مجمع التوافق النسيجي الرئيسي

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

جزيء معقد التوافق النسيجي الرئيسي
بروتين معقد التوافق النسيجي الرئيسي (الفئة الأولى) باللون البرتقالي والوردي، مع ببتيد معروض باللون الأحمر. الغشاء باللون الرمادي. تظهر المجالات عبر الغشاء والسيتوبلازمية في شكل رسوم متحركة. ( قاعدة بيانات البروتين : 1hsa ​)
المعرفات
رمزHLA
انتربروحقوق الملكية الفكرية 001039
الغشاء63

المعقد النسيجي الرئيسي ( MHC ) هو موضع كبير على الحمض النووي للفقاريات يحتوي على مجموعة من الجينات المتعددة الأشكال المترابطة بشكل وثيق والتي تشفر بروتينات سطح الخلية الأساسية للجهاز المناعي التكيفي . تسمى هذه البروتينات السطحية للخلية بجزيئات المعقد النسيجي الرئيسي .

يأتي اسم هذا الموضع من اكتشافه من خلال دراسة توافق الأنسجة المزروعة. [1] كشفت الدراسات اللاحقة أن رفض الأنسجة بسبب عدم التوافق ليس سوى جانب من الوظيفة الكاملة لجزيئات MHC، والتي تتمثل في ربط المستضد المشتق من البروتينات الذاتية، أو من مسببات الأمراض، وإحضار عرض المستضد إلى سطح الخلية للتعرف عليه بواسطة الخلايا التائية المناسبة . [2] تتوسط جزيئات MHC تفاعلات كريات الدم البيضاء ، والتي تسمى أيضًا خلايا الدم البيضاء (WBCs)، مع كريات الدم البيضاء الأخرى أو مع خلايا الجسم. يحدد MHC توافق المتبرع لزراعة الأعضاء ، بالإضافة إلى قابلية الشخص للإصابة بأمراض المناعة الذاتية .

في الخلية، يتم تصنيع وتحلل جزيئات البروتين من النمط الظاهري للمضيف أو من كيانات بيولوجية أخرى بشكل مستمر. يعرض كل جزيء من معقد التوافق النسيجي الكبير على سطح الخلية ببتيدًا صغيرًا (جزء جزيئي من البروتين) يسمى النمط الظاهري . [3] تمنع المستضدات الذاتية المعروضة الجهاز المناعي للكائن الحي من استهداف خلاياه. يؤدي عرض البروتينات المشتقة من مسببات الأمراض إلى القضاء على الخلية المصابة بواسطة الجهاز المناعي.

يتم تحقيق تنوع عرض المستضد الذاتي للفرد ، بوساطة مستضدات MHC الذاتية، بثلاث طرق على الأقل: (1) ذخيرة MHC للكائن الحي متعددة الجينات (عبر جينات متعددة متفاعلة)؛ (2) التعبير عن MHC مشترك (من كلتا مجموعتي الأليلات الموروثة)؛ (3) متغيرات جين MHC متعددة الأشكال للغاية (تتنوع بشكل كبير من كائن حي إلى آخر داخل النوع ). [4] لوحظ الانتقاء الجنسي في الفئران الذكور التي تختار التزاوج مع الإناث ذات MHCs مختلفة. [5] أيضًا، على الأقل بالنسبة لعرض MHC I، كان هناك دليل على ربط الببتيد المستضدي ، والذي يمكن أن يجمع بين الببتيدات من بروتينات مختلفة، مما يزيد بشكل كبير من تنوع المستضد. [6]

اكتشاف

تم إجراء أول أوصاف لمعقد التوافق النسيجي الكبير بواسطة عالم المناعة البريطاني بيتر جورير في عام 1936. [7] تم التعرف على جينات معقد التوافق النسيجي الكبير لأول مرة في سلالات الفئران المتجانسة. زرع كلارنس ليتل الأورام عبر سلالات مختلفة ووجد رفضًا للأورام المزروعة وفقًا لسلالات المضيف مقابل المتبرع. [8] قام جورج سنيل بتربية سلالتين من الفئران بشكل انتقائي، وحصل على سلالة جديدة متطابقة تقريبًا مع إحدى السلالات السلفية، ولكنها تختلف بشكل حاسم في التوافق النسيجي - أي توافق الأنسجة عند الزرع - وبالتالي حدد موضعًا لمعقد التوافق النسيجي الكبير . [9] في وقت لاحق، أظهر جان دوسيت وجود جينات معقد التوافق النسيجي الكبير في البشر ووصف أول مستضد للكريات البيضاء البشرية، وهو البروتين الذي نسميه الآن HLA-A2. بعد بضع سنوات،  أظهر باروج بيناسيراف أن جينات معقد التوافق النسيجي الكبير متعددة الأشكال لا تحدد فقط التكوين الفريد للمستضدات لدى الفرد ولكنها تنظم أيضًا التفاعل بين الخلايا المختلفة للجهاز المناعي. وقد حصل هؤلاء العلماء الثلاثة على جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب عام 1980 [10] لاكتشافاتهم المتعلقة "بالهياكل المحددة وراثيًا على سطح الخلية والتي تنظم التفاعلات المناعية".

نُشر أول معقد التوافق النسيجي الكبير المتسلسل والموضح بالكامل للبشر في عام 1999 بواسطة اتحاد من مراكز التسلسل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة واليابان في مجلة Nature . [11] لقد كان "معقد التوافق النسيجي الكبير الافتراضي" لأنه كان عبارة عن فسيفساء من أفراد مختلفين. نُشر موضع أقصر بكثير لمعقد التوافق النسيجي الكبير من الدجاج في نفس العدد من مجلة Nature . [12] تم تسلسل العديد من الأنواع الأخرى ودُرست تطور معقد التوافق النسيجي الكبير، على سبيل المثال في الأبوسوم قصير الذيل الرمادي ( Monodelphis domestica )، وهو حيوان جرابي ، يمتد معقد التوافق النسيجي الكبير إلى 3.95 ميجا بايت، مما ينتج عنه 114 جينًا، 87 منها مشتركة مع البشر. [13] يكمن التباين الجيني لمعقد التوافق النسيجي الكبير لدى الجرابيات بين الثدييات والطيور ، ويُعتبر الحد الأدنى من تشفير معقد التوافق النسيجي الكبير، ولكنه أقرب في التنظيم إلى غير الثدييات . تم إنشاء قاعدة بيانات IPD-MHC [14] والتي توفر مستودعًا مركزيًا لتسلسلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من عدد من الأنواع المختلفة. اعتبارًا من الإصدار في 19 ديسمبر 2019، تحتوي قاعدة البيانات على معلومات حول 77 نوعًا.

الجينات

يوجد موضع MHC في جميع الفقاريات الفكية ؛ ويُفترض أنه نشأ منذ حوالي 450 مليون سنة. [15] وعلى الرغم من الاختلاف في عدد الجينات المتضمنة في MHC للأنواع المختلفة، فإن التنظيم العام للموضع متشابه إلى حد ما. يحتوي MHC المعتاد على حوالي مائة جين وجين زائف، لا تشارك جميعها في المناعة. في البشر ، تحدث منطقة MHC على الكروموسوم 6 ، بين العلامات الجينية المجاورة MOG و COL11A2 (من 6p22.1 إلى 6p21.3 حوالي 29 ميجا بايت إلى 33 ميجا بايت على مجموعة hg38)، وتحتوي على 224 جينًا تمتد على 3.6 أزواج قواعد ضخمة (3600000 قاعدة). [11] حوالي نصفها لها وظائف مناعية معروفة. يُطلق على MHC البشري أيضًا اسم مجمع HLA ( مستضد الكريات البيضاء البشرية ) (غالبًا HLA فقط). وبالمثل، هناك مستضدات الكريات البيضاء لدى الخنازير (SLA)، ومستضدات الكريات البيضاء لدى الأبقار (BoLA)، ومستضدات الكريات البيضاء لدى الكلاب (DLA)، وما إلى ذلك. ومع ذلك، تاريخيًا، يُطلق على MHC في الفئران اسم نظام التوافق النسيجي 2 أو H-2 فقط، بينما يُشار إليه باسم مجمع RT1 في الفئران، والموضع B في الدجاج. [ بحاجة لمصدر ]

تنقسم عائلة جينات MHC إلى ثلاث مجموعات فرعية: MHC class I و MHC class II و MHC class III . ومن بين كل تلك الجينات الموجودة في MHC، هناك نوعان من الجينات التي تشفر البروتينات جزيئات MHC class I وجزيئات MHC class II التي تشارك بشكل مباشر في عرض المستضد . هذه الجينات متعددة الأشكال بدرجة كبيرة، حيث تم إيداع 19031 أليل من HLA من الفئة الأولى و7183 من HLA من الفئة الثانية للبشر في قاعدة بيانات IMGT. [16]

