طفرة نقطية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
الطفرات النقطية في الكودون، مصنفة حسب تأثيرها على تسلسل البروتين
رسم تخطيطي لجزيء RNA أحادي السلسلة يوضح سلسلة من الكودونات المكونة من ثلاثة قواعد . كل كودون من ثلاثة نيوكليوتيدات يقابله حمض أميني عند ترجمته إلى بروتين. عندما يتغير أحد هذه الكودونات بطفرة نقطية، يتغير الحمض الأميني المقابل في البروتين.
تم الكشف عن طفرة نقطية من A إلى G باستخدام تسلسل سانجر

الطفرة النقطية هي طفرة جينية يتم فيها تغيير قاعدة نيوكليوتيدية واحدة، أو إضافتها، أو حذفها من تسلسل الحمض النووي (DNA) أو الحمض النووي الريبوزي (RNA) في جينوم الكائن الحي. [ 1 ] تُحدث الطفرات النقطية تأثيرات متنوعة على البروتين الناتج، وهي نتائج يمكن التنبؤ بها إلى حد ما بناءً على تفاصيل الطفرة. تتراوح هذه النتائج بين انعدام التأثير (مثل الطفرات المترادفة ) والتأثيرات الضارة (مثل طفرات الإزاحة )، وذلك فيما يتعلق بإنتاج البروتين وتركيبه ووظيفته.

الأسباب

تحدث الطفرات النقطية عادةً أثناء تضاعف الحمض النووي . يحدث تضاعف الحمض النووي عندما يُنتج جزيء واحد من الحمض النووي المزدوج سلسلتين مفردتين من الحمض النووي، تُشكل كل منهما قالبًا لإنشاء السلسلة المُكملة. يمكن لطفرة نقطية واحدة أن تُغير تسلسل الحمض النووي بأكمله. قد يؤدي تغيير أحد البيورينات أو البيريميدينات إلى تغيير الحمض الأميني الذي تُشفره النيوكليوتيدات .

قد تنشأ الطفرات النقطية من طفرات تلقائية تحدث أثناء تضاعف الحمض النووي . ويمكن أن تزيد المطفرات من معدل الطفرات . قد تكون المطفرات فيزيائية، مثل الإشعاع الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية أو الأشعة السينية أو الحرارة الشديدة، أو كيميائية (جزيئات تُغير مواقع أزواج القواعد أو تُخلّ بالبنية الحلزونية للحمض النووي). غالبًا ما تُدرس المطفرات المرتبطة بالسرطانات لفهم السرطان وسبل الوقاية منه.

توجد عدة طرق لحدوث الطفرات النقطية. أولًا، يتمتع الضوء فوق البنفسجي والضوء ذو الترددات العالية بقدرة تأيين، مما قد يؤثر بدوره على الحمض النووي. كما أن جزيئات الأكسجين التفاعلية مع الجذور الحرة، وهي نواتج ثانوية لعمليات الأيض الخلوي، قد تكون ضارة جدًا بالحمض النووي. يمكن أن تؤدي هذه المواد المتفاعلة إلى حدوث كسور في الحمض النووي أحادي السلسلة وثنائي السلسلة. ثالثًا، تتحلل الروابط في الحمض النووي مع مرور الوقت، مما يخلق مشكلة أخرى للحفاظ على سلامة الحمض النووي بمستوى عالٍ. قد تحدث أيضًا أخطاء في عملية النسخ تؤدي إلى طفرات استبدال أو إدخال أو حذف.

التصنيف

تصنيف الانتقال/التحويل

التحولات (ألفا) والتحولات العكسية (بيتا).

في عام ١٩٥٩، صاغ إرنست فريز مصطلحي "التحولات" و"الانعكاسات" لتصنيف أنواع مختلفة من الطفرات النقطية. [ ٢ ] [ ٣ ] التحولات هي استبدال قاعدة بيورين بقاعدة بيورين أخرى، أو استبدال قاعدة بيريميدين بقاعدة بيريميدين أخرى. أما الانعكاسات فهي استبدال قاعدة بيورين بقاعدة بيريميدين أو العكس. يوجد فرق منهجي في معدلات الطفرات بين التحولات (ألفا) والانعكاسات (بيتا). طفرات التحولات أكثر شيوعًا بعشر مرات تقريبًا من طفرات الانعكاسات.

التصنيف الوظيفي

تشمل الطفرات غير المنطقية طفرة اكتساب كودون التوقف وطفرة فقدان كودون البدء. طفرة اكتساب كودون التوقف هي طفرة تؤدي إلى ظهور كودون توقف مبكر ( اكتساب كودون توقف )، مما يشير إلى نهاية عملية الترجمة. يتسبب هذا الانقطاع في تقصير البروتين بشكل غير طبيعي. ويحدد عدد الأحماض الأمينية المفقودة مدى تأثير ذلك على وظيفة البروتين، وما إذا كان سيعمل من الأساس. [ 4 ] أما طفرة فقدان كودون التوقف فهي طفرة في كودون التوقف الأصلي ( فقدان كودون توقف )، مما يؤدي إلى استطالة غير طبيعية للنهاية الكربوكسيلية للبروتين. بينما تُنشئ طفرة اكتساب كودون بدء AUG في اتجاه 5' من موقع البدء الأصلي. إذا كان كودون AUG الجديد قريبًا من موقع البدء الأصلي، ومتوافقًا مع إطار القراءة في النسخة المُعالجة، وفي اتجاه 3' من موقع ارتباط الريبوسوم، فيمكن استخدامه لبدء الترجمة. والنتيجة المحتملة هي إضافة أحماض أمينية إضافية إلى النهاية الأمينية للبروتين الأصلي. كما أن طفرات إزاحة الإطار ممكنة أيضًا في طفرات اكتساب كودون البدء، ولكنها عادةً لا تؤثر على ترجمة البروتين الأصلي. فقدان البدء هو طفرة نقطية في كودون البدء AUG الخاص بالنسخة، مما يؤدي إلى تقليل أو إزالة إنتاج البروتين.

