التحفيز المشترك

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

التحفيز المشترك هو إشارة ثانوية تعتمد عليها الخلايا المناعية لتفعيل الاستجابة المناعية في وجود خلية عارضة للمستضد . [ 1 ] في حالة الخلايا التائية، يلزم وجود محفزين لتفعيل استجابتها المناعية بشكل كامل. أثناء تنشيط الخلايا اللمفاوية ، غالبًا ما يكون التحفيز المشترك حاسمًا لتطوير استجابة مناعية فعالة . ويُعدّ التحفيز المشترك ضروريًا بالإضافة إلى الإشارة النوعية للمستضد من مستقبلات المستضد الخاصة بها.

التحفيز المشترك للخلايا التائية

تحتاج الخلايا التائية إلى إشارتين لتنشيطها بالكامل. الإشارة الأولى، وهي إشارة نوعية للمستضد ، تُوفَّر عبر مستقبل الخلية التائية (TCR) الذي يتفاعل مع جزيئات الببتيد- MHC على غشاء الخلية العارضة للمستضد (APC) . أما الإشارة الثانية، وهي إشارة التحفيز المشترك، فهي غير نوعية للمستضد، وتُوفَّر من خلال التفاعل بين جزيئات التحفيز المشترك الموجودة على غشاء الخلية العارضة للمستضد والخلية التائية. يُعزز هذا التفاعل إشارات مستقبل الخلية التائية، وقد يكون ثنائي الاتجاه. [ 2 ] إشارة التحفيز المشترك ضرورية لتكاثر الخلايا التائية وتمايزها وبقائها. قد يؤدي تنشيط الخلايا التائية دون تحفيز مشترك إلى عدم استجابة الخلية التائية (وتُسمى أيضًا فقدان الاستجابة المناعية )، أو موتها المبرمج ، أو اكتسابها للتسامح المناعي . [ 3 ]

يُعدّ النظير للإشارة المحفزة المشتركة إشارةً مثبطةً (أو محفزةً مشتركةً)، حيث تتفاعل الجزيئات المثبطة مع مسارات إشارات مختلفة لكبح تنشيط الخلايا التائية. [ 2 ] ومن أشهر الجزيئات المثبطة CTLA4 و PD1 ، المستخدمة في العلاج المناعي للسرطان. [ 2 ]

في بيولوجيا الخلايا التائية، توجد العديد من الجزيئات المحفزة المساعدة من عائلات بروتينية مختلفة. وتُعدّ تلك التي تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة (IgSF) (مثل CD28 وB7 و ICOS و CD226 وCRTAM) وعائلة مستقبلات عامل نخر الورم الفائقة (TNFRSF) (مثل 41-BB و OX40 و CD27 و GITR و HVEM و CD40 و BAFFR وBAFF وغيرها) الأكثر دراسة. بالإضافة إلى ذلك، تنتمي بعض الجزيئات المحفزة المساعدة إلى عائلة TIM أو عائلة CD2/SLAM أو عائلة BTN/BTN-like. [ 2 ]

يتم تنظيم التعبير السطحي لجزيئات التحفيز المشترك المختلفة على مستوى النسخ وما بعد النسخ، وكذلك عن طريق البلعمة الخلوية. [ 2 ] تعتمد ديناميكية التعبير عن المستقبلات عادةً على حالة الخلية. بعض الجزيئات تُعبر عنها الخلايا غير المحفزة بشكل دائم، مثل CD28، [ 4 ] بينما تُعبر جزيئات أخرى فقط بعد تنشيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، على سبيل المثال 41-BB أو CD27. [ 2 ] [ 5 ]

آلية العمل

بشكل عام، تعتمد آلية عمل الجزيئات المحفزة المساعدة على تداخل مسار إشاراتها مع إشارة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) الأساسية، وتحفيز مسارات أخرى بعيدة غالبًا ما تستخدم طرقًا مختلفة، مما يؤدي إلى تعزيز إشارة مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وتعبير الجينات المؤثرة. [ 2 ] بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يكون لإشارات التحفيز المساعد نتائج فريدة. [ 4 ]