فصل الترميز تعبير
أنا (1) البروتينات المرتبطة بالببتيد، والتي تختار تسلسلات قصيرة من الأحماض الأمينية لعرض المستضد ، وكذلك (2) الجزيئات التي تساعد في معالجة المستضد (مثل TAP والتاباسين ). سلسلة واحدة تسمى α، والتي تكون ربيطاتها هي مستقبل CD8 - الذي تحمله الخلايا التائية السامة للخلايا بشكل خاص - والمستقبلات المثبطة التي تحملها الخلايا القاتلة الطبيعية
الثاني (1) بروتينات ربط الببتيد و(2) البروتينات التي تساعد في تحميل المستضد على بروتينات ربط الببتيد في الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير (مثل MHC II DM و MHC II DQ و MHC II DR و MHC II DP ). سلسلتين، تسمى α و β، تكون ربيطاتهما عبارة عن مستقبلات CD4 التي تحملها الخلايا التائية المساعدة.
ثالثا بروتينات مناعية أخرى، خارج معالجة المستضد وتقديمه، مثل مكونات سلسلة المكمل (على سبيل المثال، C2 ، C4 ، العامل B )، والسيتوكينات الخاصة بالإشارات المناعية (على سبيل المثال، TNF-α )، وبروتينات الصدمة الحرارية التي تحمي الخلايا من الضغوط متنوع

البروتينات

مجمع مستقبلات الخلايا التائية مع MHC-I و MHC-II

MHC الفئة الأولى

يتم التعبير عن جزيئات MHC من الفئة الأولى في جميع الخلايا النووية وأيضًا في الصفائح الدموية - في الأساس جميع الخلايا باستثناء خلايا الدم الحمراء . تقدم الخلايا التائية القاتلة ، والتي تسمى أيضًا الخلايا التائية السامة (CTLs). تعبر الخلايا التائية القاتلة عن مستقبلات CD8، بالإضافة إلى مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). عندما يلتحم مستقبل CD8 الخاص بالخلايا التائية القاتلة بجزيء MHC من الفئة الأولى، إذا كان مستقبل الخلايا التائية القاتلة مناسبًا للجزيء داخل جزيء MHC من الفئة الأولى، فإن الخلايا التائية القاتلة تحفز الخلية على الخضوع لموت الخلايا المبرمج عن طريق موت الخلايا المبرمج . وبالتالي، تساعد الفئة الأولى من MHC في التوسط في المناعة الخلوية ، وهي وسيلة أساسية لمعالجة مسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل الفيروسات وبعض البكتيريا ، بما في ذلك أشكال البكتيريا L ، والجنس البكتيري Mycoplasma ، والجنس البكتيري Rickettsia . في البشر، تتألف الفئة الأولى من MHC من جزيئات HLA-A و HLA-B و HLA-C . [ بحاجة لمصدر ]

نُشر أول هيكل بلوري لجزيء MHC من الفئة الأولى، HLA-A2 البشري، في عام 1989. [17] كشف الهيكل أن جزيئات MHC-I عبارة عن ثنائيات غير متجانسة . لديهم وحدة فرعية α ثقيلة متعددة الأشكال يوجد جينها داخل موضع MHC ووحدة فرعية صغيرة ثابتة من β 2 ميكروغلوبولين يوجد جينها عادةً خارجها. تحتوي السلسلة الثقيلة متعددة الأشكال لجزيء MHC-I على منطقة خارج الخلية الطرفية الأمينية تتكون من ثلاثة مجالات، α1 وα2 وα3، حلزون عبر الغشاء لتثبيت جزيء MHC-I على سطح الخلية وذيل سيتوبلازمي قصير. يشكل مجالان، α1 وα2، أخدودًا عميقًا لربط الببتيد بين حلزوني α طويلين وأرضية الأخدود المشكل بواسطة ثمانية خيوط β. يشارك المجال الشبيه بالغلوبولين المناعي α3 في التفاعل مع مستقبل CD8 المشارك. يوفر β 2 microglobulin استقرار المركب ويشارك في التعرف على معقد MHC من الفئة الأولى للببتيد بواسطة المستقبل المشارك CD8 . [18] يرتبط الببتيد بشكل غير تساهمي بمعقد MHC-I، ويتم تثبيته بواسطة الجيوب العديدة الموجودة على أرضية أخدود ربط الببتيد. تملأ السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الأكثر تعددًا للأشكال في الأليلات البشرية الجزء المركزي والأوسع من أخدود الربط، بينما تتجمع السلاسل الجانبية المحفوظة عند الأطراف الضيقة للأخدود.

منظر تخطيطي لجزيئات MHC من الصنف الأول والصنف الثاني

تقدم جزيئات MHC الكلاسيكية أنماطًا متباينة لمستقبلات الخلايا التائية CD8+. تُظهر الجزيئات غير الكلاسيكية (فئة MHC IB) تعدد أشكال وأنماط تعبير ومستضدات معروضة محدودة؛ تنقسم هذه المجموعة إلى مجموعة مشفرة داخل مواضع MHC (على سبيل المثال، HLA-E و-F و-G)، بالإضافة إلى تلك التي لا (على سبيل المثال، ربيطات الإجهاد مثل ULBPs وRae1 وH60)؛ لا يزال المستضد/الربيطة للعديد من هذه الجزيئات غير معروف، لكنها يمكن أن تتفاعل مع كل من الخلايا التائية CD8+ والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا القاتلة الطبيعية. تم استنتاج أن أقدم سلالة MHC من الفئة I غير الكلاسيكية التطورية في البشر هي السلالة التي تتضمن جزيئات CD1 وPROCR (المعروفة أيضًا باسم EPCR ). ربما تم تأسيس هذا النسب قبل نشأة أنواع رباعيات الأرجل. [19] ومع ذلك، فإن سلالة الفئة الأولى غير الكلاسيكية من معقد التوافق النسيجي الكبير التي يوجد دليل على أنها تأسست قبل الانفصال التطوري بين شعاعيات الزعانف والأسماك ذات الزعانف الفصية بالإضافة إلى رباعيات الأرجل هي السلالة Z والتي تم العثور على أعضائها معًا في كل نوع من الأنواع ذات معقد التوافق النسيجي الكبير الكلاسيكي من الفئة الأولى، وفي الأسماك الرئوية وفي جميع الأسماك ذات الزعانف الشعاعية؛ [20] لا يُفهم سبب الحفاظ على سلالة Z جيدًا في الأسماك ذات الزعانف الشعاعية ولكنها فقدت في رباعيات الأرجل.

MHC الفئة الثانية

يمكن التعبير عن MHC class II بشكل مشروط بواسطة جميع أنواع الخلايا، ولكن يحدث عادةً فقط في الخلايا "المهنية" المقدمة للمستضد (APCs): الخلايا البلعمية ، والخلايا البائية ، وخاصة الخلايا الشجيرية (DCs). تستقبل الخلية المقدمة للمستضد بروتينًا مستضديًا ، وتؤدي معالجة المستضد ، وتعيد جزءًا جزيئيًا منه - وهو جزء يسمى النمط الظاهري - وتعرضه على سطح الخلية المقدمة للمستضد مقترنًا بجزيء MHC class II ( عرض المستضد ). على سطح الخلية، يمكن التعرف على النمط الظاهري بواسطة هياكل مناعية مثل مستقبلات الخلايا التائية (TCRs). المنطقة الجزيئية التي ترتبط بالنمط الظاهري هي المتراس .

على أسطح الخلايا التائية المساعدة توجد مستقبلات CD4، وكذلك مستقبلات الخلايا التائية. عندما يلتحم جزيء CD4 للخلية التائية المساعدة الساذجة بجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية للخلية المقدمة للمستضد، يمكن لمستقبل الخلايا التائية الخاص بها أن يلتقي ويرتبط بالنظير المقترن داخل معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية. هذا الحدث يجهز الخلية التائية الساذجة . وفقًا للبيئة المحلية، أي توازن السيتوكينات التي تفرزها الخلايا المقدمة للمستضد في البيئة الدقيقة، تستقطب الخلية التائية المساعدة الساذجة (Th0 ) إما إلى خلية ذاكرة Th أو خلية Th مؤثرة من النمط الظاهري إما من النوع 1 (Th1 ) أو النوع 2 (Th2 ) أو النوع 17 (Th17 ) أو التنظيمي/القمعي (T reg )، كما تم تحديده حتى الآن، وهو التمايز النهائي للخلية Th.

