CD28

يُعدّ CD28 ( مجموعة التمايز 28) بروتينًا يُعبَّر عنه على سطح الخلايا التائية، ويُوفِّر إشارات تحفيزية مشتركة أساسية لتنشيط الخلايا التائية وبقائها. عند تحفيز الخلايا التائية عبر CD28 بالتزامن مع مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، فإنه يُعزِّز إنتاج العديد من الإنترلوكينات ، وخاصةً إنترلوكين-6 (IL-6 ). يعمل CD28 كمستقبل لبروتيني CD80 (B7.1) و CD86 (B7.2)، وهما بروتينان موجودان على الخلايا العارضة للمستضدات (APCs).

يُعدّ CD28 مستقبل B7 الوحيد الذي يُعبّر عنه باستمرار على الخلايا التائية الساذجة . في غياب تفاعل CD28:B7، يؤدي ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) للخلايا التائية الساذجة بمركب MHC : المستضد إلى فقدان الاستجابة المناعية . يُعبّر عن CD28 أيضًا على الخلايا السدوية لنخاع العظم ، وخلايا البلازما ، والعدلات ، والحمضات ، على الرغم من أن وظيفته في هذه الخلايا غير مفهومة تمامًا. ^{[ 5 ]}

يُعبر عن CD28 عادةً على حوالي 50% من الخلايا التائية السامة ( CD8+ ) وأكثر من 80% من الخلايا التائية المساعدة ( CD4+ ) لدى البشر. مع ذلك، تفقد بعض الخلايا التائية التعبير عن CD28 أثناء التنشيط، لا سيما الخلايا التائية التي تعرضت للمستضد، والتي يمكن إعادة تنشيطها بشكل مستقل عن CD28. غالبًا ما تكون هذه الخلايا التائية CD28- ^متخصصة بمستضد معين، ومتمايزة نهائيًا، وتُصنف كخلايا تائية ذاكرة . تزداد نسبة الخلايا التائية CD28- ^{مع التقدم في العمر. [ 6 ]}

باعتباره ثنائيًا متجانسًا يحتوي على نطاقات الغلوبولين المناعي، يرتبط CD28 بجزيئات B7 على الخلايا العارضة للمستضد، مما يعزز تكاثر الخلايا التائية وتمايزها وإنتاج عوامل النمو والتعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة . ^{[ 7 ]} في حين أن CD28 ضروري لتنشيط الخلايا التائية، لا سيما في الاستجابات المناعية الأولية ، إلا أن بعض الخلايا التائية التي تعرضت للمستضد يمكنها العمل بدونه، مما يشير إلى تمايزها إلى خلايا ذاكرة سامة . ^{[ 8 ]}

يحتوي CD28 على نطاق داخل خلوي يتضمن عدة بقايا أساسية لفعالية إشاراته. يُعدّ نمط YMNM، الذي يبدأ عند التيروزين 170، بالغ الأهمية لاستقطاب البروتينات الحاوية على نطاق SH2 ، وخاصة PI3K ^{[ 9 ]} وGrb2 ^{[ 10 ]} و Gads . يُعدّ التيروزين 170 مهمًا لتحفيز Bcl-xL عبر mTOR وتعزيز نسخ IL-2 عبر PKCθ ، ولكنه لا يؤثر على التكاثر ويؤدي إلى انخفاض طفيف في إنتاج IL-2. أما النيتروجين 172 (كجزء من YMNM) فهو مهم لارتباط Grb2 وGads، ويبدو أنه قادر على تحفيز استقرار mRNA الخاص بـ IL-2، ولكنه لا يؤثر على انتقال NF-κB . يبدو أن تحفيز NF-κB يعتمد بشكل أكبر على ارتباط Gads بكل من YMNM ونمطي البرولين الغنيين داخل الجزيء. مع ذلك، فإن طفرة الحمض الأميني الأخير في النمط، M173، الذي يعجز عن الارتباط بـ PI3K ولكنه قادر على الارتباط بـ Grb2 وGads، تُنتج كميات ضئيلة من NF-κB أو IL-2، مما يشير إلى أن Grb2 وGads غير قادرين على تعويض نقص PI3K. يبدو أن نسخ IL-2 يمر بمرحلتين: مرحلة أولية تعتمد على Y170 وPI3K، تسمح بالنسخ؛ ومرحلة ثانية مستقلة عن PI3K تعتمد على تكوين مشبك مناعي ، مما يؤدي إلى تعزيز استقرار mRNA الخاص بـ IL-2. كلتا المرحلتين ضروريتان لإنتاج IL-2 بشكل كامل.

يحتوي CD28 أيضًا على نمطين غنيين بالبرولين قادرين على الارتباط بالبروتينات الحاوية على نطاق SH3 . يرتبط كل من Itk و Tec بالطرف الأميني لهذين النمطين، والذي يلي مباشرةً نطاق Y170 YMNM؛ بينما يرتبط Lck بالطرف الكربوكسيلي. يستطيع كل من Itk وLck فسفرة بقايا التيروسين، مما يسمح بارتباط البروتينات الحاوية على نطاق SH2 بـ CD28. يعزز ارتباط Tec بـ CD28 إنتاج IL-2، اعتمادًا على ارتباط نطاقي SH3 و PH الخاصين به بـ CD28 وPIP3 على التوالي. يُعد النمط الغني بالبرولين في الطرف الكربوكسيلي لـ CD28 مهمًا لجلب Lck وجزر الدهون إلى المشبك المناعي عبر الفيلامين-أ. تؤدي طفرة البرولينين ضمن النمط الكربوكسيلي إلى انخفاض التكاثر وإنتاج IL-2، ولكن مع استمرار تحفيز Bcl-xL بشكل طبيعي. يؤدي فسفرة التيروسين داخل وحدة PYAP (Y191 في CD28 البشري الناضج) إلى تكوين موقع ارتباط عالي الألفة لنطاق SH2 الخاص بكيناز src Lck والذي يرتبط بدوره بكيناز السيرين PKC-θ . ^{[ 11 ]}