يُعد جزيء IgSF أحد أهم الجزيئات المحفزة المساعدة التي تُعبر عنها الخلايا التائية، وهو CD28 ، الذي يتفاعل بشكل أساسي مع CD80 (B7.1) و CD86 (B7.2)، وكذلك مع B7-H2 ( ICOS-L ) لدى البشر، والموجود على غشاء الخلايا العارضة للمستضدات المنشطة. ويتمركز هذا الجزيء بشكل دائم، إلى جانب جزيئات إشارات الخلايا التائية المهمة الأخرى، في مُركب التنشيط فوق الجزيئي المركزي (SMAC) للمشبك المناعي . [ 4 ] وتشارك إشاراته في استقطاب بروتين كيناز C θ (PKCθ) وRas GEF وRas GRP إلى المشبك. [ 4 ] [ 2 ] علاوة على ذلك، يحفز هذا البروتين نشاط عاملي النسخ NFAT و NFκB من خلال التفاعل مع بروتين كيناز التيروزين الخاص بالخلايا اللمفاوية (LCK) وGRB2، و/أو تنشيط كيناز فوسفاتيديل إينوزيتول-3 ( PI3K )، مما يؤدي إلى تنشيط كيناز Akt، وبالتالي تعزيز تكاثر الخلايا التائية وإنتاج الإنترلوكين-2 (IL-2). [ 2 ] [ 4 ] بالإضافة إلى ذلك، يشارك هذا البروتين في وظائف كيميائية حيوية أخرى للخلية، بما في ذلك استقلاب الخلايا التائية، وتعديلات البروتينات بعد الترجمة، وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي. [ 4 ]

يُعدّ ICOS ( المحفز المساعد القابل للتحفيز ) مستقبلًا مساعدًا آخر يُعبّر عنه على الخلايا التائية ، ويتفاعل مع ICOS-L المُعبّر عنه بشكل رئيسي على الخلايا العارضة للمستضد. يرتبط هذا المستقبل وراثيًا ارتباطًا وثيقًا بـ CD28، لكنه لا يُمكنه أن يحل محل وظيفته. [ 2 ] [ 6 ] ومن بين أوجه التشابه العديدة مع CD28، أنه يُحفّز أيضًا نشاط Akt من خلال تنشيط PI3K، ويُعزّز التكاثر. [ 2 ] [ 6 ] ومع ذلك، توجد اختلافات في هذه المسارات، مما يُساهم في التباين بين إشارات CD28 وICOS. [ 2 ] [ 6 ]

غالبًا ما تتضمن الإشارات عبر الجزيئات المحفزة المساعدة من TNFRSF التفاعل مع بروتينات TRAF المحولة لتعزيز تحفيز الخلايا التائية. [ 7 ] على سبيل المثال، يُعد 41-BB (CD137؛ TNFRSF9) جزيئًا إشاريًا يُعبر عنه بشكل رئيسي على الخلايا التائية، ولكن أيضًا على الخلايا القاتلة الطبيعية . وبسبب ارتباطه بالغالكتين 9 خارج الخلية، تبقى معقدات 41-BB مُجمعة مسبقًا على الغشاء. [ 5 ] يتفاعل هذا الجزيء مع بروتينات TRAF1 وTRAF2 المحولة، والتي تشارك في المسار المؤدي في النهاية إلى انتقال NFκB إلى النواة، بالإضافة إلى مسار MAPK/ERK . [ 5 ]

يُعد OX40 (CD134؛ TNFRSF4) جزيئًا محفزًا مشتركًا آخر يتم التعبير عنه بعد تنشيط الخلايا التائية، ولكن في المراحل الزمنية اللاحقة، لأنه يثبط موت الخلايا المبرمج ويزيد من معدل البقاء على قيد الحياة بعد عدة أيام من التحفيز. [ 8 ]

التحفيز المشترك في أنواع مختلفة من الخلايا التائية

يُعد CD28 مهمًا عمليًا لجميع أنواع الخلايا التائية، ولكن يتم التعبير عن بعض الجزيئات المحفزة المساعدة الأخرى في بعض أنواع الخلايا أكثر من غيرها.