وبالتالي، يتوسط MHC من الدرجة الثانية التحصين ضد - أو، إذا استقطبت الخلايا المقدمة للمستضدات الخلايا Th 0 بشكل أساسي إلى الخلايا التنظيمية التائية، التسامح المناعي - لمستضد . يعد الاستقطاب أثناء التعرض الأولي لمستضد أمرًا أساسيًا في تحديد عدد من الأمراض المزمنة ، مثل أمراض الأمعاء الالتهابية والربو ، عن طريق تحريف الاستجابة المناعية التي تنسقها خلايا الذاكرة Th عندما يتم تشغيل استدعاء ذاكرتها عند التعرض الثانوي لمستضدات مماثلة. تعبر الخلايا البائية عن MHC من الدرجة الثانية لتقديم المستضدات إلى Th 0 ، ولكن عندما ترتبط مستقبلات الخلايا البائية الخاصة بها بنظائر متطابقة، وهي تفاعلات لا يتوسطها MHC، تفرز هذه الخلايا البائية المنشطة الغلوبولينات المناعية القابلة للذوبان: جزيئات الأجسام المضادة التي تتوسط المناعة الخلطية .

إن جزيئات MHC من الفئة الثانية هي أيضًا ثنائيات غير متجانسة، والجينات لكل من الوحدات الفرعية α وβ متعددة الأشكال وتقع داخل المنطقة الفرعية من الفئة الثانية من MHC. ويتكون أخدود ربط الببتيد لجزيئات MHC-II من المجالات الطرفية الأمينية لكلا الوحدتين الفرعيتين من ثنائيات غير متجانسة، α1 وβ1، على عكس جزيئات MHC-I، حيث يشارك مجالان من نفس السلسلة. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي كلتا الوحدتين الفرعيتين من MHC-II على حلزون عبر الغشاء ومجالات الغلوبولين المناعي α2 أو β2 التي يمكن التعرف عليها بواسطة مستقبلات CD4 المشاركة. [21] وبهذه الطريقة، توجه جزيئات MHC نوع الخلايا الليمفاوية التي قد ترتبط بالمستضد المعطى بألفة عالية، حيث تعبر الخلايا الليمفاوية المختلفة عن مستقبلات مشاركة مختلفة لمستقبلات الخلايا التائية (TCR).

تحتوي جزيئات MHC من الفئة الثانية في البشر على خمسة إلى ستة أنماط نظيرة . تقدم الجزيئات الكلاسيكية الببتيدات إلى الخلايا الليمفاوية CD4+. الجزيئات غير الكلاسيكية ، والمعروفة أيضًا باسم الملحقات، لها وظائف داخل الخلايا. لا تظهر على الأغشية الخلوية، ولكنها توجد في الأغشية الداخلية، حيث تساعد في تحميل الببتيدات المستضدية على جزيئات MHC من الفئة الثانية الكلاسيكية. تم العثور على جزيء MHC من الفئة الثانية غير الكلاسيكي المهم DM فقط من المستوى التطوري لسمكة الرئة، [22] على الرغم من وجود MHC من الفئة الثانية الكلاسيكية وغير الكلاسيكية أيضًا في الأسماك الأكثر بدائية. [23] [24]

رقم التسلسل الميزة [25] الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير الفئة الثانية MHC
1 تكوين سلاسل البولي ببتيد سلسلة ألفا (45 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة β2 ( 12 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة ألفا (30-34 كيلو دالتون في البشر)

سلسلة بيتا (26-29 كيلو دالتون في البشر)

2 مجال ربط المستضد المجالات α1 و α2 المجالات α1 و β1​
3 يرتبط بمستضدات البروتين بقايا 8-10 أحماض أمينية بقايا 13-18 حمض أميني
4 شق انحناء الببتيد الأرضية مكونة من صفائح بيتا والجوانب مكونة من صفائح ألفا

حلزونات مسدودة عند كلا الطرفين

الأرضية مكونة من صفائح بيتا والجوانب مكونة من صفائح ألفا

حلزونات مفتوحة من كلا الطرفين

5 أنماط الببتيد المستضدية

المشاركة في الربط

بقايا المرساة الموجودة في الأحماض الأمينية و

نهايات طرفية من الكربون

بقايا المرساة تقع بشكل موحد تقريبًا

على طول الببتيد

6 يقدم الببتيد المستضدي لـ خلايا T CD8+ خلايا CD4+ T

MHC الفئة الثالثة

على عكس الفئتين الأولى والثانية، فإن جزيئات الفئة الثالثة لها أدوار فسيولوجية ويتم ترميزها بين الفئتين الأولى والثانية على الذراع القصير للكروموسوم البشري 6. تتضمن جزيئات الفئة الثالثة العديد من البروتينات المفرزة ذات الوظائف المناعية: مكونات نظام المكمل (مثل C2 و C4 وعامل B )، والسيتوكينات (مثل TNF-α و LTA و LTB )، وبروتينات الصدمة الحرارية .

وظيفة

MHC هو المستضد النسيجي الذي يسمح للجهاز المناعي (على وجه التحديد الخلايا التائية) بالارتباط به والتعرف عليه وتحمله (التعرف التلقائي). كما أن MHC هو المرافق للببتيدات داخل الخلايا التي تتحد مع MHCs وتُعرض على مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) كمستضدات غريبة محتملة. يتفاعل MHC مع TCR ومستقبلاته المشتركة لتحسين ظروف الارتباط لتفاعل TCR مع المستضد، من حيث تقارب وخصوصية ارتباط المستضد، وفعالية نقل الإشارة.

في الأساس، يعتبر معقد الببتيد MHC عبارة عن معقد من المستضد الذاتي/المستضد الألوي. عند الارتباط، يجب أن تتحمل الخلايا التائية المستضد الذاتي من حيث المبدأ، لكنها تنشط عند تعرضها للمستضد الألوي. تحدث حالات المرض عندما يتم تعطيل هذا المبدأ.

عرض المستضد : ترتبط جزيئات MHC بكل من مستقبلات الخلايا التائية ومستقبلات CD4 / CD8 على الخلايا الليمفاوية التائية ، ويتفاعل النمط الظاهري للمستضد الموجود في أخدود ربط الببتيد في جزيء MHC مع المجال المتغير الشبيه بـ Ig في مستقبل الخلايا التائية لتحفيز تنشيط الخلايا التائية [26]

التفاعل المناعي الذاتي : إن وجود جزيئات معينة من MHC يمكن أن يزيد من خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية أكثر من غيرها. HLA-B27 هو مثال على ذلك. من غير الواضح كيف يزيد وجود نوع الأنسجة HLA-B27 من خطر الإصابة بالتهاب الفقار اللاصق والأمراض الالتهابية الأخرى المرتبطة به، ولكن تم طرح فرضيات حول الآليات التي تنطوي على عرض مستضد شاذ أو تنشيط الخلايا التائية.

التعرف على الأنسجة : جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير في المجمع مع النمط الظاهري للببتيد هي في الأساس روابط لمستقبلات الخلايا التائية. تصبح الخلايا التائية نشطة من خلال الارتباط بأخاديد ربط الببتيد في أي جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير لم يتم تدريبها على التعرف عليه أثناء الانتقاء الإيجابي في الغدة الزعترية .

معالجة المستضدات وتقديمها

مسار MHC من الصنف الأول : يتم تحلل البروتينات الموجودة في السيتوزول بواسطة البروتيازوم ، مما يؤدي إلى تحرير الببتيدات التي يتم استيعابها داخليًا بواسطة قناة TAP في الشبكة الإندوبلازمية ، حيث ترتبط بجزيئات MHC-I التي تم تصنيعها حديثًا. تدخل معقدات MHC-I/الببتيد إلى جهاز جولجي ، وتتحول إلى جليكوزيلات ، وتدخل الحويصلات الإفرازية، وتندمج مع غشاء الخلية ، وتخرج إلى غشاء الخلية متفاعلة مع الخلايا الليمفاوية التائية.