تُشفّر الطفرات غير المترادفة حمضًا أمينيًا مختلفًا. تُغيّر هذه الطفرة الكودون، مما يُنتج بروتينًا مختلفًا، وهو تغيير غير مترادف. [ 4 ] تُؤدي الطفرات المحافظة إلى تغيير الحمض الأميني، لكن خصائصه تبقى كما هي (مثل: كاره للماء، محب للماء، إلخ). في بعض الأحيان، لا يُضرّ تغيير حمض أميني واحد في البروتين بالكائن الحي ككل. تستطيع معظم البروتينات تحمّل طفرة نقطية واحدة أو اثنتين قبل أن تتغير وظيفتها. تُؤدي الطفرات غير المحافظة إلى تغيير الحمض الأميني، مما يُكسبه خصائص مختلفة عن النوع البري . قد يفقد البروتين وظيفته، مما قد يُؤدي إلى مرض في الكائن الحي. على سبيل المثال، يُسبب مرض فقر الدم المنجلي طفرة نقطية واحدة (طفرة غير مترادفة) في جين بيتا هيموجلوبين ، تُحوّل الكودون GAG إلى GUG، الذي يُشفّر الحمض الأميني فالين بدلًا من حمض الجلوتاميك . قد يُظهر البروتين أيضًا "اكتسابًا للوظيفة" أو يُصبح مُنشطًا، كما هو الحال مع الطفرة التي تُغير الفالين إلى حمض الجلوتاميك في جين BRAF ؛ مما يؤدي إلى تنشيط بروتين RAF الذي يُسبب إشارات تكاثر غير محدودة في الخلايا السرطانية. [ 5 ] هذان مثالان على طفرة غير محافظة (طفرة خاطئة).

الطفرات الصامتة تُشفّر نفس الحمض الأميني ( استبدال مرادف ). لا تؤثر الطفرة الصامتة على وظيفة البروتين . قد يتغير نيوكليوتيد واحد، لكن الكودون الجديد يُحدد نفس الحمض الأميني، مما ينتج عنه بروتين غير مُطفر. يُسمى هذا النوع من التغيير بالتغيير المرادف لأن الكودون القديم والجديد يُشفّران نفس الحمض الأميني. هذا ممكن لأن 64 كودونًا تُحدد 20 حمضًا أمينيًا فقط. مع ذلك، قد تؤدي الكودونات المختلفة إلى مستويات تعبير بروتيني متباينة. [ 4 ]

إدخال وحذف أزواج القواعد المفردة

يُستخدم مصطلح الطفرة النقطية أحيانًا لوصف إدخالات أو حذف زوج قاعدي واحد (والذي يكون له تأثير سلبي أكبر على البروتين المُصنّع نظرًا لأن النيوكليوتيدات لا تزال تُقرأ في ثلاثيات، ولكن في أطر مختلفة: وهي طفرة تُسمى طفرة إزاحة الإطار ). [ 4 ]

النتائج العامة

غالباً ما تكون الطفرات النقطية التي تحدث في التسلسلات غير المشفرة غير مؤثرة، مع وجود بعض الاستثناءات. فإذا كان الزوج القاعدي المتحوّر موجوداً في تسلسل المحفز لجين ما، فقد يتغير تعبير هذا الجين. كذلك، إذا حدثت الطفرة في موقع الربط الخاص بالإنترون ، فقد يعيق ذلك عملية الربط الصحيحة للرنا الرسول الأولي المنسوخ .

بتغيير حمض أميني واحد فقط، قد يتغير الببتيد بأكمله ، وبالتالي يتغير البروتين بأكمله. يُسمى البروتين الجديد بروتينًا متغيرًا . إذا كان البروتين الأصلي يؤدي وظيفة في التكاثر الخلوي، فإن هذه الطفرة النقطية الواحدة قادرة على تغيير عملية التكاثر الخلوي بأكملها لهذا الكائن الحي.

يمكن أن تؤدي الطفرات النقطية في الخلايا الجنسية إلى سمات أو أمراض مفيدة أو ضارة. وهذا بدوره يُحفز التكيفات بناءً على البيئة التي يعيش فيها الكائن الحي. فالطفرة المفيدة تُعطي الكائن ميزةً وتؤدي إلى توريث هذه السمة من جيل إلى جيل، مما يُحسّن من حالة جميع أفراد المجموعة ويُفيدهم. وتعتمد نظرية التطور العلمية بشكل كبير على الطفرات النقطية في الخلايا ، إذ تُفسر هذه النظرية تنوع الكائنات الحية وتاريخها على الأرض. وفيما يتعلق بالطفرات النقطية، تنص النظرية على أن الطفرات المفيدة تُمكّن الكائن الحي من الازدهار والتكاثر، وبالتالي نقل جيناته المُتحوّرة ذات التأثير الإيجابي إلى الجيل التالي. أما الطفرات الضارة، فتؤدي إلى موت الكائن الحي أو انخفاض احتمالية تكاثره، في ظاهرة تُعرف بالانتقاء الطبيعي .

تتعدد الآثار قصيرة المدى وطويلة المدى التي قد تنجم عن الطفرات. من الآثار الطفيفة توقف دورة الخلية في مراحل متعددة، ما يعني أن الكودون المسؤول عن ترميز الحمض الأميني جليسين قد يتحول إلى كودون توقف، مما يؤدي إلى تشوه البروتينات التي كان من المفترض إنتاجها وعدم قدرتها على أداء وظائفها. ولأن الطفرات قد تؤثر على الحمض النووي وبالتالي على الكروماتين ، فقد تمنع الانقسام الخلوي بسبب نقص كروموسوم كامل. كما قد تنشأ مشاكل أثناء عمليتي نسخ وتضاعف الحمض النووي. كل هذه العوامل تمنع الخلية من التكاثر، ما يؤدي إلى موتها. أما الآثار طويلة المدى، فتتمثل في تغيير دائم في الكروموسوم، ما قد يؤدي إلى طفرة. قد تكون هذه الطفرات مفيدة أو ضارة، والسرطان مثال على ضررها. [ 6 ]