ثبت أن CD2 يحفز الخلايا التائية الساذجة (T<sub> N</sub> ) حتى في غياب CD28 أو مستقبلات الخلايا التائية (TCR). [ 2 ] كما أن CD27 هو مستقبل يُعبر عنه بشكل دائم على سطح T<sub> N</sub> (ويقل تعبيره عند تحفيز مستقبلات الخلايا التائية) ويعزز تكاثر الخلايا التائية. [ 9 ]

يعتمد تمايز الخلايا التائية المساعدة (TH ) إلى مجموعات فرعية مختلفة جزئيًا على جزيئاتها المحفزة المساعدة. وقد ثبت أن TIM1 وTIM4 وICOS وCD3 وDR3 والعديد من جزيئات عائلة SLAM تحفز الاستقطاب نحو TH2 . [ 2 ] [ 6 ] في المقابل، يعزز CD27 وHVEM استقطاب TH1 . [ 2 ] وارتبط التعبير عن OX40 وICOS بتمايز الخلايا التائية المساعدة الجريبية (TFH ) والحفاظ عليها. [ 8 ] تحتاج الخلايا التائية التنظيمية (TREG ) إلى إشارة CD28 لتكوينها وإشارة ICOS للحفاظ عليها وبقائها في الأنسجة المحيطية. في المقابل، يثبط HVEM وGITR وCD30 نشاطها. [ 2 ] [ 4 ] [ 6 ]

تُنظَّم الخلايا التائية الفعالة بشكل رئيسي بواسطة جزيئات TNFRSF، مثل 41-BB وCD27 وOX40 وDR3 أو GITR، والتي تعزز تكاثرها وبقائها. [ 2 ]

كما تبين أن خلايا الذاكرة التائية (TM ) تتطلب إشارات تحفيزية مشتركة. فبالإضافة إلى CD28، تبين أن ICOS و41-BB وOX40 وTIM3 وCD30 وBTLA وCD27 تلعب دورًا في التكوين السليم لخلايا الذاكرة التائية (TM) وفي إرسال الإشارات اللاحقة إليها . [ 2 ] [ 10 ]

التحفيز المشترك للخلايا البائية

ترتبط الخلية البائية بالمستضدات عبر مستقبلاتها البائية (BCR) (وهي عبارة عن جسم مضاد مرتبط بالغشاء )، والتي تنقل إشارات داخلية إلى الخلية البائية، كما تحفزها على ابتلاع المستضد ومعالجته وعرضه على جزيئات MHC II. يؤدي هذا الأخير إلى تعرف الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2) أو الخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh) على المستضد، مما يؤدي إلى تنشيط الخلية البائية من خلال ارتباط مستقبلاتها التائية (TCR) بمركب MHC-المستضد. يتبع ذلك تخليق وعرض CD40L (CD154) على سطح الخلية التائية المساعدة من النوع الثاني، والذي يرتبط بدوره بـ CD40 على سطح الخلية البائية، وبالتالي تستطيع الخلية التائية المساعدة من النوع الثاني تحفيز الخلية البائية بشكل مشترك. [ 11 ] بدون هذا التحفيز المشترك، لا تستطيع الخلية البائية التكاثر. [ 12 ]

يتم توفير التحفيز المشترك للخلايا البائية بشكل بديل عن طريق مستقبلات المتممة . قد تُفعّل الميكروبات نظام المتممة مباشرةً، ويرتبط مُكوّن المتممة C3b بالميكروبات. بعد تحلل C3b إلى جزء iC3b (مشتق غير نشط من C3b)، ثم انقسامه إلى C3dg، وأخيرًا إلى C3d، الذي يستمر في الارتباط بسطح الميكروبات، تُعبّر الخلايا البائية عن مستقبل المتممة CR2 (CD21) للارتباط بـ iC3b أو C3dg أو C3d. [ 13 ] هذا الارتباط الإضافي يجعل الخلايا البائية أكثر حساسية للمستضد بمقدار 100 إلى 10000 ضعف. [ 14 ] يُشكّل CR2 على الخلايا البائية الناضجة مُركّبًا مع CD19 و CD81 . يُطلق على هذا المُركّب اسم مُركّب المُستقبل المُساعد للخلايا البائية نظرًا لهذا التعزيز للحساسية للمستضد. [ 15 ]

