فقدان القدرة على الاستجابة المناعية للخلايا المستنسخة

في علم المناعة ، يُشير مصطلح "الخمول المناعي" إلى غياب استجابة آليات الدفاع في الجسم عند مواجهة مواد غريبة . وتتضمن هذه الظاهرة التحفيز المباشر لتحمل الخلايا اللمفاوية المحيطية . عندما يكون الفرد في حالة خمول مناعي، فهذا يعني أن جهازه المناعي غير قادر على تكوين استجابة نموذجية ضد مستضد معين ، وعادةً ما يكون مستضدًا ذاتيًا. ويشير مصطلح الخمول المناعي تحديدًا إلى الخلايا اللمفاوية التي تُظهر عجزًا عن التفاعل مع المستضد المُحدد لها. والجدير بالذكر أن الخمول المناعي يُعدّ أحد العمليات الأساسية التي تُعزز التحمل داخل الجهاز المناعي، إلى جانب الحذف النسيلي والتنظيم المناعي . ^{[ 1 ]} تعمل هذه العمليات مجتمعةً على تعديل الاستجابة المناعية، ومنع التدمير الذاتي غير المقصود الذي قد ينتج عن فرط نشاط الجهاز المناعي.

وُصفت هذه الظاهرة لأول مرة في الخلايا اللمفاوية البائية بواسطة غوستاف نوسال، وأُطلق عليها اسم " الخمول الاستنساخي ". في هذه الحالة، لا تزال مستنسخات الخلايا اللمفاوية البائية موجودة في الدورة الدموية، لكنها غير فعالة في إحداث استجابات مناعية. لاحقًا، وصف رونالد شوارتز ومارك جينكينز عملية مماثلة تحدث في الخلايا اللمفاوية التائية. يبدو أن العديد من الفيروسات ( ويُعد فيروس نقص المناعة البشرية المثال الأبرز) تستغل آلية تحفيز التحمل المناعي لدى الجهاز المناعي للتهرب منه، على الرغم من أن تثبيط مستضدات محددة يتم بواسطة عدد أقل من مسببات الأمراض (ولا سيما المتفطرة الجذامية ). ^{[ 2 ]}

على المستوى الخلوي، يُعرف "الخمول المناعي" بأنه عدم قدرة الخلية المناعية على الاستجابة بشكل كامل ضد هدفها. في الجهاز المناعي، تُشكل الخلايا اللمفاوية المنتشرة في الدم جيشًا أساسيًا يُدافع عن الجسم ضد الفيروسات والبكتيريا والطفيليات المُمرضة . يوجد نوعان رئيسيان من الخلايا اللمفاوية: الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا اللمفاوية البائية . من بين ملايين الخلايا اللمفاوية في جسم الإنسان، قليل منها فقط مُتخصص في مُسببات العدوى. عند الإصابة، يجب تجنيد هذه الخلايا القليلة والسماح لها بالتكاثر بسرعة. تُسمى هذه العملية "التوسع النسيلي"، وهي تُمكّن الجسم من حشد جيش من الخلايا المُستنسخة بسرعة، حسب الحاجة. هذه الاستجابة المناعية استباقية، وتُضمن خصوصيتها من خلال وجود خلايا لمفاوية مُستنسخة مُسبقًا، تتوسع استجابةً لمُستضد مُحدد (عملية تُسمى " الانتقاء النسيلي "). يُحارب هذا الجيش النسيلي المُتخصص مُسببات الأمراض حتى يتخلص الجسم من العدوى. بعد القضاء على العدوى، تموت الخلايا المُستنسخة التي لم تعد هناك حاجة إليها بشكل طبيعي.

مع ذلك، فإن عددًا قليلًا من خلايا اللمفاوية في الجسم قادر على التفاعل مع البروتينات الموجودة عادةً في الجسم السليم. وقد يؤدي التكاثر النسيلي لهذه الخلايا إلى أمراض المناعة الذاتية ، حيث يهاجم الجسم نفسه. ولمنع هذه العملية، تمتلك خلايا اللمفاوية آلية داخلية لمراقبة الجودة. تعمل هذه الآلية على إيقاف قدرة خلايا اللمفاوية على التكاثر، إذا كان المحفز لهذا التكاثر هو بروتين من بروتينات الجسم نفسه. ويمكن أن ينشأ خمول الخلايا التائية عندما لا تتلقى الخلية التائية التحفيز المشترك المناسب في وجود مستضد محدد. ^{[ 2 ]} ويمكن تحفيز خمول الخلايا البائية عن طريق التعرض لمستضد ذائب في الدورة الدموية، وغالبًا ما يتميز بانخفاض في التعبير عن الغلوبولين المناعي IgM على سطح الخلية ، وحجب جزئي لمسارات الإشارات داخل الخلايا . ^{[ 2 ]}