تعتمد التأثيرات الأخرى للطفرات النقطية، أو تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في الحمض النووي، على موقع الطفرة داخل الجين. فعلى سبيل المثال، إذا حدثت الطفرة في منطقة الجين المسؤولة عن الترميز، فقد يتغير تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين المُرمَّز، مما يُسبب تغييرًا في وظيفته، أو موقعه، أو استقراره، أو استقرار مُركَّب البروتين. وقد طُرحت العديد من الطرق للتنبؤ بتأثيرات طفرات الاستبدال على البروتينات. تُدرِّب خوارزميات التعلُّم الآلي نماذجها للتمييز بين الطفرات المعروفة المرتبطة بالأمراض والطفرات المحايدة، بينما لا تُدرِّب طرق أخرى نماذجها بشكل صريح، ولكن جميع الطرق تقريبًا تستغل الحفظ التطوري بافتراض أن التغييرات في المواقع المحفوظة تميل إلى أن تكون أكثر ضررًا. في حين أن غالبية الطرق تُقدِّم تصنيفًا ثنائيًا لتأثيرات الطفرات إلى ضارة وغير ضارة، إلا أن هناك حاجة إلى مستوى جديد من التوصيف لتقديم تفسير لسبب وكيفية إتلاف هذه الطفرات للبروتينات. [ 7 ]

علاوة على ذلك، إذا حدثت الطفرة في منطقة الجين التي ترتبط فيها آليات النسخ بالبروتين، فقد تؤثر هذه الطفرة على ارتباط عوامل النسخ، لأن تسلسلات النيوكليوتيدات القصيرة التي تتعرف عليها هذه العوامل ستتغير. ويمكن أن تؤثر الطفرات في هذه المنطقة على معدل كفاءة نسخ الجين، مما قد يؤدي بدوره إلى تغيير مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، وبالتالي مستويات البروتين بشكل عام.

يمكن أن تُحدث الطفرات النقطية تأثيراتٍ متعددة على سلوك البروتين وتكاثره، وذلك تبعًا لموقع الطفرة في تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين. فإذا حدثت الطفرة في المنطقة الجينية المسؤولة عن ترميز البروتين، فقد يتغير الحمض الأميني. هذا التغيير الطفيف في تسلسل الأحماض الأمينية قد يُؤدي إلى تغيير في وظيفة البروتين، أو في تنشيطه (أي كيفية ارتباطه بإنزيم معين)، أو في موقعه داخل الخلية، أو في كمية الطاقة الحرة المُخزنة فيه.

إذا حدثت الطفرة في منطقة الجين التي ترتبط فيها آليات النسخ بالبروتين، فقد تؤثر هذه الطفرة على طريقة ارتباط عوامل النسخ بالبروتين. ترتبط آليات النسخ بالبروتين من خلال التعرف على تسلسلات نيوكليوتيدية قصيرة. قد تؤدي الطفرة في هذه المنطقة إلى تغيير هذه التسلسلات، وبالتالي تغيير طريقة ارتباط عوامل النسخ بالبروتين. يمكن أن تؤثر الطفرات في هذه المنطقة على كفاءة نسخ الجين، والتي تتحكم في كل من مستويات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) ومستويات البروتين الإجمالية. [ 8 ]

أمراض محددة ناتجة عن طفرات نقطية

تُعدّ الطفرات النقطية - وهي تغييرات في قاعدة واحدة في تسلسل الحمض النووي - من أكثر الأسباب الجزيئية شيوعًا للأمراض البشرية. فمن خلال تغيير نيوكليوتيد واحد، يمكن لهذه الطفرات استبدال حمض أميني بآخر، أو إدخال كودونات توقف مبكرة، أو تعطيل إشارات التضفير الطبيعية. وبحسب موقع حدوثها وكيفية تأثيرها على البروتين المُشفّر، قد تُؤدي الطفرات النقطية إلى تعطيل نشاط الإنزيم، أو زعزعة استقرار المجالات البنيوية، أو إضعاف التفاعلات التنظيمية. في العديد من الاضطرابات الوراثية، يكفي استبدال واحد غير مترادف أو غير منطقي لإطلاق سلسلة من الإخفاقات البيوكيميائية، مما يؤدي إلى ظهور أعراض مبكرة أو أعراض تستمر مدى الحياة. في السرطان، يمكن للطفرات النقطية الجسدية تعطيل الجينات الكابتة للأورام أو تنشيط الجينات الورمية بشكل مفرط، مما يُغذي نمو الخلايا غير المنضبط.

في مختلف أنحاء الخريطة الجينية البشرية، تم توثيق آلاف الحالات المرضية الناتجة عن طفرات نقطية، بدءًا من اضطرابات شائعة نسبيًا مثل فقر الدم المنجلي والتليف الكيسي، وصولًا إلى متلازمات نادرة للغاية تصيب عددًا محدودًا من العائلات حول العالم. ورغم اختلاف التفاصيل الفيزيولوجية المرضية لكل مرض، إلا أنها تشترك في سمة موحدة: تغيير موضعي دقيق في تسلسل الجين يُمكن أن يُؤثر سلبًا على وظيفة البروتين بطريقة لا يُمكن أن يُؤثر بها أي تغيير أكبر في الكروموسومات أو عدد النسخ. ولأن الطفرات النقطية غالبًا ما تكون قابلة للاختبار الجيني المُوجّه، فإنها تُبرز أيضًا كيف يعتمد التشخيص الجزيئي والعلاجات الشخصية (مثل الجزيئات الصغيرة التي تُثبّت إنزيمًا طافرًا) على معرفة الكودون المُتغير بدقة. ورغم أن الأمثلة التالية تُوضح تنوع الاضطرابات الناتجة عن الطفرات النقطية، إلا أن هناك أكثر من 300,000 طفرة من هذا النوع مُسجلة في قاعدة بيانات HGMD، وأكثر من مليون مُتغير في قاعدة بيانات ClinVar، مما يعكس الطيف الواسع للطفرات النقطية البشرية. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