التطبيقات

أباتاسيبت (أورينسيا) هو مُعدِّل لتنشيط الخلايا التائية، مُعتمد لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي . يُعتقد أن السيتوكينات التي تُفرزها الخلايا التائية المُنشَّطة تُحفِّز وتُعمِّم الالتهاب المناعي المُصاحب لالتهاب المفاصل الروماتويدي. يعمل أورينسيا، وهو بروتين اندماجي قابل للذوبان ، عن طريق تغيير إشارة التنشيط المُشترك اللازمة لتنشيط الخلايا التائية بشكل كامل. بيلا تاسيبت جزيء جديد آخر، يُجرى اختباره كدواء مضاد للرفض لاستخدامه في زراعة الكلى.

خضع دواء جديد محفز فائق ، يُدعى TGN1412 ، لتجربة سريرية في مستشفى نورثويك بارك بلندن . وأثير جدل واسع حول هذه التجربة بعد أن أصيب المتطوعون الستة بمرض خطير في غضون دقائق من إعطائهم الدواء.

باختصار، تعمل الجزيئات المحفزة المساعدة كإشارات تحذيرية تتفاعل مع الخلية التائية، مُشيرةً إلى أن المادة التي تُقدمها الخلية المتغصنة تُنذر بالخطر. تستطيع الخلايا المتغصنة التي تُظهر هذه الجزيئات أثناء عرضها للمستضد تنشيط الخلايا التائية. في المقابل، فإن الخلايا التائية التي تتعرف على المستضد المُقدم من خلية متغصنة لا تُظهر هذه الجزيئات، تُدفع عادةً إلى الموت المبرمج، أو قد تُصبح غير مُستجيبة للتعرض المُستقبلي للمستضد.

