CD19

تُتخذ قرارات البقاء والتكاثر والتمايز والموت باستمرار خلال تطور الخلايا البائية. ^{[ 19 ]} وتُنظَّم هذه القرارات بدقة من خلال تفاعلات مستقبلات الخلايا البائية ( BCR ) وإشاراتها. يُعد وجود مستقبلات الخلايا البائية الوظيفية ضروريًا أثناء التمايز المعتمد على المستضد، ولاستمرار بقاء الخلايا في الجهاز المناعي المحيطي. ^{[ 14 ]} ويُعد وجود CD19 أساسيًا لوظيفة مستقبلات الخلايا البائية. ^{[ 20 ]} وقد أظهرت التجارب التي أُجريت على فئران مُعدَّلة وراثيًا تفتقر إلى CD19 أن CD19 ضروري لعمليات تمايز الخلايا البائية، بما في ذلك تكوين خلايا B-1 ، وخلايا المركز الجرثومي ، وخلايا المنطقة الهامشية (MZ). ^{[ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]} وتشير تحليلات الكيميرات المختلطة لنخاع العظم إلى أن CD19، قبل التعرض الأولي للمستضد، يُعزز بقاء الخلايا البائية الساذجة المُعاد تدويرها، ويزيد من عمرها في الجسم الحي في حجرة الخلايا البائية المحيطية. ^{[ 23 ]} في نهاية المطاف، يعد التعبير عن CD19 جزءًا لا يتجزأ من انتشار إشارات البقاء على قيد الحياة الناتجة عن BCR والحفاظ على التوازن من خلال الإشارات المستمرة.

يلعب عامل النسخ PAX5 دورًا رئيسيًا في تمايز الخلايا البائية من الخلايا البائية الأولية إلى الخلايا البائية الناضجة، وهي المرحلة التي يتم عندها حجب التعبير عن الجينات غير التابعة لسلالة الخلايا البائية بشكل دائم. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} يُعد التحكم في استقرار بروتين c-MYC ومستوياته في الحالة المستقرة جزءًا من تمايز الخلايا البائية، وذلك من خلال CD19، الذي يعمل كهدف لـ PAX5 ومؤثر نهائي لمحور PI3K-AKT-GSK3β . تزيد إشارات CD19، بشكل مستقل عن وظائف مستقبلات الخلايا البائية (BCR)، من استقرار بروتين c-MYC. باستخدام أسلوب فقدان الوظيفة، وجد الباحثون انخفاضًا في مستويات MYC في الخلايا البائية لفئران تم تثبيط CD19 فيها . ^{[ 23 ]} تتضمن إشارات CD19 استقطاب وتنشيط فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز (PI3K )، ولاحقًا تنشيط بروتين كيناز B ( Akt ). يُعد محور Akt-GSK3β ضروريًا لتنشيط MYC بواسطة CD19 في الخلايا السلبية لمستقبلات الخلايا البائية (BCR)، حيث تتوافق المستويات الأعلى من تنشيط Akt مع المستويات الأعلى من MYC. ^{[ 23 ] [ 26 ]} يُعتبر CD19 منظمًا أساسيًا ومستقلًا عن BCR لنمو الأورام المدفوع بـ MYC في الخلايا البائية، إذ يُعزز محور CD19-MYC تكاثر الخلايا في المختبر وفي الجسم الحي . ^{[ 23 ] [ 26 ]}

على سطح الخلية، يُعدّ CD19 المكوّن الإشاري الرئيسي لمركب جزيئي متعدد يشمل CD21 (CR2، وهو مستقبل للمتممة )، و TAPA-1 (بروتين غشائي من نوع تيتراسبانين)، و CD225 . ^{[ 11 ] [ 23 ]} ينشأ مركب CD19/CD21 من ارتباط C3d بـ CD21؛ ومع ذلك، لا يحتاج CD19 إلى CD21 لنقل الإشارة . أما CD81، المرتبط بـ CD19، فهو جزء من شبكة تيتراسبانين ، ويعمل كبروتين مرافق ، ويوفر مواقع ارتباط للجزيئات في مسارات نقل الإشارة المختلفة. ^{[ 11 ]}

عند ارتباطه بمستقبلات الخلايا البائية (BCR)، يُمكن لمركب CD19/CD21 المرتبط بمركب المستضد-المتممة أن يُقلل من عتبة تنشيط الخلايا البائية. يرتبط CD21، وهو مستقبل المتممة 2، بشظايا C3 المرتبطة تساهميًا بالسكريات المقترنة عبر تنشيط المتممة . ^{[ 27 ]} يُتيح تعرف نظام المتممة على المستضد لمركب CD19/CD21 وجزيئات الإشارة الخلوية المرتبطة به الارتباط بمستقبلات الخلايا البائية. ينتج عن ذلك فسفرة الذيل السيتوبلازمي لـ CD19 بواسطة كينازات التيروسين المرتبطة بمستقبلات الخلايا البائية ، مما يؤدي إلى ارتباط كينازات إضافية من عائلة Src ، وتعزيز الإشارة عبر مستقبلات الخلايا البائية، واستقطاب PI3K. يُحفز تموضع PI3K مسار إشارة آخر يؤدي إلى تنشيط Akt. يؤدي التعبير المتغير عن CD19 على سطح الخلية إلى تعديل فسفرة التيروزين وإشارات كيناز Akt، وبالتالي، الإشارات التي تتوسطها جزيئات MHC من الفئة الثانية . ^{[ 11 ]}