سرطان

تُسبب الطفرات النقطية في العديد من البروتينات الكابتة للأورام السرطان . على سبيل المثال، تُعزز الطفرات النقطية في بروتين الورم الحميد القولوني (Adenomatous Polyposis Coli) تكوّن الأورام. [ 12 ] قد يُساعد اختبار جديد، هو التحليل البروتيني المتوازي السريع (FASTpp) ، في الفحص السريع لعيوب الاستقرار المحددة لدى مرضى السرطان. [ 13 ]

الورم الليفي العصبي

ينتج داء الورم الليفي العصبي عن طفرات نقطية في جين نيوروفيبرومين 1 [ 14 ] [ 15 ] أو نيوروفيبرومين 2. [ 16 ]

فقر الدم المنجلي

يحدث فقر الدم المنجلي بسبب طفرة نقطية في سلسلة بيتا غلوبين من الهيموجلوبين، مما يؤدي إلى استبدال حمض الجلوتاميك الأميني المحب للماء بحمض الفالين الأميني الكاره للماء في الموضع السادس.

يوجد جين بيتا غلوبين على الذراع القصير للكروموسوم 11. ويتكون الهيموغلوبين S (HbS) من ارتباط وحدتين فرعيتين من ألفا غلوبين من النوع البري مع وحدتين فرعيتين متحورتين من بيتا غلوبين. في ظروف نقص الأكسجين (كما هو الحال في المرتفعات العالية)، يؤدي غياب حمض أميني قطبي في الموضع السادس من سلسلة بيتا غلوبين إلى تعزيز عملية البلمرة غير التساهمية (التكتل) للهيموغلوبين، مما يشوه خلايا الدم الحمراء إلى شكل منجلي ويقلل من مرونتها. [ 17 ]

الهيموجلوبين بروتين موجود في خلايا الدم الحمراء، وهو مسؤول عن نقل الأكسجين في جميع أنحاء الجسم. [ 18 ] يتكون بروتين الهيموجلوبين من وحدتين فرعيتين: بيتا غلوبين وألفا غلوبين . [ 19 ] يُنتج بيتا غلوبين من المعلومات الوراثية الموجودة على جين HBB، أو "هيموجلوبين بيتا"، الموجود على الكروموسوم 11p15.5. [ 20 ] تؤدي طفرة نقطية واحدة في سلسلة الببتيد هذه، التي يبلغ طولها 147 حمضًا أمينيًا، إلى الإصابة بمرض فقر الدم المنجلي. [ 21 ] فقر الدم المنجلي اضطراب وراثي متنحي يصيب واحدًا من كل 500 أمريكي من أصل أفريقي، وهو أحد أكثر اضطرابات الدم شيوعًا في الولايات المتحدة. [ 20 ] يؤدي استبدال الحمض الأميني السادس في بيتا غلوبين، وهو حمض الجلوتاميك، بالفالين إلى تشوه خلايا الدم الحمراء. لا تستطيع هذه الخلايا المنجلية الشكل حمل كمية الأكسجين التي تحملها خلايا الدم الحمراء الطبيعية، كما أنها تُعلق بسهولة أكبر في الشعيرات الدموية، مما يؤدي إلى انقطاع إمداد الدم عن الأعضاء الحيوية. ويعني التغير في نيوكليوتيد واحد في جين بيتا غلوبين أن أدنى مجهود من جانب حامل المرض يُسبب ألمًا شديدًا، بل وحتى نوبة قلبية. يوضح الجدول أدناه الأحماض الأمينية الثلاثة عشر الأولى في سلسلة عديد الببتيد لخلايا الدم المنجلية الطبيعية وغير الطبيعية . [ 21 ]

تسلسل الهيموجلوبين الطبيعي
أغسطسغوغCACCUGوحدة مكافحة الإرهابوحدة العناية المركزةجي إيه جيأسكتمساعد المدعي العامUCUمجلس التعاون الخليجيغوووحدة مكافحة الإرهاب
يبدأفاللهليوثرمحترفغلوغلوليسسيرألافالثر
تسلسل الهيموجلوبين المنجلي
أغسطسغوغCACCUGوحدة مكافحة الإرهابوحدة العناية المركزةG U Gأسكتمساعد المدعي العامUCUمجلس التعاون الخليجيغوووحدة مكافحة الإرهاب
يبدأفاللهليوثرمحترففالغلوليسسيرألافالثر

مرض تاي ساكس

يُعزى مرض تاي-ساكس إلى خلل جيني ينتقل من الآباء إلى الأبناء. يقع هذا الخلل الجيني في جين HEXA الموجود على الكروموسوم 15.

يُنتج جين HEXA جزءًا من إنزيم يُسمى بيتا-هيكسوزامينيداز A، والذي يلعب دورًا حيويًا في الجهاز العصبي. يُساعد هذا الإنزيم على تكسير مادة دهنية تُسمى غانغليوزيد GM2 في الخلايا العصبية. تُؤدي الطفرات في جين HEXA إلى تعطيل نشاط بيتا-هيكسوزامينيداز A، مما يمنع تكسير المواد الدهنية. ونتيجةً لذلك، تتراكم هذه المواد الدهنية إلى مستويات خطيرة في الدماغ والحبل الشوكي. يُسبب تراكم غانغليوزيد GM2 تلفًا تدريجيًا للخلايا العصبية، وهو ما يُفسر ظهور علامات وأعراض مرض تاي-ساكس. [ 22 ]

الطفرة النقطية الناتجة عن التكرار

في علم الأحياء الجزيئي ، تُعرف الطفرة النقطية المُستحثة بالتكرار ( RIP) بأنها عملية تتراكم فيها طفرات التحول من G : C إلى A : T في الحمض النووي . تشير الأدلة الجينومية إلى أن RIP تحدث أو حدثت في مجموعة متنوعة من الفطريات [ 23 ]، بينما تشير الأدلة التجريبية إلى أن RIP نشطة في Neurospora crassa [ 24 ] ، وPodospora anserina [ 25 ] ، وMagnaporthe grisea [ 26 ] ، وLeptosphaeria maculans [ 27 ] ، وGibberella zeae [ 28 ] ، و Nectria haematococca [ 29 ] ، و Paecilomyces variotii [ 30 ] . في Neurospora crassa ، غالبًا ما تخضع التسلسلات المُطفرة بواسطة RIP لعملية مثيلة جديدة [ 24 ] .