يتكون بروتين CD28 البشري من 220 حمضًا أمينيًا، مُشفَّرًا بواسطة جين يتألف من أربعة إكسونات. وهو عبارة عن ثنائي متجانس مُرتبط بروابط ثنائية الكبريتيد، مُغلَّف بالجليكوزيل، ويبلغ وزنه الجزيئي 44 كيلو دالتون، ويُعبَّر عنه على سطح الخلية. يحتوي هذا البروتين على نطاقات مزدوجة من عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة V-set (IgSF). ترتبط هذه النطاقات بنطاقات غشائية فردية ونطاقات سيتوبلازمية تحتوي على عناصر إشارات حيوية. ^{[ 12 ]} وكما هو الحال مع CTLA4 ، يشترك CD28 في حلقات مُشابهة للغاية لـ CDR3 . ^{[ 13 ]} في مُركَّب CD28-CD80، تتقارب جزيئتا CD80 بحيث تتصادم نطاقاتهما القريبة من الغشاء فراغيًا، على الرغم من توافر مواقع ارتباط الليجاند لكلا الجزيئين لـ CD28. ^{[ 14 ]}

ينتمي CD28 إلى مجموعة من الجزيئات المحفزة المساعدة، والتي تتميز بنطاق متغير خارج خلوي يشبه الغلوبولين المناعي. تشمل هذه المجموعة أيضًا مستقبلات متماثلة مثل ICOS و CTLA4 و PD1 وPD1H و BTLA . ^{[ 15 ]} ومع ذلك، يُعبر عن CD28 فقط بشكل دائم على الخلايا التائية في الفئران، بينما يُحفز التعبير عن ICOS وCTLA4 بواسطة مستقبلات الخلايا التائية واستجابةً للسيتوكينات مثل IL-2 . يتشابه CD28 وCTLA4 بشكل كبير ويتنافسان على نفس الرابط - CD80 و CD86 . ^{[ 16 ]} يرتبط CTLA4 بـ CD80 وCD86 بقوة أكبر من ارتباطه بـ CD28، مما يسمح لـ CTLA4 بالتنافس مع CD28 على الرابط وكبح استجابات الخلايا التائية الفعالة. ^{[ 17 ]} ولكن تبين أن لـ CD28 وCTLA4 تأثيرًا معاكسًا على تحفيز الخلايا التائية. يعمل CD28 كمنشط، بينما يعمل CTLA4 كمثبط. ^{[ 18 ] [ 19 ]} يُعدّ كل من ICOS وCD28 جينين وثيقي الصلة، لكنهما لا يستطيعان استبدال أحدهما بالآخر وظيفيًا. يؤدي اختلاف أدوار CD28 وICOS مقارنةً بـCTLA4 إلى عمل هذه المستقبلات كمنظم للاستجابة المناعية من خلال تأثيرات تنافسية مؤيدة ومضادة للالتهاب. ^{[ 20 ]}

يُعدّ دواء TGN1412 ، الذي أنتجته شركة التكنولوجيا الحيوية الألمانية TeGenero، والذي تسبب بشكل غير متوقع في فشل العديد من الأعضاء خلال التجارب السريرية، مُحفزًا فائقًا لمستقبل CD28. وللأسف، غالبًا ما يُتجاهل وجود هذه المستقبلات نفسها على خلايا أخرى غير الخلايا اللمفاوية . وقد وُجد أيضًا أن CD28 يُحفز الخلايا المحببة الحمضية، حيث يؤدي ارتباطه بمضاد CD28 إلى إطلاق الإنترلوكين-2 ، والإنترلوكين-4 ، والإنترلوكين-13، والإنترفيرون غاما . ^{[ 21 ] [ 22 ]}

من المعروف أن CD28 وCTL4 قد يكونان من المنظمات الرئيسية لأمراض المناعة الذاتية في نموذج الفئران. ^{[ 23 ] [ 24 ]} ولكن البيانات المتوفرة من المرضى حول دور CD28 في الأمراض البشرية أقل.

تشمل الأدوية المحتملة الأخرى قيد التطوير قبل السريري، الأبتاميرات المنشطة لـ CD28 ذات الخصائص المحفزة للمناعة في نموذج ورم فأري، ^{[ 25 ]} والأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ CD28 من نوع Fab´ FR104 ، ^{[ 26 ]} أو الببتيد الثماني AB103، الذي يمنع تكوين ثنائي متجانس لـ CD28. ^{[ 27 ]}

ثبت أن CD28 يتفاعل مع:

• GRAP2 ، ^{[ 28 ]}
• Grb2 ، ^{[ 29 ] [ 30 ]} و
• PIK3R1 . ^{[ 31 ]}

• قائمة مجموعات التمايز البشري

• مخطط مستضدات الفأر CD
• مخطط مستضدات CD البشرية
• موقع جينوم CD28 البشري وصفحة تفاصيل جين CD28 في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P10747 (بروتين سكري سطحي خاص بالخلايا التائية CD28) في PDBe-KB .