يكشف فهم الآلية الجزيئية لتحفيز حالة عدم الاستجابة المناعية في الخلايا اللمفاوية التائية عن التفاعل المعقد بين مسارات الإشارات التي تحكم الاستجابات المناعية. عند التحفيز، يقوم مستقبل الخلية التائية (TCR) بالاشتراك مع المستقبلات المحفزة المساعدة بتنسيق تنشيط شامل لجميع مسارات إشارات الخلية التائية ، وهو ما يُعرف مجتمعًا بالتحفيز الكامل للخلية التائية. من بين هذه المسارات، يُعد المسار المعتمد على الكالسيوم في إشارات الخلايا اللمفاوية محوريًا بشكل خاص، حيث يتم تحفيزه عن طريق ارتباط مستقبل الخلية التائية . يؤدي هذا إلى بدء سلسلة من التفاعلات تنتهي بارتفاع تركيز أيونات ^{الكالسيوم داخل الخلايا [ 3 ]} ، وهو حدث حاسم في تنشيط الخلية التائية. في ظل هذه الظروف، يعمل إنزيم الكالسينيورين، وهو فوسفاتاز معتمد على الكالسيوم، على عامل النسخ NFAT ، مما يُسهل انتقاله إلى النواة، حيث ينظم التعبير الجيني.

بالإضافة إلى هذا التعقيد، أثناء التحفيز الكامل للخلايا التائية ، يُفعّل مستقبل التحفيز المشترك CD28 مسار PI3K ومسارات أخرى، مما يزيد من مستويات عوامل النسخ الرئيسية في النواة، مثل rel و NF-κB و AP-1، بما يتجاوز المستويات الناتجة عن تنشيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) وحدها. ^{[ 3 ]} ويؤدي تكوين ثنائي AP-1 ، fos / jun غير المتجانس، إلى تكوين معقدات إضافية مع NFAT ، مما يُنشئ مُركبًا نسخياً بالغ الأهمية للتعبير عن الجينات ^{[ 4 ]} المرتبطة باستجابات الخلايا التائية المُنتجة، بما في ذلك IL -2 ومستقبله . ^{[ 4 ]}

في المقابل، يؤدي تنشيط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) في غياب المستقبلات المحفزة المساعدة إلى تنشيط مسار الكالسيوم بشكل أساسي، مما يؤدي إلى تنشيط عامل النسخ النووي للخلايا التائية المنشطة (NFAT) وحده. ومع ذلك، وبدون التحفيز المتزامن لعامل النسخ AP-1 عبر مسارات أخرى، يفشل NFAT في تكوين المركب النسخي اللازم لاستجابة فعالة للخلايا التائية . بدلاً من ذلك، يتحد NFAT مع نفسه في شكل ثنائي، ليعمل كعامل نسخ يحفز حالة من عدم الاستجابة في الخلايا اللمفاوية. ^{[ 5 ]}

تؤدي ثنائيات NFAT المتجانسة دورًا مباشرًا في التعبير عن الجينات المرتبطة بفقدان الاستجابة المناعية، مثل إنزيم يوبيكويتين ليغاز GRAIL وإنزيم كاسبيز 3 البروتيني . ^{[ 5 ]} علاوة على ذلك، تُظهر الخلايا التي تعاني من فقدان الاستجابة المناعية انخفاضًا في مستويات التعبير عن IL-2 و TNFα و IFNγ ، وهي سمات مميزة للاستجابة المناعية الفعالة، بينما تُحفز إنتاج السيتوكين المضاد للالتهاب IL-10 . ^{[ 3 ]} على الرغم من وجود ثلاثة بروتينات NFAT - NFAT1 وNFAT2 وNFAT4 - في الخلايا التائية، إلا أنها تُظهر تكرارًا وظيفيًا إلى حد ما. ^{[ 5 ]}

في سياق عرض المستضدات بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات (APC)، تستجيب الخلايا اللمفاوية التائية استجابةً فعالةً عند عرض المستضد بشكل مناسب، مما يُفعّل مستقبلات التحفيز المشترك للخلايا التائية. مع ذلك، فإن مواجهة مستضدات لا تُعرض بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات أو مستضدات معروضة بشكل ضعيف تُحفز استجاباتٍ غير فعالة في الخلايا التائية. ^{[ 5 ]} والجدير بالذكر أن التحفيز القوي عبر الإنترلوكين-2 أو مستقبلات الخلايا التائية /مستقبلات التحفيز المشترك يمكن أن يتغلب على حالة عدم الاستجابة، مما يُبرز الطبيعة الديناميكية للتنظيم المناعي. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

علاوة على ذلك، سلطت الأبحاث الحديثة الضوء على دور الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) في تعديل استجابات الخلايا التائية والحفاظ على التسامح المناعي. تتميز الخلايا التائية التنظيمية، التي تُعبر عن عامل النسخ Foxp3، بتأثيرات مثبطة للمناعة عن طريق تثبيط تنشيط ووظيفة الخلايا التائية الفعالة. ^{[ 5 ]} ومن المهم أن الخلايا التائية التنظيمية قادرة على التفاعل المباشر مع الخلايا التائية غير المستجيبة، مما يعزز حالة عدم استجابتها ويحفز التسامح المحيطي. يشمل هذا التفاعل آليات متنوعة، بما في ذلك إفراز السيتوكينات المثبطة مثل IL-10 وTGF-β، بالإضافة إلى التثبيط المعتمد على التلامس الخلوي الذي تتوسطه جزيئات مثل CTLA-4. ^{[ 3 ]} يوفر فهم التفاعل المعقد بين الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية غير المستجيبة رؤى قيّمة حول الحفاظ على التوازن المناعي، وله آثار على الاستراتيجيات العلاجية التي تهدف إلى تعديل الاستجابات المناعية في أمراض المناعة الذاتية وزراعة الأعضاء. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