يتم معالجة الببتيدات وتقديمها من خلال مسارين كلاسيكيين:

  • في فئة MHC II ، تبتلع الخلايا البلعمية مثل الخلايا البلعمية والخلايا الشجيرية غير الناضجة الكيانات عن طريق البلعمة إلى الحويصلات البلعمية - على الرغم من أن الخلايا البائية تُظهر عملية البلعمة الأكثر عمومية إلى الحويصلات الداخلية - والتي تندمج مع الليزوزومات التي تعمل إنزيماتها الحمضية على تقسيم البروتين الممتص إلى العديد من الببتيدات المختلفة. من خلال الديناميكيات الفيزيائية والكيميائية في التفاعل الجزيئي مع متغيرات فئة MHC II المحددة التي يحملها المضيف، والمشفرة في جينوم المضيف، يُظهر ببتيد معين هيمنة مناعية ويحمل جزيئات فئة MHC II. يتم نقلها إلى سطح الخلية وإخراجها إليه. [27]
  • في فئة MHC I ، تقدم أي خلية نووية عادةً ببتيدات سيتوبلازمية، معظمها ببتيدات ذاتية مشتقة من دوران البروتين ومنتجات الريبوسوم المعيبة. أثناء العدوى الفيروسية أو عدوى الكائنات الحية الدقيقة داخل الخلايا أو التحول السرطاني، يتم أيضًا تحميل مثل هذه البروتينات المتحللة في البروتوسوم على جزيئات MHC من الفئة I وعرضها على سطح الخلية. يمكن للخلايا الليمفاوية التائية اكتشاف ببتيد معروض بنسبة 0.1-1% من جزيئات MHC.
ارتباط الببتيد بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول والصنف الثاني ، حيث يظهر ارتباط الببتيدات بين جدران حلزون ألفا، على قاعدة من صفائح بيتا. يظهر الفرق في مواضع الارتباط. يتصل الصنف الأول في المقام الأول ببقايا العمود الفقري عند مناطق الطرف الكربوكسيلي والأمين، بينما يتصل الصنف الثاني في المقام الأول بطول العمود الفقري للبقايا. يتم تحديد الموقع الدقيق لبقايا الارتباط بواسطة أليل معقد التوافق النسيجي الكبير. [28]
الجدول 2. خصائص مسارات معالجة المستضد
مميزة مسار MHC-I مسار MHC-II
تكوين معقد الببتيد-MHC المستقر سلسلة متعددة الأشكال من ميكروغلوبولين ألفا وبيتا 2 ، ببتيد مرتبط بسلسلة ألفا السلاسل متعددة الأشكال α و β، الببتيد يرتبط بكليهما
أنواع الخلايا المقدمة للمستضد (APC) جميع الخلايا النووية الخلايا الشجيرية ، الخلايا البلعمية وحيدة النواة، الخلايا الليمفاوية البائية ، بعض الخلايا البطانية، ظهارة الغدة الزعترية
الخلايا الليمفاوية التائية قادرة على الاستجابة الخلايا الليمفاوية التائية السامة (CD8+) الخلايا التائية المساعدة (CD4+)
أصل البروتينات المستضدية البروتينات السيتوبلازمية (يتم تصنيعها في الغالب بواسطة الخلية؛ وقد تدخل أيضًا من الوسط خارج الخلية عبر الجسيمات البلعمية ) البروتينات الموجودة في الحويصلات أو الليسوسومات (معظمها يتم امتصاصها من وسط خارج الخلية)
الأنزيمات المسؤولة عن تكوين الببتيد البروتيازوم السيتوبلازمي البروتيازات من الحويصلات الداخلية والليزوزومات (على سبيل المثال، الكاثيبسين )
موقع تحميل الببتيد على جزيء MHC الشبكة الإندوبلازمية حجرة حويصلية متخصصة
الجزيئات المشاركة في نقل الببتيدات وتحميلها على جزيئات MHC TAP (الناقل المرتبط بمعالجة المستضد) DM، سلسلة ثابتة

قيود التعرف على الخلايا الليمفاوية التائية

في تطورها في الغدة الزعترية ، يتم اختيار الخلايا التائية للتعرف على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الخاصة بالمضيف، ولكن ليس على مستضدات ذاتية أخرى. بعد الاختيار، تظهر كل خلية لمفاوية تائية خصوصية مزدوجة: يتعرف مستقبل الخلايا التائية على معقد التوافق النسيجي الكبير الخاص بالمضيف، ولكن فقط على مستضدات غير ذاتية.

يحدث تقييد MHC أثناء نمو الخلايا الليمفاوية في الغدة الزعترية من خلال عملية تُعرف باسم الاختيار الإيجابي . تخضع الخلايا التائية التي لا تتلقى إشارة بقاء إيجابية - بوساطة الخلايا الظهارية في الغدة الزعترية التي تقدم الببتيدات الذاتية المرتبطة بجزيئات MHC - لمستقبل الخلايا التائية الخاصة بها للموت الخلوي المبرمج. يضمن الاختيار الإيجابي أن الخلايا التائية الناضجة يمكنها التعرف وظيفيًا على جزيئات MHC في المحيط (أي في أي مكان آخر في الجسم).

لا تتعرف مستقبلات الخلايا التائية إلا على النمط الظاهري المتتالي ، والذي يُطلق عليه أيضًا النمط الظاهري الخطي ، للببتيدات فقط، وفقط إذا اقترن بجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير. (ومع ذلك، تتعرف جزيئات الأجسام المضادة التي تفرزها الخلايا البائية المنشطة على النمط الظاهري المتنوع - الببتيد والدهون والكربوهيدرات والأحماض النووية - وتتعرف على النمط الظاهري التكويني ، الذي له بنية ثلاثية الأبعاد ).

في اختيار الشريك الجنسي

تمكن جزيئات MHC الجهاز المناعي من مراقبة مجموعة جزيئات البروتين في خلية مضيفة، كما أن تنوع MHC الأكبر يسمح بتنوع أكبر في عرض المستضد . في عام 1976، أظهر يامازاكي وآخرون اختيار شريك جنسي من قبل الفئران الذكور للإناث من MHC مختلف. تم الحصول على نتائج مماثلة مع الأسماك . [29] تجد بعض البيانات معدلات أقل لفقدان الحمل المبكر في الأزواج البشر الذين لديهم جينات MHC مختلفة. [30]

قد يكون MHC مرتبطًا باختيار الشريك في بعض المجتمعات البشرية، وهي النظرية التي وجدت دعمًا من الدراسات التي أجراها أوبر وزملاؤه في عام 1997، [31] وكذلك من قبل شايكس وزملائه في عام 2008. [32] ومع ذلك، كانت النتائج الأخيرة مثيرة للجدل. [33] إذا كانت موجودة، فقد تكون هذه الظاهرة ناتجة عن الشم ، حيث يبدو أن النمط الظاهري لـ MHC متورط بقوة في قوة ورائحة المركبات المدركة من العرق . تُظهر إسترات الأحماض الدهنية - مثل أونديكانوات الميثيل، وديكانوات الميثيل، ونونانوات الميثيل، وأوكتانوات الميثيل، وهكسانوات الميثيل - ارتباطًا قويًا بـ MHC. [34]

في عام 1995، وجد كلاوس ويديكيند أنه في مجموعة من طالبات الكلية اللاتي استنشقن قمصانًا يرتديها طلاب ذكور لمدة ليلتين (بدون مزيل عرق أو كولونيا أو صابون معطر)، اختارت غالبية النساء القمصان التي يرتديها رجال من معقدات التوافق النسيجي الرئيسية المختلفة، وهو تفضيل ينعكس إذا كانت النساء يتناولن موانع الحمل الفموية. [35] في عام 2005 في مجموعة من 58 موضوعًا، كانت النساء أكثر ترددًا عند تقديم معقدات التوافق النسيجي الرئيسية مثل خاصتهن، [36] على الرغم من أنه مع موانع الحمل الفموية، لم تظهر النساء أي تفضيل معين. [37] لا توجد دراسات تُظهر مدى تأثير تفضيل الرائحة على اختيار الشريك (أو العكس).

التنوع التطوري

تمتلك معظم الثدييات متغيرات MHC مشابهة لتلك الموجودة لدى البشر، الذين يحملون تنوعًا أليليًا كبيرًا ، وخاصة بين الجينات الكلاسيكية التسعة - ويبدو أن هذا يرجع إلى حد كبير إلى تكرار الجينات - على الرغم من أن مناطق MHC البشرية تحتوي على العديد من الجينات الزائفة . [38] تحتوي أكثر المواضع تنوعًا، وهي HLA-A وHLA-B وHLA-C، على ما يقرب من 6000 و7200 و5800 أليل معروف على التوالي. [39] العديد من أليلات HLA قديمة، وأحيانًا تكون أقرب إلى أليلات MHC لدى الشمبانزي من بعض الأليلات البشرية الأخرى لنفس الجين.