تحدث عملية RIP خلال المرحلة الجنسية في النوى أحادية المجموعة الكروموسومية بعد الإخصاب وقبل تضاعف الحمض النووي أثناء الانقسام الاختزالي . [ 24 ] في فطر Neurospora crassa ، تكون التسلسلات المتكررة التي لا يقل طولها عن 400 زوج قاعدي عرضةً لعملية RIP. وقد تخضع التسلسلات المتكررة التي تصل نسبة تطابق النيوكليوتيدات فيها إلى 80% لعملية RIP أيضًا. على الرغم من أن الآلية الدقيقة للتعرف على التسلسلات المتكررة وإحداث الطفرات غير مفهومة تمامًا، إلا أن عملية RIP تؤدي إلى خضوع التسلسلات المتكررة لطفرات انتقالية متعددة .

لا يبدو أن طفرات RIP تقتصر على التسلسلات المتكررة. ففي فطر L. maculans الممرض للنباتات، على سبيل المثال، توجد طفرات RIP في مناطق أحادية النسخة، مجاورة للعناصر المتكررة. هذه المناطق إما مناطق غير مشفرة أو جينات تشفر بروتينات صغيرة مُفرزة، بما في ذلك جينات الضراوة. وتتناسب درجة RIP داخل هذه المناطق أحادية النسخة طرديًا مع قربها من العناصر المتكررة. [ 31 ]

افترض ريب وكيستلر أن وجود مناطق متكررة للغاية تحتوي على عناصر قابلة للنقل قد يعزز طفرات جينات المؤثرات الموجودة. [ 32 ] لذا، يُقترح أن وجود جينات المؤثرات داخل هذه المناطق يعزز تكيفها وتنوعها عند تعرضها لضغط انتقائي قوي. [ 33 ]

بما أن طفرة RIP تُلاحظ عادةً على أنها تقتصر على المناطق المتكررة وليس على المناطق أحادية النسخة، فقد اقترح فودال وآخرون [ 34 ] أن تسرب طفرة RIP قد يحدث ضمن مسافة قصيرة نسبيًا من منطقة متكررة متأثرة بـ RIP. وقد تم الإبلاغ عن ذلك بالفعل في فطر Neurospora crassa ، حيث تم الكشف عن تسرب RIP في تسلسلات أحادية النسخة على بُعد 930 زوجًا قاعديًا على الأقل من حدود التسلسلات المتكررة المجاورة. [ 35 ] إن توضيح آلية الكشف عن التسلسلات المتكررة المؤدية إلى RIP قد يُتيح فهم كيفية تأثر التسلسلات المجاورة أيضًا.

الآلية

يُسبب RIP طفرات تحول من G : C إلى A : T ضمن التكرارات، إلا أن الآلية التي تكشف هذه التسلسلات المتكررة لا تزال مجهولة. يُعدّ RID البروتين الوحيد المعروف الضروري لـ RIP. وهو بروتين شبيه بإنزيم ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي، يؤدي تحوّره أو تعطيله إلى فقدان RIP. [ 36 ] يؤدي حذف نظير rid في فطر Aspergillus nidulans ، وهو dmtA ، إلى فقدان الخصوبة [ 37 ]، بينما يؤدي حذف نظير rid في فطر Ascobolus immersens ، وهو masc1 ، إلى عيوب في الخصوبة وفقدان الميثيل المُستحث قبل الانقسام الاختزالي (MIP) . [ 38 ]

عواقب

يُعتقد أن آلية RIP قد تطورت كآلية دفاعية ضد العناصر القابلة للنقل ، التي تُشبه الطفيليات في غزوها وتكاثرها داخل الجينوم. تُحدث RIP طفرات متعددة خاطئة وغير منطقية في التسلسل المشفر. يؤدي هذا التحول المفرط من GC إلى AT في التسلسلات المتكررة إلى القضاء على منتجات الجينات الوظيفية لهذا التسلسل (إن وُجدت أصلاً). إضافةً إلى ذلك، تُصبح العديد من النيوكليوتيدات الحاملة للسيتوزين مثيلة ، مما يُقلل من عملية النسخ.

الاستخدام في البيولوجيا الجزيئية

نظرًا لكفاءة RIP العالية في الكشف عن التكرارات وتحويرها، استخدمها علماء الأحياء العاملون على فطر Neurospora crassa كأداة للطفرات . يتم أولًا تحويل نسخة ثانية من جين أحادي النسخة إلى الجينوم . بعد ذلك، يجب على الفطر التزاوج وإتمام دورته الجنسية لتفعيل آلية RIP. ينتج عن عملية إخصاب واحدة فقط العديد من الطفرات المختلفة داخل الجين المكرر، مما يسمح بالحصول على أليلات معطلة، عادةً بسبب طفرات غير منطقية ، بالإضافة إلى أليلات تحتوي على طفرات خاطئة . [ 39 ]

تاريخ

تم اكتشاف عملية التكاثر الخلوي للانقسام الاختزالي بواسطة أوسكار هيرتويج في عام 1876. وتم اكتشاف الانقسام المتساوي بعد عدة سنوات في عام 1882 بواسطة والتر فليمنج .