يؤدي تنشيط كيناز التيروزين الطحالي ( Syk ) إلى فسفرة البروتين السقالي BLNK ، الذي يوفر مواقع متعددة لفسفرة التيروزين ويستقطب إنزيمات وبروتينات محولة تحتوي على نطاق SH2، والتي بدورها تُشكل مُركبات إشارات متعددة البروتينات. وبهذه الطريقة، يُمكن لـ CD19 تعديل عتبة تنشيط الخلايا البائية. يُعد هذا الأمر بالغ الأهمية خلال الاستجابة المناعية الأولية ، قبل نضج الألفة ، حيث يُضخّم استجابة مستقبلات الخلايا البائية ذات الألفة المنخفضة لتركيزات منخفضة من المستضد. ^{[ 11 ] [ 27 ]}

ترتبط الطفرات في جين CD19 بمتلازمات نقص المناعة الشديدة التي تتميز بانخفاض إنتاج الأجسام المضادة . ^{[ 28 ] [ 29 ]} بالإضافة إلى ذلك، قد تُسبب الطفرات في جيني CD21 وCD81 نقص المناعة الأولي نظرًا لدورهما في تكوين معقد CD19/CD21. ^{[ 30 ]} يمكن أن تؤدي هذه الطفرات إلى نقص غاما غلوبولين الدم نتيجة ضعف الاستجابة للمستضد واختلال الذاكرة المناعية . ^{[ 31 ]} وجد الباحثون تغيرات في تكوين خلايا اللمفاوية البائية وانخفاضًا في أعداد خلايا الذاكرة البائية المُحَوَّلة ذات القدرة العالية على التمايز النهائي لدى مرضى متلازمة داون . ^{[ 32 ]} كما تم ربط جين CD19 بأمراض المناعة الذاتية ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي والتصلب المتعدد، وقد يكون هدفًا علاجيًا مفيدًا. ^{[ 13 ] [ 16 ] [ 33 ]}

أظهرت الأبحاث التي أُجريت على نماذج الفئران أن نقص CD19 قد يؤدي إلى ضعف الاستجابة للإشارات عبر الغشاء الخلوي وضعف الاستجابة المناعية الخلطية المعتمدة على الخلايا التائية ، مما يؤدي بدوره إلى ضعف عام في الاستجابة المناعية الخلطية. ^{[ 21 ] [ 22 ]} بالإضافة إلى ذلك، يلعب CD19 دورًا في تنظيم التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class II) وإشاراته، وهو ما قد يتأثر بالطفرات. تُظهر الخلايا البائية التي تعاني من نقص CD19 ضعفًا انتقائيًا في النمو؛ لذلك، من النادر غياب CD19 في الخلايا البائية السرطانية، لأنه ضروري لنموها. ^{[ 23 ]}

بما أن CD19 يُعدّ مؤشرًا للخلايا البائية، فقد استُخدم هذا البروتين لتشخيص السرطانات التي تنشأ من هذا النوع من الخلايا، ولا سيما سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد ( ALL )، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ( CLL ). ^{[ 8 ]} تُظهر غالبية أورام الخلايا البائية مستويات طبيعية إلى عالية من CD19. تعمل أحدث السموم المناعية التجريبية المضادة لـ CD19، والتي لا تزال قيد التطوير، من خلال استغلال الانتشار الواسع لـ CD19 على الخلايا البائية، مع الحفاظ على مستوى عالٍ من التعبير في معظم الخلايا البائية الورمية، لتوجيه العلاج تحديدًا نحو سرطانات الخلايا البائية. ^{[ 13 ] [ 34 ]} ومع ذلك، يتضح الآن أن هذا البروتين يلعب دورًا فعالًا في تحفيز نمو هذه السرطانات، ومن المثير للاهتمام أنه يعمل على تثبيت تركيزات بروتين MYC الورمي. يشير هذا إلى أن CD19 وإشاراته اللاحقة قد يكونان هدفًا علاجيًا أكثر جاذبية مما كان يُعتقد في البداية. ^{[ 23 ] [ 26 ]}

استُخدمت العلاجات المُستهدفة لـ CD19، والمُعتمدة على الخلايا التائية التي تُعبّر عن مُستقبلات مُستضدات خيمرية ( CARs ) خاصة بـ CD19، لقدرتها على مُكافحة الأورام لدى مرضى سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الدم CD19 ⁺ ، بدءًا من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية (NHL)، ثم سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) في عام 2011، ثم سرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL) في عام 2013. ^{[ 8 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} خلايا CAR-19 التائية هي خلايا تائية مُعدّلة وراثيًا تُعبّر عن جزء مُستهدف على سطحها، مما يُكسبها خصوصية مُستقبلات الخلايا التائية ( TCR ) تجاه الخلايا CD19 ⁺ . يُنشّط CD19 سلسلة إشارات TCR التي تُؤدي إلى تكاثر الخلايا المُستهدفة ، وإنتاج السيتوكينات ، وفي النهاية تحللها ، وهي في هذه الحالة خلايا B CD19 ⁺ . تُعدّ خلايا CAR-19 التائية أكثر فعالية من السموم المناعية المُضادة لـ CD19 لقدرتها على التكاثر والبقاء في الجسم لفترة أطول. يأتي هذا مع تحذير، حيث يمكن الآن أن يتشكل الهروب المناعي لـ CD19- ^{، الذي يتم تسهيله بواسطة} المتغيرات المنسوخة والطفرات النقطية وتغيير السلالة، كشكل رئيسي من أشكال المقاومة العلاجية لمرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد. ^{[ 38 ]}