لقد تحدى التنوع الأليلي لمعقد التوافق النسيجي الكبير علماء الأحياء التطوريين في تفسيره. حيث افترض معظمهم أن الاختيار المتوازن هو أي عملية اختيار طبيعية لا يكون فيها أي أليل واحد هو الأكثر ملاءمة على الإطلاق، مثل الاختيار المعتمد على التردد [40] وميزة المتغاير الزيجوت . يفترض التطور المشترك الممرض، كنوع من الاختيار المتوازن، أن الأليلات المشتركة تتعرض لأكبر قدر من الضغط الممرض، مما يؤدي إلى الاختيار الإيجابي للأليلات غير الشائعة - أهداف متحركة، إذا جاز التعبير، لمسببات الأمراض. ومع انخفاض الضغط الممرض على الأليلات المشتركة سابقًا، يستقر تواترها في السكان، وتظل متداولة في عدد كبير من السكان. [41] كما أن الانجراف الجيني هو أيضًا قوة دافعة رئيسية في بعض الأنواع. [42] [43] ومن الممكن أن تتسبب التأثيرات المشتركة لبعض أو كل هذه العوامل في التنوع الجيني. [44]

وقد تم اقتراح تنوع MHC أيضًا كمؤشر محتمل للحفاظ على البيئة، لأن السكان المستقرين والكبيرين يميلون إلى إظهار تنوع MHC أكبر من السكان الأصغر حجمًا والمعزولين. [45] [46] عادةً ما يكون لدى السكان الصغار والمجزأين الذين عانوا من عنق زجاجة سكاني تنوع MHC أقل. على سبيل المثال، لوحظ تنوع MHC منخفض نسبيًا في الفهد ( Acinonyx jubatus )، [47] والقندس الأوراسي ( Castor fiber )، [48] والباندا العملاقة ( Ailuropoda melanoleuca ). [49] في عام 2007، نُسب تنوع MHC المنخفض إلى دور في قابلية المرض في الشيطان التسماني ( Sarcophilus harrisii )، الأصلي لجزيرة تسمانيا المعزولة ، بحيث يبدو أن مستضد الورم المعدي، المتورط في مرض ورم وجه الشيطان ، يتم التعرف عليه كمستضد ذاتي . [50] للتعويض عن التزاوج الداخلي ، تم اقتراح بذل جهود للحفاظ على التنوع الجيني في مجموعات الأنواع المهددة بالانقراض والحيوانات الأسيرة.

في الأسماك ذات الزعانف الشعاعية مثل سمك السلمون المرقط، فإن تعدد الأشكال الأليلي في MHC من الفئة الثانية يشبه ذلك الموجود في الثدييات ويرتبط بشكل أساسي بأخدود ربط الببتيد. [51] ومع ذلك، في MHC من الفئة الأولى للعديد من الأسماك العظمية، يكون تعدد الأشكال الأليلي أكثر تطرفًا مما هو عليه في الثدييات بمعنى أن مستويات هوية التسلسل بين الأليلات يمكن أن تكون منخفضة للغاية ويمتد التباين إلى ما هو أبعد من أخدود ربط الببتيد. [51] [52] [20] وقد تم التكهن بأن هذا النوع من التباين الأليلي في MHC من الفئة الأولى يساهم في رفض الطعم، والذي قد يكون مهمًا بشكل خاص في الأسماك لتجنب تطعيم الخلايا السرطانية من خلال جلدها المخاطي. [53]

يحتوي موضع MHC (6p21.3) على 3 مواضع أخرى متماثلة في الجينوم البشري، وهي 19pl3.1 و9q33–q34 و1q21–q25. ويُعتقد أن هذه المواضع نشأت من التضاعفات التي حدثت على مدار جولتين في الفقاريات لموضع ProtoMHC واحد، وكانت التنظيمات المجالية الجديدة لجينات MHC نتيجة للتضاعف السيس اللاحق وخلط الإكسونات في عملية يطلق عليها "الانفجار الكبير لمجمع التوافق النسيجي الكبير". [54] ويبدو أن الجينات في هذا الموضع مرتبطة بالمناعة الذاتية داخل الخلايا في Trichoplax adhaerens من الحيوانات متعددة الخلايا . [55]

في رفض عملية الزرع

في عملية زرع الأعضاء، كما هو الحال مع الأعضاء أو الخلايا الجذعية ، تعمل جزيئات MHC نفسها كمستضدات ويمكنها إثارة الاستجابة المناعية لدى المتلقي، وبالتالي التسبب في رفض عملية الزرع. تم تحديد جزيئات MHC وتسميتها بعد دورها في رفض عملية الزرع بين الفئران من سلالات مختلفة، على الرغم من أن الأمر استغرق أكثر من 20 عامًا لتوضيح دور MHC في تقديم مستضدات الببتيد إلى الخلايا الليمفاوية التائية السامة (CTLs). [56]

تعبر كل خلية بشرية عن ستة أليلات من فئة MHC I (أليل واحد من HLA-A و-B و-C من كل من الوالدين) وستة إلى ثمانية أليلات من فئة MHC II (أليل واحد من HLA-DP و-DQ، وأليل واحد أو اثنان من HLA-DR من كل من الوالدين، ومجموعات من هذه). إن تباين MHC في السكان البشري مرتفع، على الأقل 350 أليلًا لجينات HLA-A، و620 أليلًا لـ HLA-B، و400 أليل لـ DR، و90 أليلًا لـ DQ. أي فردين ليسا توأمين متطابقين أو ثلاثة توائم أو ولادات متعددة من مرتبة أعلى، سيعبران عن جزيئات MHC مختلفة. يمكن لجميع جزيئات MHC التوسط في رفض عملية الزرع، لكن HLA-C وHLA-DP، اللذان يظهران تعدد أشكال منخفضًا، يبدو أنهما الأقل أهمية. [ بحاجة لتوضيح ]

عند النضوج في الغدة الزعترية، يتم اختيار الخلايا التائية بسبب عدم قدرتها على التعرف على مستضدات الخلايا التائية، ومع ذلك يمكن للخلايا التائية أن تتفاعل ضد أخدود ربط الببتيد في معقد التوافق النسيجي الكبير المتبرع، المنطقة المتغيرة من معقد التوافق النسيجي الكبير التي تحمل النمط الظاهري للمستضد المقدم للتعرف عليه بواسطة مستقبل الخلايا التائية، المجاز المطابق . تأخذ الخلايا التائية للمستقبل أخدود ربط الببتيد غير المتوافق كمستضد غير ذاتي. [ يحتاج إلى توضيح ]

هناك أنواع مختلفة من رفض عملية الزرع والتي من المعروف أنها تحدث بواسطة MHC (HLA):

  • يحدث الرفض الحاد عندما يكون لدى المتلقي أجسام مضادة لـ HLA قبل عملية الزرع، ربما عن طريق عمليات نقل الدم السابقة (أنسجة المتبرع التي تحتوي على الخلايا الليمفاوية المعبرة عن جزيئات HLA)، أو عن طريق الأجسام المضادة لـ HLA التي يتم توليدها أثناء الحمل (موجهة إلى HLA الخاص بالأب الذي يظهره الجنين)، أو عن طريق عملية زرع سابقة؛
  • يحدث الرفض الخلوي الحاد عندما يتم تنشيط الخلايا التائية لدى المتلقي بواسطة أنسجة المتبرع، مما يسبب الضرر عبر آليات مثل السمية الخلوية المباشرة من خلايا CD8.
  • يحدث الرفض الخلطي الحاد والخلل المزمن عندما تتشكل أجسام مضادة لـ HLA لدى المتلقي موجهة نحو جزيئات HLA الموجودة على الخلايا البطانية للأنسجة المزروعة.

في جميع الحالات المذكورة أعلاه، يتم توجيه المناعة نحو العضو المزروع، مما يؤدي إلى استمرار الآفات. ويسعى اختبار التفاعل المتبادل بين خلايا المتبرع المحتمل ومصل المتلقي إلى الكشف عن وجود أجسام مضادة مسبقة التكوين لـ HLA في المتلقي المحتمل والتي تتعرف على جزيئات HLA للمتبرع، وذلك لمنع الرفض الحاد. وفي الظروف العادية، يتم تقييم التوافق بين جزيئات HLA-A و-B و-DR. وكلما زاد عدد حالات عدم التوافق، انخفض معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات. تعمل قواعد البيانات العالمية لمعلومات المتبرعين على تعزيز البحث عن المتبرعين المتوافقين.

يبدو أن المشاركة في رفض عملية الزرع الخيفي هي سمة قديمة لجزيئات MHC، لأنه في الأسماك أيضًا لوحظت ارتباطات بين رفض عملية الزرع و(عدم) مطابقة فئة MHC I [57] [58] وفئة MHC II [59] .

بيولوجيا HLA

التعبير المشترك عن جينات HLA

تُسمى أيضًا الفئتان الأولى والثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير البشري بمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). ولتوضيح الاستخدام، تستخدم بعض الأدبيات الطبية الحيوية مستضد الكريات البيضاء البشرية للإشارة على وجه التحديد إلى جزيئات بروتين HLA وتحتفظ بمستضد التوافق النسيجي الكبير لمنطقة الجينوم التي تشفر هذا الجزيء، ولكن هذه ليست اتفاقية متسقة.