درس هيرتويج قنافذ البحر، ولاحظ أن كل بويضة تحتوي على نواة واحدة قبل الإخصاب ونواتين بعده. أثبت هذا الاكتشاف أن حيوانًا منويًا واحدًا يمكنه تخصيب البويضة، وبالتالي أثبت عملية الانقسام الاختزالي. واصل هيرمان فول أبحاث هيرتويج باختبار تأثير حقن عدة حيوانات منوية في البويضة، ووجد أن العملية لا تنجح مع أكثر من حيوان منوي واحد. [ 40 ]

بدأ فليمنج أبحاثه حول انقسام الخلايا عام 1868، حين كان موضوع دراسة الخلايا يزداد رواجًا. وبحلول عام 1873، كان شنايدر قد بدأ بالفعل في وصف مراحل انقسام الخلايا. وقد طوّر فليمنج هذا الوصف في عامي 1874 و1875، موضحًا المراحل بمزيد من التفصيل. كما جادل فليمنج في نتائج شنايدر التي تفيد بأن النواة تنقسم إلى تراكيب عصوية الشكل، مقترحًا أنها في الواقع تنقسم إلى خيوط تنقسم بدورها. وخلص فليمنج إلى أن الخلايا تتكاثر من خلال الانقسام الخلوي، وتحديدًا الانقسام المتساوي (الميتوز). [ 41 ]