مراجع

  1. ↑ "التحفيز المشترك" ، القاموس الحر ، تم الاطلاع عليه بتاريخ 2019-07-05
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 تشين، ليبينغ ؛ فلايز، دالاس ب. (أبريل 2013). " الآليات الجزيئية للتحفيز المشترك والتثبيط المشترك للخلايا التائية" . مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 13 (4): 227-242 . doi : 10.1038/nri3405 . ISSN 1474-1741 . PMC 3786574. PMID 23470321 .   
  3. ↑ أليغري، ماريا لويزا؛ فراويرث، كينيث أ.؛ طومسون، كريغ ب. (ديسمبر 2001). "تنظيم الخلايا التائية بواسطة CD28 وCTLA-4" . مجلة Nature Reviews Immunology . 1 (3): 220-228 . doi : 10.1038/35105024 . ISSN 1474-1741 . PMID 11905831 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 7 إيسنستين، جوناثان هـ.؛ هيلو، ينيس أ.؛ تشوبرا، غاوراف؛ فايس، آرثر؛ بلوستون، جيفري أ. (مايو 2016). " التحفيز المشترك لـ CD28: من الآلية إلى العلاج" . المناعة . 44 (5): 973-988 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.020 . PMC 4932896. PMID 27192564 .  
  5. 1 2 3 سانشيز بوليت، ألفونسو ر؛ لابيانو، سارة؛ رودريجيز رويز، ماريا إي؛ أزبيليكويتا، أرانتزا؛ إتكسبيريا، إيناكي؛ بولانيوس، إليكسابيت؛ لانج، فاليري. رودريجيز، مانويل؛ أزنار، م. أنجيلا؛ جور-كونكل، ماريا؛ ميليرو ، إجناسيو (مارس 2016). "فك رموز إشارات CD137 (4-1BB) في تقدير تكلفة الخلايا التائية لترجمتها إلى علاج مناعي ناجح للسرطان" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 46 (3): 513-522 . دوى : 10.1002/eji.201445388 . بميد 26773716 . S2CID 2200367 .  
  6. 1 2 3 4 5 ويكنهايزر، دانيال جيه؛ ستومهوفر، جيسون إس. (2016). "التحفيز المشترك لـ ICOS: صديق أم عدو؟" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 7 : 304. doi : 10.3389/fimmu.2016.00304 . ISSN 1664-3224 . PMC 4979228. PMID 27559335 .   
  7. ↑ وارد-كافانا، ليندسي ك.؛ لين، واي واي؛ سيدي، جون ر.؛ وير، كارل ف. (17 مايو 2016). " عائلة مستقبلات عامل نخر الورم في الاستجابات المحفزة والمثبطة المشتركة" . المناعة . 44 (5): 1005-1019 . doi : 10.1016/j.immuni.2016.04.019 . ISSN 1074-7613 . PMC 4882112. PMID 27192566 .   
  8. 1 2 فو، نان نان؛ شي، فانغ؛ صن، تشونغ ون؛ وانغ، تشين (2021). "محور OX40/OX40L ينظم تمايز الخلايا التائية المساعدة الجريبية: دلالات على أمراض المناعة الذاتية" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 12 670637. doi : 10.3389/fimmu.2021.670637 . ISSN 1664-3224 . PMC 8256170. PMID 34234777 .   
  9. ↑ لطفي، فرات؛ وو، لونغ؛ صن شاين، سارة؛ كاو، شيويه فانغ (22-09-2021). "استهداف مسار CD27-CD70 لتحسين نتائج كل من العلاج المناعي لنقاط التفتيش وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 715909. doi : 10.3389/fimmu.2021.715909 . ISSN 1664-3224 . PMC 8493876. PMID 34630390 .   
  10. ↑ ليو، تشينغجون؛ صن، تشونغجي؛ تشين، ليغونغ (2020-08-01). "خلايا الذاكرة التائية: استراتيجيات لتحسين العلاج المناعي للأورام" . البروتين والخلية . 11 (8): 549-564 . doi : 10.1007/s13238-020-00707-9 . ISSN 1674-8018 . PMC 7381543. PMID 32221812 .   
  11. ↑ جينواي، سي. أ.، ترافيرز، ب.، والبورت، م.، شلومشيك، م. (2001). علم المناعة 5  : الجهاز المناعي في الصحة والمرض، الطبعة الخامسة. نيويورك: دار غارلاند للنشر، رقم ISBN 0-8153-3642-X
  12. ↑ نويل، آر جيه؛ روي، إم؛ شيبرد، دي إم؛ ستامينكوفيتش، آي؛ ليدبيتر، جيه إيه؛ أروفو، إيه. (1992). "بروتين بوزن 39 كيلو دالتون على الخلايا التائية المساعدة المنشطة يرتبط بـ CD40 وينقل الإشارة لتنشيط الخلايا البائية المتوافقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (14): 6550-6554 . Bibcode : 1992PNAS...89.6550N . doi : 10.1073/pnas.89.14.6550 . PMC 49539. PMID 1378631 .  
  13. ↑ فرانك ك، أتكينسون جيه بي (2001). "نظام المتممة". في: أوستن كيه إف، فرانك ك، أتكينسون جيه بي، كانتور إتش (محررون). أمراض سامتر المناعية، الطبعة السادسة، المجلد 1، ص 281-298، فيلادلفيا: ليبينكوت ويليامز وويلكنز، ISBN 0-7817-2120-2
  14. ↑ ديمبسي، ب. و.؛ أليسون، م. إ.؛ أكاراجو، س.؛ جودناو، س. س.؛ فيرون، د. ت. (1996). "المتمم C3d كعامل مساعد جزيئي: الربط بين المناعة الفطرية والمكتسبة". مجلة ساينس . 271 (5247): 348-350 . Bibcode : 1996Sci...271..348D . doi : 10.1126/science.271.5247.348 . PMID 8553069. S2CID 43201833 .  
  15. ↑ عباس، أ.ك.، وليختمان، أ.هـ. (2003). علم المناعة الخلوي والجزيئي، الطبعة الخامسة. فيلادلفيا: سوندرز، رقم ISBN 0-7216-0008-5.