أكثر جينات HLA التي تمت دراستها هي جينات MHC التسعة الكلاسيكية: HLA-A و HLA-B و HLA-C و HLA-DPA1 و HLA-DPB1 و HLA-DQA1 و HLA-DQB1 و HLA-DRA و HLA-DRB1 . في البشر، تنقسم مجموعة جينات MHC إلى ثلاث مناطق: الفئات الأولى والثانية والثالثة. تنتمي الجينات A و B و C إلى فئة MHC الأولى، بينما تنتمي الجينات الستة D إلى الفئة الثانية.

يتم التعبير عن أليلات MHC بطريقة مشتركة. [60] وهذا يعني أن الأليلات (المتغيرات) الموروثة من كلا الوالدين يتم التعبير عنها بالتساوي:

  • يحمل كل شخص أليلين من كل من الجينات الثلاثة من الفئة الأولى ( HLA-A وHLA-B و HLA-C )، وبالتالي يمكنه التعبير عن ستة أنواع مختلفة من MHC-I (انظر الشكل).
  • في موضع الصنف الثاني، يرث كل شخص زوجًا من جينات HLA-DP (DPA1 وDPB1، اللذان يشفران سلاسل α وβ)، وزوجًا من الجينات HLA-DQ ( DQA1 و DQB1 ، للسلاسل α وβ)، وجينًا واحدًا HLA-DRα ( DRA1 )، وجينًا واحدًا أو أكثر HLA-DRβ ( DRB1 و DRB3، -4 أو -5 ). وهذا يعني أن الفرد المتغاير الزيجوت يمكن أن يرث ستة أو ثمانية أليلات عاملة من الصنف الثاني، ثلاثة أو أكثر من كل والد. لم يتم التحقق من دور DQA2 أو DQB2 . DRB2 وDRB6 وDRB7 وDRB8 و DRB9 هي جينات زائفة.

تُسمى مجموعة الأليلات الموجودة في كل كروموسوم بالنمط الوراثي لمعقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) . في البشر، يُسمَّى كل أليل HLA برقم. على سبيل المثال، بالنسبة لفرد معين، قد يكون النمط الوراثي له هو HLA-A2، أو HLA-B5، أو HLA-DR3، إلخ... سيكون لدى كل فرد متغاير الزيجوت نمطان وراثيان لمعقد التوافق النسيجي الكبير (MHC)، أحدهما من كل من الكروموسومات الأبوية والآخر من الكروموسومات الأمومية.

جينات MHC متعددة الأشكال بدرجة عالية؛ حيث يوجد العديد من الأليلات المختلفة في الأفراد المختلفين داخل مجموعة سكانية. وتكون تعدد الأشكال عالية للغاية، وفي مجموعة سكانية مختلطة (غير متجانسة )، لا يوجد فردان لديهما نفس مجموعة جزيئات MHC تمامًا، باستثناء التوائم المتطابقة .

تقع المناطق متعددة الأشكال في كل أليل في منطقة اتصال الببتيد. ومن بين جميع الببتيدات التي يمكن أن يعرضها معقد التوافق النسيجي الكبير، فإن مجموعة فرعية فقط سترتبط بقوة كافية بأي أليل HLA معين، وبالتالي من خلال حمل أليلين لكل جين، كل منهما يشفر خصوصية لمستضدات فريدة، يمكن تقديم مجموعة أكبر بكثير من الببتيدات.

من ناحية أخرى، داخل مجموعة سكانية، يضمن وجود العديد من الأليلات المختلفة وجود فرد دائمًا بجزيء MHC محدد قادر على تحميل الببتيد الصحيح للتعرف على ميكروب معين. يضمن تطور تعدد أشكال MHC أن المجموعة السكانية لن تستسلم لمسبب مرض جديد أو متحور، لأنه على الأقل سيكون بعض الأفراد قادرين على تطوير استجابة مناعية كافية للتغلب على مسبب المرض. الاختلافات في جزيئات MHC (المسؤولة عن تعدد الأشكال) هي نتيجة لوراثة جزيئات MHC مختلفة، ولا يتم تحريضها عن طريق إعادة التركيب ، كما هو الحال بالنسبة لمستقبلات المستضد .

وبسبب المستويات العالية من التنوع الأليلي الموجود داخل جيناتها، فقد جذبت MHC أيضًا انتباه العديد من علماء الأحياء التطوريين . [61]

