002). "التحكم الجيني في التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . الخلية . 109 ملحق (2): S21-33. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00696-7 . PMID 11983150 . 
  5. 1 2 روش، ب. أ.، وفوروتا، ك. (أبريل 2015). "تفاصيل معالجة وعرض المستضدات بواسطة معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 15 (4): 203-216 . doi : 10.1038/nri3818 . PMC 6314495. PMID 25720354 .  
  6. 1 2 3 4 أوين جيه إيه، بونت جيه، سترانفورد إس إيه، جونز بي بي، كوبي جيه (2013). كوبي علم المناعة (الطبعة السابعة ). نيويورك: دبليو إتش فريمان وشركاه ISBN  978-1-4641-1991-0. OCLC 820117219 . 
  7. 1 2 ديربورن، دونالد سي؛ وارين، صوفي؛ هايلر، فرانك (2022). "تحليل تلوي لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة IIA يكشف عن تعدد الأشكال والانتقاء الإيجابي في العديد من أنواع الفقاريات" . علم البيئة الجزيئية . 31 (24): 6390-6406 . doi : 10.1111/mec.16726 . ISSN 1365-294X . PMC 9729452. PMID 36208104 .   
  8. ↑ كريسويل، بيتر (23 فبراير 1996). "بنية السلسلة الثابتة ووظيفة معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . الخلية . 84 ( 4): 505-507 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81025-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 8598037. S2CID 8199773 .   
  9. ^ Paul P، van den Hoorn T، Jongsma ML، Bakker MJ، Hengeveld R، Janssen L، Cresswell P، Egan DA، van Ham M، Ten Brinke A، Ovaa H، Beijersbergen RL، Kuijl C، Neefjes J (أبريل 2011). "تكشف شاشة RNAi متعددة الأبعاد على مستوى الجينوم عن مسارات تتحكم في عرض مستضد MHC من الدرجة الثانية" . خلية . 145 (2): 268– 83. دوى : 10.1016/j.cell.2011.03.023 . بميد 21458045 . 
  10. ↑ "PIK3R2 phosphoinositide-3-kinase, regulatory subunit 2 (beta) [ Homo sapiens (human)]" . Entrez Gene .
  11. ↑ "PIP5K1A فوسفاتيديل إينوزيتول-4-فوسفات 5-كيناز، النوع الأول، ألفا [ الإنسان العاقل (البشر)" . Entrez Gene .
  12. ↑ بروتين PSD4 المحتوي على نطاق بليكترين وSec7 [الإنسان العاقل ] - جين - NCBI
  13. ↑ بريجينت م، دوبوا ت، رابوسو ج، ديرين ف، تينزا د، روسيه س، كامونيس ج، شافرييه ب (ديسمبر 2003). " يتحكم ARF6 في إعادة التدوير بعد الإدخال الخلوي من خلال مُؤثِّر مُركَّب الإكسوسيت التابع له" . مجلة بيولوجيا الخلية . 163 (5): 1111-21 . doi : 10.1083/jcb.200305029 . PMC 2173613. PMID 14662749 .  
  14. ↑ "عامل ARL14 الشبيه بعامل ADP-ribosylation 14 [ الإنسان العاقل (الإنسان)" . Entrez Gene .
  15. ↑ "بروتين ARL14EP المؤثر الشبيه بعامل ADP-ribosylation 14 [ الإنسان العاقل (الإنسان)" . Entrez Gene .
  16. ↑ "MYO1E ميوسين IE [ الإنسان العاقل (البشري)" . Entrez Gene .
  17. ↑ ستيميل، في.، أوتين، ل. أ.، زوفيري، م.، ماتش، ب. (يونيو 2007). "الاستنساخ التكميلي لمنشط النسخ من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي المتحور في نقص معقد التوافق النسيجي الرئيسي الوراثي من الفئة الثانية (أو متلازمة الخلايا اللمفاوية العارية). 1993". مجلة علم المناعة . 178 (11): 6677-88 . PMID 17513710 . 
  18. ↑ ماك، تي دبليو، وساوندرز، إم إي (2006). الاستجابة المناعية: المبادئ الأساسية والسريرية . أمستردام: إلسيفير/أكاديميك. ISBN 978-0-12-088451-3. OCLC 986987876 . 
  19. ^ سيرانو-مارتن إم إم، مورينو-بيريز د، غارسيا-مارتن إف جيه، جورادو-أورتيز أ (مارس 2007). "[نقص معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية]". أناليس دي بيدياتريا (بالإسبانية). 66 (3): 305– 8. دوى : 10.1157/13099694 . بميد 17349258 . 
  20. ↑ شي ز، تشانغ سي، تشو ز (أكتوبر 2014). "الآليات الجزيئية في داء السكري من النوع الأول المناعي الذاتي: مراجعة نقدية". المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 47 (2): 174-192 . doi : 10.1007/s12016-014-8422-2 . PMID 24752371. S2CID 26085603 .