العرض المتبادل

العرض المتبادل هو قدرة بعض الخلايا المتخصصة في عرض المستضدات (معظمها خلايا متغصنة) على التقاط المستضدات خارج الخلوية ومعالجتها وعرضها مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على الخلايا التائية السامة CD8+ . ويُعرف التنشيط المتبادل، وهو نتيجة هذه العملية، بتحفيز الخلايا التائية السامة CD8 ⁺ الساذجة لتصبح خلايا تائية سامة CD8 ^{+ نشطة. [ 1 ]} هذه العملية ضرورية للمناعة ضد معظم الأورام ^{[ 2 ]} وضد الفيروسات التي تصيب الخلايا المتغصنة وتُعطّل عرضها لمستضدات الفيروس. ^{[ 3 ] [ 4 ]} كما أن العرض المتبادل مطلوب لتحفيز المناعة السامة عن طريق التطعيم بمستضدات بروتينية، على سبيل المثال، التطعيم ضد الأورام . ^{[ 5 ]}

يُعدّ العرض المتبادل ذا أهمية خاصة، لأنه يسمح بعرض المستضدات الخارجية، التي تُعرض عادةً بواسطة جزيئات MHC II على سطح الخلايا المتغصنة، عبر مسار MHC I أيضًا. ^{[ 6 ]} يُستخدم مسار MHC I عادةً لعرض المستضدات الداخلية التي أصابت خلية معينة. مع ذلك، تستطيع الخلايا العارضة المتبادلة استخدام مسار MHC I لعرض المستضدات الخارجية (غير الموجودة في الخلية نفسها) لتحفيز استجابة مناعية تكيفية عن طريق تنشيط الخلايا التائية السامة CD8+ التي تتعرف على المستضدات الخارجية على معقدات MHC من الفئة الأولى.

أُبلغ عن أول دليل على العرض المتبادل للمستضدات عام 1976 من قِبل مايكل ج. بيفان بعد حقن خلايا مزروعة تحمل جزيئات التوافق النسيجي الثانوي الغريبة (MiHA). وقد نتج عن ذلك استجابة مناعية من الخلايا التائية CD8+، حُفِّزت بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات لدى المتلقي ضد خلايا MiHA الغريبة. ^{[ 7 ]} وبناءً على ذلك، افترض بيفان أن هذه الخلايا العارضة للمستضدات قد ابتلعت خلايا MiHA الغريبة وعرضتها بشكل متبادل على الخلايا السامة CD8+ لدى المضيف، مما أدى إلى إطلاق استجابة مناعية تكيفية ضد النسيج المزروع. وقد أُطلق على هذه الملاحظة اسم "التنشيط المتبادل". ^{[ 8 ] [ 7 ]}

وفي وقت لاحق، ثار جدل كبير حول العرض المتبادل، والذي يُعتقد الآن أنه كان بسبب خصوصيات وقيود بعض الأنظمة التجريبية المستخدمة. ^{[ 9 ]}

تُعدّ الخلايا المتغصنة الخلاياَ الأساسية والأكثر كفاءةً في عرض المستضدات المتبادلة ، على الرغم من رصد قدرة البلاعم والخلايا اللمفاوية البائية والخلايا البطانية الجيبية على عرض المستضدات المتبادلة في الجسم الحي وفي المختبر. ومع ذلك، فقد وُجد أن الخلايا المتغصنة في الجسم الحي هي الأكثر كفاءةً وشيوعًا في عرض المستضدات المتبادلة في جزيئات MHC I. ^{[ 6 ]} يوجد نوعان فرعيان من الخلايا المتغصنة: الخلايا المتغصنة البلازمية (pDC) والخلايا المتغصنة النخاعية (mDC). توجد الخلايا المتغصنة البلازمية في الدم، وهي قادرة على عرض المستضدات المتبادلة مباشرةً أو من الخلايا المجاورة الميتة، ولكن أهميتها الفيزيولوجية الرئيسية تكمن في إفراز الإنترفيرون من النوع الأول استجابةً للعدوى الفيروسية. ^{[ 10 ]} تُصنّف الخلايا المتغصنة النخاعية إلى خلايا متغصنة مهاجرة، وخلايا متغصنة مقيمة، وخلايا لانغرهانس، وخلايا متغصنة التهابية. جميع الخلايا التغصنية النخاعية لها وظائف متخصصة وعوامل إفرازية، لكنها جميعًا قادرة على عرض المستضدات بشكل متقاطع من أجل تنشيط الخلايا التائية السامة CD8+. ^{[ 10 ]}