انظر أيضا

الملاحظات والمراجع

  1. ^ Hull P (أغسطس 1970). "ملاحظات حول ملاحظات الدكتور سنيل بشأن تعدد أشكال موضع H-2". الوراثة . 25 (3): 461-5 . doi : 10.1038/hdy.1970.47 . PMID  5275401.
  2. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). "The Major Histocompatibility Complex and Its Functions". Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (الطبعة الخامسة). نيويورك: Garland Science.
  3. ^ Kimball JW (11 فبراير 2011). "جزيئات التوافق النسيجي". صفحات علم الأحياء الخاصة بـ Kimball . مؤرشف من الأصل في 4 فبراير 2016.
  4. ^ Janeway Jr CA, Travers P, Walport M, et al. (2001). "The major histocompatibility complex and its functions". Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (الطبعة الخامسة). نيويورك: Garland Science.
  5. ^ Yamazaki K, Boyse EA, Mikeé V, Thaler HT, Mathieson BJ, Abbott J, et al. (نوفمبر 1976). "التحكم في تفضيلات التزاوج لدى الفئران عن طريق الجينات في مجمع التوافق النسيجي الرئيسي". مجلة الطب التجريبي . 144 (5): 1324–35 . doi :10.1084/jem.144.5.1324. PMC 2190468. PMID  1032893 . 
  6. ^ Vigneron N, Stroobant V, Chapiro J, Ooms A, Degiovanni G, Morel S, et al. (أبريل 2004). "ببتيد مستضدي ينتج عن طريق ربط الببتيد في البروتيازوم". Science . 304 (5670): 587– 90. Bibcode :2004Sci...304..587V. doi :10.1126/science.1095522. PMID  15001714. S2CID  33796351.
  7. ^ كلاين جيه (1986). "بذور الزمن: قبل خمسين عامًا اكتشف بيتر أ. جورير مركب H-2". علم المناعة الوراثية . 24 (6): 331– 8. doi :10.1007/bf00377947. PMID  3539775. S2CID  28211127.
  8. ^ Little CC 1941، "علم الوراثة لزرع الورم"، ص 279-309، في علم الأحياء للفأر المعمل ، تحرير سنيل جي دي، نيويورك: دوفر.
  9. ^ Snell GD, Higgins GF (مايو 1951). "الأليلات في موضع التوافق النسيجي 2 في الفأر كما تم تحديدها من خلال زراعة الورم". علم الوراثة . 36 (3): 306-10 . doi :10.1093/genetics/36.3.306. PMC 1209522. PMID  14840651 . 
  10. ^ "جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب 1980". 10 أكتوبر 1980. قررت جمعية نوبل التابعة لمعهد كارولينسكا اليوم منح جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 1980 بشكل مشترك لباروج بيناسيراف وجان دوسيت وجورج سنيل.
  11. ^ ab The MHC Sequencing Consortium (أكتوبر 1999). "Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. The MHC sequencing consortium". Nature . 401 (6756): 921– 3. Bibcode :1999Natur.401..921T. doi :10.1038/44853. PMID  10553908. S2CID  186243515.
  12. ^ Kaufman J, Milne S, Göbel TW, Walker BA, Jacob JP, Auffray C, et al. (أكتوبر 1999). "موضع الدجاجة B هو معقد توافق نسيجي أساسي أساسي بسيط". Nature . 401 (6756): 923– 5. Bibcode :1999Natur.401..923K. doi :10.1038/44856. PMID  10553909. S2CID  4387040.
  13. ^ Belov K, Deakin JE, Papenfuss AT, Baker ML, Melman SD, Siddle HV, et al. (مارس 2006). "إعادة بناء مجمع مناعي فائق من الثدييات الأسلاف من مجمع التوافق النسيجي الرئيسي الجرابي". PLOS Biology . 4 (3): e46. doi : 10.1371/journal.pbio.0040046 . PMC 1351924. PMID  16435885 . 
  14. ^ "قاعدة بيانات IPD-MHC". EMBL-EBI .
  15. ^ Kulski JK, Shiina T, Anzai T, Kohara S, Inoko H (ديسمبر 2002). "التحليل الجينومي المقارن لمعقد التوافق النسيجي الكبير: تطور كتل التضاعف من الفئة الأولى، والتنوع والتعقيد من سمك القرش إلى الإنسان". المراجعات المناعية . 190 : 95– 122. doi :10.1034/j.1600-065x.2002.19008.x. PMID  12493009. S2CID  41765680.
  16. ^ "نظام معلومات ImMunoGeneTics الدولي". مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2012. تم الاسترجاع في 11 مارس 2020 .
  17. ^ Saper MA, Bjorkman PJ, Wiley DC (مايو 1991). "البنية المحسَّنة لمستضد التوافق النسيجي البشري HLA-A2 بدقة 2.6 A". مجلة علم الأحياء الجزيئي . 219 (2): 277– 319. doi :10.1016/0022-2836(91)90567-p. PMID  2038058.
  18. ^ Gao GF, Tormo J, Gerth UC, Wyer JR, McMichael AJ, Stuart DI, et al. (يونيو 1997). "البنية البلورية للمجمع بين CD8alpha(alpha) البشري وHLA-A2". Nature . 387 (6633): 630– 4. Bibcode :1997Natur.387..630G. doi :10.1038/42523. PMID  9177355. S2CID  4267617.
  19. ^ Dijkstra JM, Yamaguchi T, Grimholt U (يوليو 2018). "يشير الحفاظ على أنماط التسلسل إلى أن سلالات MHC من الفئة الأولى غير الكلاسيكية CD1/PROCR وUT تأسست قبل ظهور أنواع رباعيات الأرجل". Immunogenetics . 70 (7): 459– 476. doi :10.1007/s00251-017-1050-2. PMID  29270774. S2CID  24591879.
  20. ^ ab Grimholt U, Tsukamoto K, Azuma T, Leong J, Koop BF, Dijkstra JM (مارس 2015). "تحليل شامل لتسلسلات MHC من الفئة الأولى لسمك العظم". BMC Evolutionary Biology . 15 (1): 32. Bibcode :2015BMCEE..15...32G. doi : 10.1186/s12862-015-0309-1 . PMC 4364491. PMID  25888517 . 
  21. ^ Wang XX, Li Y, Yin Y, Mo M, Wang Q, Gao W, et al. (سبتمبر 2011). "Affinity maturation of human CD4 by baking surface display and crystal structure of a CD4-HLA-DR1 complex". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 (38): 15960– 5. Bibcode :2011PNAS..10815960W. doi : 10.1073/pnas.1109438108 . PMC 3179091. PMID  21900604 . 
  22. ^ Dijkstra JM, Yamaguchi T (مارس 2019). "الخصائص القديمة لمسار عرض MHC من الفئة الثانية، ونموذج للأصل المحتمل لجزيئات MHC". Immunogenetics . 71 (3): 233– 249. doi :10.1007/s00251-018-1090-2. PMID  30377750. S2CID  53110357.
  23. ^ Dijkstra JM, Grimholt U, Leong J, Koop BF, Hashimoto K (نوفمبر 2013). "التحليل الشامل لجينات MHC class II في جينومات الأسماك العظمية يكشف عن إمكانية الاستغناء عن نظام DM المحمل بالببتيد في جزء كبير من الفقاريات". BMC Evolutionary Biology . 13 (1): 260. Bibcode :2013BMCEE..13..260D. doi : 10.1186/1471-2148-13-260 . PMC 4219347. PMID  24279922 . 
  24. ^ Almeida T, Gaigher A, Muñoz-Mérida A, Neves F, Castro LF, Flajnik MF, et al. (أكتوبر 2020). "جينات الأسماك الغضروفية من الفئة الثانية تكشف عن سلالات أليلية قديمة غير مسبوقة وتؤكد الظهور التطوري المتأخر لمرض السكري". علم المناعة الجزيئي . 128 : 125– 138. doi : 10.1016/j.molimm.2020.10.003 . PMC 8010645. PMID  33126081. 
  25. ^ خان ف.ح (2009). عناصر علم المناعة . دلهي: بيرسون للتعليم. ISBN 978-81-317-1158-3. OCLC  276274663.
  26. ^ Kindt TJ، Goldsby RA، Osborne BA، Kuby J (2007). كوبي علم المناعة. ماكميلان. رقم ISBN 978-1-4292-0211-4تم الاسترجاع بتاريخ 28 نوفمبر 2010 .
  27. ^ Nesmiyanov P (2020). "Antigen Presentation and Major Histocompatibility Complex". Reference Module in Biomedical Sciences : 90– 98. doi :10.1016/B978-0-12-818731-9.00029-X. ISBN 978-0-12-801238-3. S2CID  234948691 – عبر Elsevier.
  28. ^ مورفي (2012). "التعرف على المستضد بواسطة الخلايا التائية". علم المناعة لجينواي (الطبعة الثامنة). جارلاند ساينس. ص  138-153 .
  29. ^ Boehm T, Zufall F (فبراير 2006). "ببتيدات MHC والتقييم الحسي للنمط الجيني". Trends in Neurosciences . 29 (2): 100– 7. doi :10.1016/j.tins.2005.11.006. PMID  16337283. S2CID  15621496.
  30. ^ Haig D (نوفمبر 1997). "التفاعلات بين الأم والجنين وتعدد أشكال معقد التوافق النسيجي الكبير". مجلة المناعة الإنجابية . 35 (2): 101– 9. doi :10.1016/s0165-0378(97)00056-9. PMID  9421795.
  31. ^ Ober C، Weitkamp LR، Cox N، Dytch H، Kostyu D، Elias S (سبتمبر 1997). “HLA واختيار رفيقه في البشر”. المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 61 (3): 497-504 . دوى :10.1086 / 515511. بمك 1715964 . بميد  9326314. 
  32. ^ Chaix R, Cao C, Donnelly P (سبتمبر 2008). "هل اختيار الشريك عند البشر يعتمد على MHC؟". PLOS Genetics . 4 (9): e1000184. doi : 10.1371/journal.pgen.1000184 . PMC 2519788. PMID  18787687 . 
  33. ^ Derti A, Cenik C, Kraft P, Roth FP (أبريل 2010). "غياب الأدلة على اختيار الشريك المعتمد على MHC ضمن مجموعات HapMap". PLOS Genetics . 6 (4): e1000925. doi : 10.1371/journal.pgen.1000925 . PMC 2861700. PMID  20442868 . 
  34. ^ Janeš D, Klun I, Vidan-Jeras B, Jeras M, Kreft S (2010). "تأثير MHC على إدراك الرائحة لـ 43 مادة كيميائية ورائحة الجسم". مجلة علم الأحياء الأوروبية الوسطى . 5 (3): 324-330 . doi : 10.2478/s11535-010-0020-6 .