يُنسب الفضل إلى ماثيو ميسلسون وفرانكلين ستال في اكتشاف تضاعف الحمض النووي . أقرّ واتسون وكريك بأن بنية الحمض النووي تشير إلى وجود شكل من أشكال عملية التضاعف. مع ذلك، لم تُجرَ أبحاث كثيرة حول هذا الجانب من الحمض النووي إلا بعد واتسون وكريك . درس الباحثون جميع الطرق الممكنة لتحديد عملية تضاعف الحمض النووي، لكن لم تنجح أي منها حتى قام ميسلسون وستال بذلك. أدخل ميسلسون وستال نظيرًا ثقيلًا في بعض الحمض النووي وتتبّعا توزيعه. من خلال هذه التجربة، تمكّن ميسلسون وستال من إثبات أن الحمض النووي يتضاعف بشكل شبه محافظ. [ 42 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ "الطفرة النقطية" . قاموس علم الأحياء . 22 نوفمبر 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 مايو 2019 .
  2. ↑ فريز، إرنست (أبريل 1959). "الفرق بين الطفرات التلقائية والطفرات المُستحثة بواسطة نظائر القواعد في العاثية T4" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 45 (4): 622-633 . Bibcode : 1959PNAS...45..622F . doi : 10.1073 / pnas.45.4.622 . PMC 222607. PMID 16590424 .  
  3. ↑ فريز، إرنست (1959). "التأثير الطفري المحدد لنظائر القواعد على العاثية T4". مجلة البيولوجيا الجزيئية 1 (2): 87-105 . doi : 10.1016/S0022-2836(59)80038-3 .
  4. 1 2 3 4 "مقدمة في علم الوراثة" . مؤرشف من الأصل في 11 أبريل 2005.
  5. ↑ ديفيز إتش، بيغنيل جي آر، كوكس سي، وآخرون (يونيو 2002). "طفرات جين BRAF في السرطان البشري" ( ملف PDF) . مجلة نيتشر . 417 (6892): 949-954 . Bibcode : 2002Natur.417..949D . doi : 10.1038/nature00766 . PMID 12068308. S2CID 3071547 .   
  6. ↑ هويجماكرز ، جيه إتش (مايو 2001). "آليات صيانة الجينوم للوقاية من السرطان". مجلة نيتشر . 411 (6835): 366-374 . Bibcode : 2001Natur.411..366H . doi : 10.1038/35077232 . PMID 11357144. S2CID 4337913 .  
  7. ↑ لي، مينغهوي؛ غونسيارينكو، ألكسندر؛ بانشينكو، آنا ر. (2017). "شرح تأثيرات الطفرات على البروتينات وتفاعلاتها: تصميم بروتوكولات جديدة وإعادة النظر في البروتوكولات الحالية". علم البروتينات . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 1550. الصفحات 235-260 . doi : 10.1007/978-1-4939-6747-6_17 . ISBN   978-1-4939-6745-2ISSN 1940-6029 . PMC 5388446. PMID 28188534 .​​   
  8. ↑ "طريق مختصر إلى الطب الشخصي" . أخبار الهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية. 18 يونيو 2008.
  9. ↑ ستينسون، بيتر د.؛ مورت، مايكل؛ بول، إدوارد ف.؛ شو، كريستين؛ فيليبس، أندرو د.؛ كوبر، ديفيد ن. (2014). "قاعدة بيانات الطفرات الجينية البشرية: بناء مستودع شامل للطفرات لعلم الوراثة السريرية والجزيئية، والاختبارات التشخيصية، والطب الجينومي الشخصي" . علم الوراثة البشرية . 133 (1): 1-9 . doi : 10.1007/s00439-013-1358-4 . PMC 3898141. PMID 24077912 .  
  10. ↑ لاندرو، مايكل جيه؛ لي، جيمس إم؛ رايلي، جي آر؛ جانغ، واي؛ روبنشتاين، دبليو إس؛ تشيرش، دونا إم؛ ماغلوت، دونا آر. (2014). "ClinVar: أرشيف عام للعلاقات بين تباين التسلسل والنمط الظاهري البشري" . أبحاث الأحماض النووية . 42 (عدد قواعد البيانات): D980– D985. doi : 10.1093/nar/gkt1113 . PMC 3965032. PMID 24234437 .  
  11. ↑ كارتشيفسكي، كونراد ج.؛ فرانسيولي، لوران س.؛ تياو، غريس؛ كامينغز، بيريل ب.؛ ألفولدي، جيسيكا؛ وانغ، تشينغبو (2020). "طيف القيود الطفرية المُقاس من التباين في 141456 إنسانًا" . مجلة نيتشر . 581 (7809): 434-443 . Bibcode : 2020Natur.581..434K . doi : 10.1038/ s41586-020-2308-7 . hdl : 10044/1/79060 . PMC 7334197. PMID 32461654 .  
  12. ↑ ميندي دي بي، أنفاريان زد، روديجر إس جي، موريس إم إم ( 2011). "إفساد الاضطراب: كيف تؤدي الطفرات غير المترادفة في البروتين الكابت للورم APC إلى السرطان؟" . مجلة السرطان الجزيئي . 10101. doi : 10.1186/1476-4598-10-101 . PMC 3170638. PMID 21859464 .  
  13. ↑ ميندي دي بي، موريس إم إم، روديجر إس جي (2012). "تحديد استقرار البروتين الفيزيائي الحيوي في المستخلصات بواسطة اختبار التحلل البروتيني السريع، FASTpp" . PLOS ONE . 7 (10) e46147. Bibcode : 2012PLoSO...746147M . doi : 10.1371/journal.pone.0046147 . PMC 3463568. PMID 23056252 .  
  14. ↑ سيرا، إي؛ آرس، إي؛ رافيلا، أ؛ سانشيز، أ؛ بويغ، إس؛ روزنباوم، تي؛ إستيفيل، إكس؛ لازارو، سي (2001). "طيف الطفرات الجسدية في جين NF1 في الأورام الليفية العصبية الحميدة: عيوب ربط الحمض النووي الريبوزي الرسول شائعة بين الطفرات النقطية". علم الوراثة البشرية . 108 (5): 416-29 . doi : 10.1007/s004390100514 . PMID 11409870. S2CID 2136834 .  
  15. ↑ ويست، ف؛ آيزنبارث، إ؛ شميجنر، س؛ كرون، و؛ أسوم، ج (2003). "أطياف طفرات NF1 الجسدية في عائلة مصابة بالورم الليفي العصبي من النوع 1: نحو نظرية للمعدلات الجينية" . الطفرات البشرية . 22 (6): 423-427 . doi : 10.1002/humu.10272 . PMID 14635100. S2CID 22140210 .  
  16. ↑ محي الدين، أ؛ نيري، دبليو جيه؛ والاس، أ؛ وو، سي إل؛ بورسيل، إس؛ ريد، إتش؛ رامسدن، آر تي؛ ريد، أ؛ بلاك، جي؛ إيفانز، دي جي (2002). "التحليل الجيني الجزيئي لجين NF2 لدى المرضى الشباب المصابين بأورام شفانية دهليزية أحادية الجانب" . مجلة علم الوراثة الطبية . 39 (5): 315-322 . doi : 10.1136/jmg.39.5.315 . PMC 1735110. PMID 12011146 .  
  17. ↑ الجينات والأمراض . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (الولايات المتحدة). 29 سبتمبر 1998 – عبر PubMed.
  18. ↑ هسيا سي سي (يناير 1998). "وظيفة الهيموجلوبين التنفسية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 338 (4): 239-247 . doi : 10.1056/NEJM199801223380407 . PMID 9435331 . 
  19. ↑ "HBB — الهيموجلوبين، بيتا" . مرجع علم الوراثة المنزلي . المكتبة الوطنية للطب.
  20. 1 2 "فقر الدم، فقر الدم المنجلي" . الجينات والأمراض . بيثيسدا، ماريلاند: المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية. 1998. NBK22183.
  21. 1 2 كلانسي إس (2008). "الطفرة الجينية" . تعليم الطبيعة . 1 (1): 187.
  22. ↑ eMedTV. "أسباب مرض تاي-ساكس" . مؤرشف من الأصل في 6 أغسطس 2020. تم الاطلاع عليه في 28 ديسمبر 2011 .
  23. ↑ كلوترباك، أ. ج. (2011). "دليل جينومي على الطفرة النقطية الناتجة عن التكرار (RIP) في الفطريات الزقية الخيطية". علم الوراثة البيولوجية للفطريات . 48 (3): 306-326 . doi : 10.1016/j.fgb.2010.09.002 . PMID 20854921 . 
  24. 1 2 3 سيلكر إي يو، كامباريري إي بي، جنسن بي سي، هاك كيه آر (ديسمبر 1987). "إعادة ترتيب الحمض النووي المكرر في خلايا متخصصة من فطر نيوروسبورا". مجلة سيل . 51 (5): 741-752 . doi : 10.1016/0092-8674(87)90097-3 . PMID 2960455. S2CID 23036409 .  
  25. ↑ غرايا ف، ليسبينيه أ، ريمبو ب، ديكارد-شابلا م، كوبين إ، بيكار م (مايو 2001). "مراقبة جودة الجينوم: طفرة RIP (الطفرة النقطية الناتجة عن التكرار) تصل إلى بودوسبورا" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 40 (3): 586-595 . doi : 10.1046/j.1365-2958.2001.02367.x . PMID 11359565. S2CID 25096512 .  
  26. ^ إيكيدا ك، ناكاياشيكي إتش، كاتاوكا تي، تامبا إتش، هاشيموتو واي، توسا واي، ماياما إس (سبتمبر 2002). "طفرة النقطة الناتجة عن التكرار (RIP) في Magnaporthe grisea : الآثار المترتبة على دورتها الجنسية في سياق المجال الطبيعي" . مول ميكروبيول . 45 (5): 1355–1364 . دوى : 10.1046/j.1365-2958.2002.03101.x . بميد 12207702 . 
  27. ↑ إيدنورم أ، هاوليت ب ج (يونيو 2003). "تحليل الطفرات التي تفقد القدرة على إحداث المرض يكشف أن الطفرات النقطية الناتجة عن التكرار يمكن أن تحدث في فطر الدوثيدوميسيت ليبتوسفيريا ماكولانز ". علم الوراثة البيولوجية للفطريات . 39 (1): 31-37 . doi : 10.1016/S1087-1845(02)00588-1 . PMID 12742061 . 
  28. ↑ كومو، سي. أ.، غولدنر، يو.، شو، جيه. آر.، تريل، إف.، تورجيون، بي. جي.، دي بيترو، إيه.، والتون، جيه. دي.، ما، إل. جيه.، وآخرون . (سبتمبر 2007). " يكشف جينوم فطر الفيوزاريوم غرامينيروم عن وجود صلة بين التعدد الشكلي الموضعي وتخصص العامل الممرض". مجلة ساينس . 317 (5843): 1400-1402 . Bibcode : 2007Sci...317.1400C . doi : 10.1126/science.1143708 . PMID: 17823352. S2CID : 11080216 .   
  29. ↑ كولمان جيه جيه، راونسلي إس دي، رودريغيز-كاريس إم، كو إيه، واسمان سي سي، غريموود جيه، شموتز جيه، وآخرون . (أغسطس 2009). "جينوم نكتريا هيماتوكوكا : مساهمة الكروموسومات الزائدة في توسع الجينات" . PLOS Genet . 5 (8) e1000618. doi : 10.1371/ journal.pgen.1000618 . PMC 2725324. PMID 19714214 .   
  30. ^ أوركهارت، أندرو س. موندو، ستيفن J.؛ ماكيلا، ميا ر.؛ هاني، جيمس ك.؛ ويبنجا، إعلان؛ هو جيفين. ميهالتشيفا، سيرما؛ بانجيلينان، ياسمين؛ ليبزين، آنا؛ باري، كيري. دي فريس، رونالد ب. غريغورييف، إيغور V؛ إدنورم ، ألكسندر (13 ديسمبر 2018). "رؤى الجينومية والوراثية في الفطريات العالمية، Paecilomyces variotii (Eurotiales)" . الحدود في علم الأحياء الدقيقة . 9 3058. دوى : 10.3389/fmicb.2018.03058 . اتش دي ال : 20.500.11937/74553 . ISSN 1664-302X . PMC 6300479. PMID 30619145 .​   
  31. ↑ فان دي ووو إيه بي، كوزينسن إيه جيه، هان جيه كيه، وآخرون (2010). " يتأثر تطور عوامل الضراوة المرتبطة في فطر Leptosphaeria maculans بالبيئة الجينومية والتعرض لجينات المقاومة في النباتات المضيفة" . PLOS Pathog . 6 (11) e1001180. doi : 10.1371/journal.ppat.1001180 . PMC 2973834. PMID 21079787 .   
  32. ↑ ريب م، كيستلر هـ.س. (أغسطس 2010). "التنظيم الجينومي لإمراضية النباتات في أنواع الفيوزاريوم" . الرأي الحالي في بيولوجيا النبات . 13 (4): 420-426 . رمز Bibcode : 2010COPB...13..420R . doi : 10.1016/j.pbi.2010.04.004 . PMID 20471307. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2020. تم الاسترجاع في 29 ديسمبر 2018 . 
  33. ↑ فارمان، م. ل. (أغسطس 2007). "التيلوميرات في فطر لفحة الأرز Magnaporthe oryzae : عالم النهاية كما نعرفه" . رسائل علم الأحياء الدقيقة FEMS. 273 ( 2): 125-132 . doi : 10.1111/j.1574-6968.2007.00812.x . PMID 17610516 . 
  34. ↑ فودال، آي.، روس، إس.، برون، إتش.، وآخرون . (أغسطس 2009). "الطفرة النقطية المُستحثة بالتكرار (RIP) كآلية بديلة للتطور نحو الضراوة في فطر Leptosphaeria maculans " . تفاعلات النبات مع الميكروبات الجزيئية . 22 (8): 932-941 . Bibcode : 2009MPMI...22..932F . doi : 10.1094/MPMI-22-8-0932 . PMID 19589069 .  
  35. ↑ إيريلان جيه تي، هاغمان إيه تي، سيلكر إي يو (ديسمبر 1994). "الطفرة النقطية الناتجة عن التكرار عالي التردد (RIP) لا ترتبط بإعادة التركيب الفعالة في نيوروسبورا" . علم الوراثة . 138 (4): 1093-103 . doi : 10.1093/genetics/138.4.1093 . PMC 1206250. PMID 7896093 .  
  36. ↑ فرايتاغ م، ويليامز ر.ل، كوث ج.و، سيلكر إ.يو (2002). "يُعدّ نظير إنزيم ميثيل ترانسفيراز السيتوزين ضروريًا لحدوث طفرة نقطية ناتجة عن التكرار في فطر نيوروسبورا كراسا " . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (13): 8802-8807 . Bibcode : 2002PNAS...99.8802F . doi : 10.1073/pnas.132212899 . PMC 124379. PMID 12072568 .  
  37. ↑ لي دي دبليو، فرايتاغ إم، سيلكر إي يو، أرامايو آر (2008). "يُعدّ نظير ميثيل ترانسفيراز السيتوزين ضروريًا للتطور الجنسي في فطر Aspergillus nidulans" . PLOS ONE . 3 (6) e2531. Bibcode : 2008PLoSO...3.2531L . doi : 10.1371/journal.pone.0002531 . PMC 2432034. PMID 18575630 .  
  38. ↑ مالاجناك ف، ويندل ب، غويون س، فوجيرون ج، زيكلر د، روسينيول ج ل، وآخرون (1997). "جين أساسي للمثيلة الجديدة والتطور في أسكوبولوس يكشف عن نوع جديد من بنية ناقلة ميثيل الحمض النووي في حقيقيات النوى" . الخلية . 91 ( 2): 281-290 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80410-9 . PMID 9346245. S2CID 14143830 .   
  39. ↑ سيلكر، إي يو (1990). "عدم استقرار التسلسلات المتكررة قبل الانقسام الاختزالي في فطر نيوروسبورا كراسا". المجلة السنوية لعلم الوراثة . 24 : 579-613 . doi : 10.1146/annurev.ge.24.120190.003051 . PMID 2150906 . 
  40. ↑ باربييري، مارسيلو (2003). "مشكلة التوليد" . الشفرات العضوية: مقدمة في علم الأحياء الدلالي . مطبعة جامعة كامبريدج. ص 13. ISBN  978-0-521-53100-9.
  41. ↑ باويلتز ن (يناير 2001). " والتر فليمنج: رائد أبحاث الانقسام الخلوي". نات. ريف. مول. سيل بيول . 2 (1): 72-75 . doi : 10.1038/35048077 . PMID 11413469. S2CID 205011982 .  
  42. ↑ هولمز، فريدريك لورانس (2001). ميسلسون، ستال، وتضاعف الحمض النووي: تاريخ "أجمل تجربة في علم الأحياء" . مطبعة جامعة ييل. ISBN 978-0-300-08540-2.