توجد عوامل عديدة تحدد وظيفة العرض المتبادل، مثل آلية امتصاص المستضد ومعالجته، بالإضافة إلى الإشارات البيئية وتنشيط الخلايا المتغصنة العارضة للمستضد. ويعتمد تنشيط هذه الخلايا على تحفيزها بواسطة الخلايا التائية المساعدة CD4+ . ويُعد جزيء التحفيز المشترك CD40/CD40L، إلى جانب وجود مستضد خارجي، من العوامل المحفزة لترخيص الخلايا المتغصنة، وبالتالي العرض المتبادل وتنشيط الخلايا التائية السامة الساذجة CD8+. ^{[ 11 ]}

بالإضافة إلى امتصاص البنية الصلبة، تُعدّل عملية البلعمة التي تقوم بها الخلايا المتغصنة حركية النقل والنضج داخل الجسيمات الداخلية. ونتيجةً لذلك، تُوجّه المستضدات الذائبة الخارجية إلى مسار العرض المتبادل لمستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى بدلاً من مسار معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية. ومع ذلك، لا يزال هناك غموضٌ يكتنف الآلية الدقيقة للعرض المتبادل داخل الخلية العارضة للمستضد. حاليًا، يُقترح مساران رئيسيان: المسار السيتوبلازمي والمسار الفجوي. ^{[ 6 ]}

تبدأ المسار الفجوي عبر عملية البلعمة الخلوية لمستضد خارج الخلية بواسطة خلية متغصنة. ^{[ 6 ]} تؤدي البلعمة الخلوية إلى تكوين حويصلة بلعمية، حيث يؤدي ازدياد حموضة البيئة، بالإضافة إلى تنشيط إنزيمات مثل البروتيازات الليزوزومية، إلى تحلل المستضد إلى ببتيدات. بعد ذلك، يمكن تحميل الببتيدات على أخاديد ارتباط MHC I داخل الجسيم البلعمي. ^{[ 6 ]} من غير الواضح ما إذا كان جزيء MHC I يُصدَّر من الشبكة الإندوبلازمية قبل تحميل الببتيد، أو يُعاد تدويره من غشاء الخلية قبل تحميل الببتيد. ^{[ 6 ]} بمجرد تحميل ببتيد المستضد الخارجي على جزيء MHC من الفئة الأولى، يُصدَّر المركب إلى سطح الخلية لعرض المستضد المتبادل.

هناك أيضًا أدلة تشير إلى أن العرض المتبادل يتطلب مسارًا منفصلاً في نسبة من الخلايا المتغصنة CD8(+) القادرة على العرض المتبادل. يُسمى هذا المسار مسار التحويل السيتوبلازمي. ^{[ 10 ]} على غرار المسار الفجوي، تُمتص المستضدات إلى داخل الخلية عبر البلعمة. تُنقل بروتينات المستضد من هذا الحيز إلى السيتوبلازم بآليات غير معروفة. داخل السيتوبلازم، تُعالج المستضدات الخارجية بواسطة البروتيازوم وتُحلل إلى ببتيدات. ^{[ 10 ]} يمكن نقل هذه الببتيدات المُعالجة إما بواسطة ناقل TAP إلى الشبكة الإندوبلازمية، ^{[ 12 ] [ 13 ]} أو إعادتها إلى نفس الجسيم الداخلي لتحميلها على معقدات MHC من الفئة الأولى. ^{[ 14 ]} يُعتقد أن تحميل MHC من الفئة الأولى يحدث في كل من الشبكة الإندوبلازمية والحويصلات البلعمية، مثل الجسيم الداخلي في المسار السيتوبلازمي. ^{[ 10 ]} لتحميل جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى داخل الشبكة الإندوبلازمية، تُحمّل ببتيدات المستضد الخارجية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى بمساعدة مُركّب تحميل الببتيد وبروتينات مُرافقة مثل بيتا-2 ميكروغلوبولين ، و ERAP ، وتاباسين ، وكالريتيكولين . ^{[ 10 ]} بعد تحميل ببتيد المستضد، يُنقل جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي خارج الشبكة الإندوبلازمية، عبر جهاز غولجي ، ثم إلى سطح الخلية للعرض المتبادل. ^{[ 10 ]}

يبدو أن كلا المسارين قادران على الحدوث داخل الخلية العارضة للمستضد، وقد يتأثران بعوامل بيئية مثل مثبطات البروتيازوم والبلعمة. ^{[ 6 ]}