  35. ^ Wedekind C, Seebeck T, Bettens F, Paepke AJ (يونيو 1995). "تفضيلات الشريك المعتمدة على معقد التوافق النسيجي الكبير لدى البشر". Proceedings. Biological Sciences . 260 (1359): 245– 9. Bibcode :1995RSPSB.260..245W. doi :10.1098/rspb.1995.0087. PMID  7630893. S2CID  34971350.
  36. ^ سانتوس بي إس، شينمان جيه إيه، جاباردو جيه، بيكالهو إم دي (أبريل 2005). "دليل جديد على أن معقد التوافق النسيجي الكبير يؤثر على إدراك الرائحة لدى البشر: دراسة أجريت على 58 طالبًا من جنوب البرازيل". الهرمونات والسلوك . 47 (4): 384– 8. doi :10.1016/j.yhbeh.2004.11.005. PMID  15777804. S2CID  8568275.
  37. ^ برينر ج (12 أغسطس 2008). "الحبوب تجعل النساء يختارن شريكات حياة سيئات". لايف ساينس . فيوتشر يو إس إنك.
  38. ^ Sznarkowska A, Mikac S, Pilch M (مايو 2020). "تنظيم MHC Class I: منظور الأصل". Cancers . 12 (5): 1155. doi : 10.3390/cancers12051155 . PMC 7281430. PMID  32375397 . 
  39. ^ "أرقام أليلات HLA". hla.alleles.org .
  40. ^ فان أوسترهوت سي (فبراير 2009). "نظرية جديدة لتطور معقد التوافق النسيجي الكبير: ما وراء الانتقاء على الجينات المناعية". وقائع. العلوم البيولوجية . 276 (1657): 657– 65. doi :10.1098/rspb.2008.1299. PMC 2660941. PMID  18986972 . 
  41. ^ Manczinger M, Boross G, Kemény L, Müller V, Lenz TL, Papp B, et al. (يناير 2019). "تنوع مسببات الأمراض يقود تطور أليلات MHC-II العامة في المجتمعات البشرية". PLOS Biology . 17 (1): e3000131. doi : 10.1371/journal.pbio.3000131 . PMC 6372212. PMID  30703088 . 
  42. ^ Zeisset I, Beebee TJ (2014). "الانجراف بدلاً من الاختيار يهيمن على أنماط التنوع الأليلي من الفئة الثانية لمركب التوافق النسيجي الكبير على مقياس النطاق الجغرافي الحيوي في الضفادع الناترجاك Bufo calamita". PLOS ONE . 9 (6): e100176. Bibcode :2014PLoSO...9j0176Z. doi : 10.1371 /journal.pone.0100176 . PMC 4061088. PMID  24937211. 
  43. ^ كورتازار-شينارو م، لاتينكامب إي زد، ماير-لوشت واي، لوكيه إي، لوريلا إيه، هوجلوند جيه (أغسطس 2017). "الانجراف، الانتقاء، أو الهجرة؟ العمليات التي تؤثر على التمايز الجيني والتباين على طول التدرج العرضي في البرمائيات". علم الأحياء التطوري بي إم سي . 17 (1): 189. رمز Bibcode :2017BMCEE..17..189C. doi : 10.1186/s12862-017-1022-z . PMC 5557520. PMID  28806900 . 
  44. ^ Apanius V, Penn D, Slev PR, Ruff LR, Potts WK (2017). "طبيعة الانتقاء على مجمع التوافق النسيجي الرئيسي". المراجعات النقدية في علم المناعة . 37 ( 2– 6): 75– 120. doi :10.1615/CritRevImmunol.v37.i2-6.10. PMID  29773018.
  45. ^ Sommer S (أكتوبر 2005). "أهمية تباين الجينات المناعية (MHC) في علم البيئة التطوري والحفاظ على البيئة". Frontiers in Zoology . 2 (16): 16. doi : 10.1186/1742-9994-2-16 . PMC 1282567. PMID  16242022 . 
  46. ^ Manlik O, Krützen M, Kopps AM, Mann J, Bejder L, Allen SJ, et al. (يونيو 2019). "هل تنوع معقد التوافق النسيجي الكبير هو مؤشر أفضل للحفاظ على التنوع الجيني المحايد؟ دراسة حالة لمجموعتين متباينتين من الدلافين". علم البيئة والتطور . 9 (12): 6986– 6998. رمز Bibcode :2019EcoEv...9.6986M. doi :10.1002/ece3.5265. PMC 6662329. PMID  31380027 . 
  47. ^ Castro-Prieto A, Wachter B, Sommer S (أبريل 2011). "إعادة النظر في نموذج الفهد: تنوع معقد التوافق النسيجي الكبير في أكبر تجمع حر في العالم". علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (4): 1455–68 . doi : 10.1093/molbev/msq330 . PMC 7187558. PMID  21183613 . 
  48. ^ Babik W, Durka W, Radwan J (ديسمبر 2005). "التنوع التسلسلي لجين MHC DRB في القندس الأوراسي (ألياف الخروع)". علم البيئة الجزيئي . 14 (14): 4249– 57. رمز Bibcode : 2005MolEc..14.4249B. doi : 10.1111/j.1365-294X.2005.02751.x . PMID  16313590. S2CID  22260395.
  49. ^ Zhu L, Ruan XD, Ge YF, Wan QH, Fang SG (يونيو 2007). "التنوع المنخفض في معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية DQA في الباندا العملاقة (Ailuropoda melanoleuca)". BMC Genetics . 8 : 29. doi : 10.1186/1471-2156-8-29 . PMC 1904234. PMID  17555583 . 
  50. ^ Siddle HV, Kreiss A, Eldridge MD, Noonan E, Clarke CJ, Pyecroft S, et al. (أكتوبر 2007). "انتقال ورم استنساخي قاتل عن طريق العض يحدث بسبب نقص تنوع معقد التوافق النسيجي الكبير في جرابي آكل للحوم مهدد بالانقراض". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (41): 16221– 6. doi : 10.1073/pnas.0704580104 . PMC 1999395. PMID  17911263 . 
  51. ^ ab Shum BP, Guethlein L, Flodin LR, Adkison MA, Hedrick RP, Nehring RB, et al. (مارس 2001). "طرق تطور معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول والثاني في السلمون تختلف عن نموذج الرئيسيات". مجلة المناعة . 166 (5): 3297– 308. doi : 10.4049/jimmunol.166.5.3297 . PMID  11207285. S2CID  5725603.
  52. ^ Aoyagi K, Dijkstra JM, Xia C, Denda I, Ototake M, Hashimoto K, et al. (January 2002). "الجينات الكلاسيكية من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير المكونة من سلالات متسلسلة متباعدة للغاية تشترك في موضع واحد في سمك السلمون المرقط قوس قزح (Oncorhynchus mykiss)". مجلة المناعة . 168 (1): 260– 73. doi : 10.4049/jimmunol.168.1.260 . PMID  11751970. S2CID  36838421.
  53. ^ Yamaguchi T, Dijkstra JM (أبريل 2019). "جينات مجمع التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) ومقاومة الأمراض في الأسماك". Cells . 8 (4): 378. doi : 10.3390/cells8040378 . PMC 6523485. PMID  31027287 . 
  54. ^ أبي راشد ل، ماكديرموت م ف، بونتاروتي ب (فبراير 1999). "الانفجار الكبير لمركب التوافق النسيجي الكبير". المراجعات المناعية . 167 (1): 33– 44. doi :10.1111/j.1600-065X.1999.tb01380.x. PMID  10319249. S2CID  29886370.
  55. ^ Suurväli J، Jouneau L، Thépot D، Grusea S، Pontarotti P، Du Pasquier L، وآخرون. (سبتمبر 2014). "البروتين MHC الأولي للبلاكوزوانات، وهي منطقة متخصصة في الإجهاد الخلوي والتواجد في كل مكان/مسارات البروتيزوم". مجلة علم المناعة . 193 (6): 2891-901 . دوى : 10.4049 / جيمونول.1401177 . بميد  25114105.
  56. ^ عباس أ. ب.، ليختمان أ.ح. (2009). "الفصل 10 الاستجابات المناعية ضد الأورام وزرع الأعضاء". علم المناعة الأساسي. وظائف واضطرابات الجهاز المناعي (الطبعة الثالثة). سوندرز (إلسفير). رقم ISBN 978-1-4160-4688-2.
  57. ^ Sarder MR, Fischer U, Dijkstra JM, Kiryu I, Yoshiura Y, Azuma T, et al. (August 2003). "مجموعة ارتباط MHC من الفئة الأولى هي عامل رئيسي في رفض خلايا الدم الحمراء الخيفية في سمك السلمون المرقط قوس قزح (Oncorhynchus mykiss) داخل الجسم الحي". Immunogenetics . 55 (5): 315– 24. doi :10.1007/s00251-003-0587-4. PMID  12879308. S2CID  21437633.
  58. ^ Quiniou SM، Wilson M، Bengtén E، Waldbieser GC، Clem LW، Miller NW (2005). "تحليلات MHC RFLP في عائلات سمك السلور القنوية الشقيقة: تحديد دور جزيئات MHC في الاستجابات السامة الخلوية الخيفية التلقائية". علم المناعة التنموي والمقارنة . 29 (5): 457– 67. doi :10.1016/j.dci.2004.08.008. PMID  15707666.
  59. ^ Cardwell TN, Sheffer RJ, Hedrick PW (أغسطس 2001). "MHC variation and tissue plantation in fish". مجلة الوراثة . 92 (4): 305– 8. doi :10.1093/jhered/92.4.305. PMID  11535641.
  60. ^ عباس أ. ب.، ليختمان أ.ح. (2009). "Ch.3 Antigen capture and presentation to Lymphocytes". علم المناعة الأساسي. وظائف واضطرابات الجهاز المناعي (الطبعة الثالثة). سوندرز (إلسفير). ISBN 978-1-4160-4688-2.
  61. ^ Spurgin LG, Richardson DS (أبريل 2010). "كيف تدفع مسببات الأمراض التنوع الجيني: معقد التوافق النسيجي الكبير، والآليات وسوء الفهم". وقائع. العلوم البيولوجية . 277 (1684): 979– 88. doi :10.1098/rspb.2009.2084. PMC 2842774. PMID  20071384 . 

فهرس

  • مجمع التوافق النسيجي الرئيسي في المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ( MeSH)
  • الفردانية الجزيئية محفوظ في 29 يناير 2013 على موقع واي باك مشين —كتاب ألماني على الإنترنت (2012)
  • خادم NetMHC 3.0 - يتنبأ بربط الببتيدات بعدد من أليلات MHC (HLA) المختلفة
  • مجموعة الخلايا التائية - جامعة كارديف
  • قصة 2YF6: MHC الدجاج
  • بنك بيانات البروتين RCSB: جزيء الشهر - مجمع التوافق النسيجي الرئيسي
  • الصفحة الرئيسية لموقع dbMHC، قاعدة بيانات NCBI لمجمع التوافق النسيجي الرئيسي
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Major_histocompatibility_complex&oldid=1269012012"
Original text
Rate this translation
Your feedback will be used to help improve Google Translate