يمكن الاستفادة من حالة فقدان الاستجابة المناعية لأغراض علاجية. إذ يُمكن تقليل الاستجابة المناعية لزراعة الأعضاء والأنسجة دون إضعاف الجهاز المناعي بأكمله، وهو أحد الآثار الجانبية للأدوية المثبطة للمناعة مثل السيكلوسبورين . كما يُمكن استخدام فقدان الاستجابة المناعية لتحفيز الخلايا اللمفاوية النشطة على فقدان الاستجابة في أمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري والتصلب المتعدد والتهاب المفاصل الروماتويدي . ^{[ 1 ]} وبالمثل، فإن منع فقدان الاستجابة المناعية تجاه نمو الأورام قد يُساعد في الاستجابات المضادة للأورام. ^{[ 6 ]} وقد يُستخدم أيضًا في العلاج المناعي للحساسية. ^{[ 7 ]}

يُعدّ كلٌّ من التسامح السائد والتسامح المتنحي شكلين من أشكال التسامح المحيطي (أما التسامح الآخر فهو التسامح المركزي ). فبينما يرتبط ما يُسمى بالتسامح المتنحي بالخلايا اللمفاوية غير المستجيبة كما ذُكر سابقًا، في الشكل السائد من التسامح، تتطور خلايا T-reg المتخصصة، التي تعمل على تثبيط الاستجابة المناعية، من الخلايا اللمفاوية التائية الساذجة . وعلى غرار التسامح المتنحي، تُعدّ إشارات NFAT غير المُثبَّطة مهمة أيضًا لتحفيز خلايا T-reg . في هذه الحالة، يُفعِّل مسار NFAT عامل نسخ آخر هو FOXP3 ^{[ 8 ]} ، وهو علامة مميزة لخلايا T-reg ويشارك في برنامجها الجيني. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

يُستخدم نظام "Multitest Mérieux" أو "CMI Multitest" (Multitest IMC، معهد ميريو إيطاليا، روما، إيطاليا) كاختبار عام لمستوى المناعة الخلوية . وهو اختبار جلدي داخلي لقياس تفاعل الجلد (مشابه لاختبارات التوبركولين ) ، حيث يُستخدم فيه الجلسرين كعنصر تحكم مع سبعة مستضدات من أصل بكتيري أو فطري ( ذيفان الكزاز ، التوبركولين ، الخناق ، المكورات العقدية ، المبيضات ، التريكوفيتون ، والبروتيوس ) . في هذا الاختبار، تُصنف التفاعلات وفقًا لعدد المستضدات التي تُثير استجابة، والمدى الإجمالي لاستجابة الجلد لجميع المستضدات السبعة. يُعرَّف هنا انعدام الاستجابة المناعية بأنه منطقة من تفاعل الجلد تتراوح بين 0 و1  مم، وضعف الاستجابة المناعية بأنه تفاعل يتراوح بين 2 و9  مم استجابةً لأقل من ثلاثة مستضدات، والاستجابة الطبيعية بأنها تفاعل يتراوح بين 10 و39  مم أو استجابةً لثلاثة مستضدات أو أكثر، وفرط الاستجابة المناعية بأنه تفاعل يبلغ 40  مم أو أكثر. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

يمكن استخدام مواد كيميائية مختلفة تحفز أو تثبط مسارات إشارات الخلايا التائية الموصوفة لدراسة حالة فقدان الاستجابة المناعية. ويمكن تحفيز هذه الحالة في الخلايا التائية باستخدام الأيونوميسين ، وهو ناقل أيوني قادر على رفع تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلايا بشكل مصطنع.

في المقابل، يمكن لمُخلِّبات أيونات الكالسيوم (Ca ^+II) مثل EGTA أن تعزل أيونات الكالسيوم ، مما يجعلها غير قادرة على إحداث حالة فقدان الاستجابة المناعية. كما يمكن حجب المسار المؤدي إلى فقدان الاستجابة المناعية بواسطة السيكلوسبورين أ ، القادر على تثبيط الكالسينيورين - الفوسفاتاز المسؤول عن إزالة الفوسفات من NFAT ، مما يُهيئ لتنشيطه.

يُستخدم PMA ، وهو فوربول 12-ميريستات 13-أسيتات، إلى جانب الأيونوميسين ، لتحفيز التنشيط الكامل للخلايا التائية عن طريق محاكاة الإشارات التي يوفرها تنشيط مستقبلات الخلايا التائية /المستقبلات المحفزة المساعدة بشكل طبيعي. ^{[ 3 ]}

• الاستنساخ + فقدان الاستجابة المناعية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) بالمكتبة الوطنية الأمريكية للطب