ثبت أن العرض المتبادل للمستضدات يلعب دورًا في الدفاع المناعي ضد العديد من الفيروسات ( مثل فيروس الهربس ، وفيروس الإنفلونزا ، والفيروس المضخم للخلايا ، وفيروس إبشتاين- بار ، وفيروس نقص المناعة القردي ، وفيروس الورم الحليمي ، وغيرها)، والبكتيريا (مثل الليستيريا، والسالمونيلا، والإشريكية القولونية ، والمتفطرة السلية ، وغيرها)، والأورام (مثل أورام الدماغ، والبنكرياس، والورم الميلانيني، وسرطان الدم، وغيرها). ^{[ 15 ] [ 16 ]} على الرغم من قدرة العديد من الفيروسات على تثبيط نشاط الخلايا المتغصنة وتفكيكه، فإن الخلايا المتغصنة التي تعرض المستضدات بشكل متبادل، والتي لا تتأثر بالفيروس، قادرة على ابتلاع الخلية المحيطية المصابة، ومع ذلك تستمر في عرض المستضد الخارجي على الخلايا التائية السامة. ^{[ 17 ]} يمكن لعملية التنشيط المتبادل أن تعزز المناعة ضد المستضدات التي تستهدف الأنسجة المحيطية داخل الخلايا والتي لا تستطيع الأجسام المضادة المنتجة من خلال الخلايا البائية الوصول إليها. ^{[ 17 ]} كما أن التنشيط المتبادل يتجنب استراتيجيات التهرب المناعي الفيروسي، مثل تثبيط معالجة المستضد . وبالتالي، فإن الاستجابات المناعية ضد الفيروسات القادرة على ذلك، مثل فيروسات الهربس، تعتمد بشكل كبير على العرض المتبادل لتحقيق استجابة مناعية ناجحة. وبشكل عام، يُسهم العرض المتبادل في تسهيل الاستجابة المناعية التكيفية ضد الفيروسات داخل الخلايا والخلايا السرطانية. ^{[ 6 ]}

يُعدّ العرض المتبادل المعتمد على الخلايا المتغصنة ذا أهمية بالغة في لقاحات العلاج المناعي للسرطان . إذ يُمكن توجيه حقن اللقاحات المضادة للأورام إلى مجموعات فرعية محددة من الخلايا المتغصنة في أنسجة الجلد الطرفية، مثل الخلايا المتغصنة المهاجرة وخلايا لانغرهانس. ^{[ 10 ]} بعد التنشيط الناتج عن اللقاح، تستطيع الخلايا المتغصنة الهجرة إلى العقد اللمفاوية وتنشيط الخلايا التائية المساعدة CD4+، بالإضافة إلى تحفيز الخلايا التائية السامة CD8+. يُؤدي هذا التوليد المكثف للخلايا التائية CD8+ المنشطة والموجهة ضد الورم إلى زيادة المناعة المضادة للأورام، كما يُمكنه التغلب على العديد من التأثيرات المثبطة للمناعة التي تُسببها الخلايا السرطانية. ^{[ 10 ]}

للخلايا المتغصنة العارضة للمستضدات تأثير كبير على تعزيز التسامح المناعي المركزي والمحيطي . في التسامح المركزي ، تتواجد الخلايا المتغصنة داخل الغدة الزعترية ، وهي موقع نمو ونضج الخلايا التائية. تستطيع الخلايا المتغصنة الزعترية ابتلاع الخلايا الظهارية الزعترية النخاعية الميتة، وعرض الببتيدات الذاتية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC class I) كآلية انتقاء سلبي للخلايا التائية السامة التي تتمتع بألفة عالية للببتيدات الذاتية. ^{[ 6 ]} يبدأ عرض المستضدات النسيجية النوعية بواسطة الخلايا الظهارية الزعترية النخاعية (mTEC)، ولكنه يتعزز بواسطة الخلايا المتغصنة الزعترية بعد التعبير عن جين AIRE وابتلاع الخلايا الظهارية الزعترية النخاعية. ^{[ 6 ]} على الرغم من أن وظيفة الخلايا المتغصنة في التسامح المركزي لا تزال غير معروفة بشكل كامل، إلا أنه يبدو أن الخلايا المتغصنة الزعترية تعمل كمكمل للخلايا الظهارية الزعترية النخاعية أثناء الانتقاء السلبي للخلايا التائية.

فيما يتعلق بالتسامح المحيطي ، تستطيع الخلايا المتغصنة الساكنة في الأنسجة المحيطية تعزيز التسامح الذاتي ضد الخلايا التائية السامة التي لها ألفة للببتيدات الذاتية. ويمكنها عرض مستضدات خاصة بالأنسجة داخل العقدة اللمفاوية لتنظيم الخلايا التائية السامة ومنعها من بدء استجابة مناعية تكيفية، وكذلك تنظيم الخلايا التائية السامة التي لها ألفة عالية للأنسجة الذاتية، ولكنها لا تزال قادرة على الإفلات من التسامح المركزي. ^{[ 6 ]} وتستطيع الخلايا المتغصنة العارضة المتبادلة تحفيز فقدان الاستجابة المناعية، أو الاستماتة الخلوية، أو حالات تنظيم الخلايا التائية للخلايا التائية السامة ذات الألفة الذاتية العالية. ولهذا آثار كبيرة على الدفاع ضد اضطرابات المناعة الذاتية وتنظيم الخلايا التائية السامة الخاصة بالذات. ^{[ 18 ]}

• عرض مشترك في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب