FOXP3

يُعدّ FOXP3 ( بروتين صندوق الرأس الشوكي P3)، المعروف أيضًا باسم سكرفين ، بروتينًا يُشارك في استجابات الجهاز المناعي . ^{[ 5 ]} وباعتباره أحد أفراد عائلة بروتينات FOX ، يبدو أن FOXP3 يعمل كمنظم رئيسي للمسار التنظيمي في نمو ووظيفة الخلايا التائية التنظيمية . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} تعمل الخلايا التائية التنظيمية عمومًا على تثبيط الاستجابة المناعية. في السرطان، قد يؤدي فرط نشاط الخلايا التائية التنظيمية إلى منع الجهاز المناعي من تدمير الخلايا السرطانية. أما في أمراض المناعة الذاتية، فقد يؤدي نقص نشاط الخلايا التائية التنظيمية إلى السماح لخلايا المناعة الذاتية الأخرى بمهاجمة أنسجة الجسم نفسه. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

على الرغم من أن آلية التحكم الدقيقة لم تُحدد بعد، فإن بروتينات FOX تنتمي إلى عائلة منظمات النسخ ذات رأس الشوكة/ الحلزون المجنح ، ويُفترض أنها تُمارس التحكم عبر تفاعلات ربط الحمض النووي المماثلة أثناء عملية النسخ . في نماذج الخلايا التائية التنظيمية، يشغل عامل النسخ FOXP3 محفزات الجينات المشاركة في وظيفة الخلايا التائية التنظيمية، وقد يُثبط نسخ الجينات الرئيسية بعد تحفيز مستقبلات الخلايا التائية. ^{[ 11 ]}

في أكتوبر 2025، مُنحت ماري إي. برونكو ، وفريد ​​رامسديل، وشيمون ساكاغوتشي جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعملهم على FOXP3، والخلايا التائية، وتنظيم الجهاز المناعي. ^{[ 12 ]}

تحتوي جينات FOXP3 البشرية على 11 إكسونًا مُشفِّرًا . وتتطابق حدود الإكسون -إنترون في المناطق المُشفِّرة لجينات الفأر والإنسان. وبتحليل التسلسل الجينومي، يقع جين FOXP3 على الذراع القصير للكروموسوم X (وتحديدًا، X p 11.23). ^{[ 5 ] [ 13 ]}

حددت ورقة بحثية نُشرت عام 2001 في مجلة Nature Genetics منتج جين scurfy، الذي أُطلق عليه في البداية اسم scurfin ثم عُرف لاحقًا باسم FOXP3، وربطت تعطيله باضطراب تكاثر الخلايا اللمفاوية المميت في الفئران. ^{[ 5 ] [ 14 ]}

يُعدّ FOXP3 مؤشرًا نوعيًا للخلايا التائية التنظيمية الطبيعية ( nTregs ، وهي سلالة من الخلايا التائية ) والخلايا التائية التنظيمية التكيفية/المستحثة (a/iTregs)، والتي تُعرف أيضًا بمؤشرات أخرى أقل تخصصًا مثل CD25 أو CD45 RB. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} في الدراسات الحيوانية، تُعدّ الخلايا التائية التنظيمية التي تُعبّر عن FOXP3 بالغة الأهمية في نقل التسامح المناعي ، وخاصة التسامح الذاتي. ^{[ 15 ]}

أظهرت الدراسات على الحيوانات أن تحفيز أو إعطاء الخلايا التائية الموجبة لـ FOXP3 أدى إلى انخفاض ملحوظ في شدة أمراض المناعة الذاتية في نماذج من داء السكري ، والتصلب المتعدد ، والربو ، ومرض التهاب الأمعاء ، والتهاب الغدة الدرقية ، وأمراض الكلى . ^{[ 16 ]} كما أظهرت التجارب السريرية على البشر التي استخدمت الخلايا التائية التنظيمية لعلاج داء الطعم حيال المضيف فعاليةً في هذا العلاج. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

أظهرت دراسات لاحقة أن الخلايا التائية أكثر مرونةً مما كان يُعتقد سابقًا. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} وهذا يعني أن استخدام الخلايا التائية التنظيمية في العلاج قد يكون محفوفًا بالمخاطر، إذ قد تتحول الخلية التائية التنظيمية المنقولة إلى المريض إلى خلايا تائية مساعدة 17 (Th17)، وهي خلايا مُحفزة للالتهاب وليست تنظيمية. ^{[ 19 ]} تُعد خلايا Th17 مُحفزة للالتهاب وتُنتَج في بيئات مشابهة لتلك التي تُنتَج فيها الخلايا التائية التنظيمية النشطة/المستحثة (a/iTregs). ^{[ 19 ]} تُنتَج خلايا Th17 تحت تأثير TGF-β وIL-6 (أو IL-21)، بينما تُنتَج الخلايا التائية التنظيمية النشطة/المستحثة (a/iTregs) تحت تأثير TGF-β فقط، لذا فإن الفرق بين حالة الالتهاب وحالة التنظيم يكمن في وجود إنترلوكين واحد. ويجري حاليًا نقاش بين مختبرات علم المناعة حول ما إذا كان IL-6 أو IL-21 هو جزيء الإشارة الحاسم. وتشير الدراسات على الفئران إلى IL-6، بينما أظهرت الدراسات على البشر أن IL-21 هو الجزيء المسؤول عن الإشارة. يُعدّ Foxp3 عامل النسخ الرئيسي الذي يتحكم في الخلايا التائية التنظيمية (T _reg أو خلايا CD4 ^{+ ). [ 22 ]} خلايا CD4 ⁺ هي خلايا دم بيضاء مسؤولة عن حماية الحيوانات من الغزاة الأجانب مثل البكتيريا والفيروسات. ^{[ 22 ]} يمكن أن تؤدي العيوب في قدرة هذا الجين على العمل إلى متلازمة IPEX ، المعروفة أيضًا باسم متلازمة نقص المناعة الذاتية المرتبطة بالكروموسوم X، بالإضافة إلى العديد من أنواع السرطان. ^{[ 6 ]} في حين أن خلايا CD4 ⁺ تخضع لتنظيم دقيق وتتطلب عوامل نسخ متعددة مثل STAT -5 و AhR لكي تنشط وتؤدي وظيفتها بشكل صحيح، فقد تم تحديد FOXP3 باعتباره المنظم الرئيسي لسلالة الخلايا التائية _{التنظيمية} . ^{[ 22 ]} يمكن أن يعمل FOXP3 كمنشط أو مثبط للنسخ اعتمادًا على المنظمات التي تؤثر عليه، مثل إنزيمات نزع الأسيتيل وإنزيمات أسيتيل الهيستون. ^{[ 22 ]} من المعروف أيضًا أن جين FOXP3 يحوّل الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا تائية _{تنظيمية} ، قادرة على كبح الاستجابة المناعية داخل الجسم وخارجه، مما يشير إلى قدرة FOXP3 على تنظيم التعبير عن الجزيئات الوسيطة للكبح. ^{[ 22 ]} قد يكون توضيح الجينات المستهدفة لـ FOXP3 أمرًا بالغ الأهمية لفهم القدرات الكبحية للخلايا التائية _{التنظيمية} .

في الأمراض البشرية، تُلاحظ تغيرات في أعداد الخلايا التائية التنظيمية ، وخاصةً تلك التي تُعبّر عن FOXP3 ، في العديد من الحالات المرضية. على سبيل المثال، يُعاني مرضى الأورام من زيادة موضعية نسبية في الخلايا التائية الموجبة لـ FOXP3، مما يُثبّط قدرة الجسم على كبح تكوّن الخلايا السرطانية. ^{[ 23 ]} في المقابل، يُعاني مرضى أمراض المناعة الذاتية ، مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، من خلل وظيفي نسبي في الخلايا الموجبة لـ FOXP3. ^{[ 24 ]} كما يُصاب جين FOXP3 بطفرة في متلازمة IPEX ( خلل تنظيم المناعة ، واضطراب الغدد الصماء المتعددة ، واعتلال الأمعاء ، المرتبطة بالكروموسوم X ). ^{[ 25 ] [ 26 ]} ويُعاني العديد من مرضى IPEX من طفرات في نطاق رأس الشوكة الرابط للحمض النووي لـ FOXP3. ^{[ 27 ]}  

في الفئران، تُعدّ طفرة FOXP3 ( طفرة إزاحة الإطار التي تُنتج بروتينًا يفتقر إلى نطاق رأس الشوكة) مسؤولة عن مرض "سكرفي"، وهو طفرة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X في الفئران، وتؤدي إلى الوفاة في الذكور أحادية الزيجوت بعد 16 إلى 25 يومًا من الولادة. ^{[ 5 ]} تُظهر هذه الفئران تكاثرًا مفرطًا للخلايا اللمفاوية التائية CD4 + ^، وتسللًا واسع النطاق لأعضاء متعددة، وارتفاعًا في مستويات العديد من السيتوكينات . يُشابه هذا النمط الظاهري تلك التي تفتقر إلى التعبير عن CTLA-4 أو TGF-β أو مرض IPEX البشري، أو حذف جين FOXP3 في الفئران ("فئران سكرفي"). يبدو أن المرضية الملاحظة في فئران سكرفي ناتجة عن عدم القدرة على تنظيم نشاط الخلايا التائية CD4 ⁺ بشكل صحيح . في الفئران التي تُفرط في التعبير عن جين FOXP3، يُلاحظ وجود عدد أقل من الخلايا التائية. تُظهر الخلايا التائية المتبقية استجابات تكاثرية وتحللية ضعيفة، وإنتاجًا ضعيفًا للإنترلوكين-2 ، على الرغم من أن نمو الغدة الزعترية يبدو طبيعيًا. ويشير التحليل النسيجي إلى أن الأعضاء اللمفاوية المحيطية ، وخاصة العقد اللمفاوية ، تفتقر إلى العدد الكافي من الخلايا.

بالإضافة إلى دور FOXP3 في تمايز الخلايا التائية التنظيمية، أشارت أدلة متعددة إلى أن FOXP3 يلعب أدوارًا مهمة في تطور السرطان.

لوحظ انخفاض في مستوى التعبير عن جين FOXP3 في عينات أورام مأخوذة من مرضى سرطان الثدي والبروستاتا والمبيض، مما يشير إلى أن FOXP3 جين كابح محتمل للأورام. كما تم رصد التعبير عن FOXP3 في عينات أورام مأخوذة من أنواع أخرى من السرطان، بما في ذلك سرطان البنكرياس، وسرطان الجلد، وسرطان الكبد، وسرطان المثانة، وسرطان الغدة الدرقية، وسرطان عنق الرحم. مع ذلك، لم يتم تحليل أنسجة طبيعية مقابلة في هذه الدراسات، ولذلك بقي من غير الواضح ما إذا كان FOXP3 جزيئًا محفزًا أو مثبطًا لتكوّن الأورام في هذه الأورام.

يدعم دليلان وظيفيان بقوة أن FOXP3 يعمل كعامل نسخ كابح للأورام في تطور السرطان. أولًا، يثبط FOXP3 التعبير عن الجينات الورمية HER2 وSkp2 وSATB1 وMYC، ويحفز التعبير عن الجينات الكابتة للأورام P21 وLATS2 في خلايا سرطان الثدي والبروستاتا. ثانيًا، يؤدي فرط التعبير عن FOXP3 في خطوط خلايا سرطان الجلد، والورم الدبقي، والثدي، والبروستاتا، والمبيض إلى تأثيرات مثبطة قوية للنمو في المختبر وفي الجسم الحي. مع ذلك، تحتاج هذه الفرضية إلى مزيد من البحث في دراسات مستقبلية.

يُعدّ FOXP3 مُستقبِلًا لإنزيمات أخرى مضادة للأورام، مثل CD39 و CD8 . ^{[ 6 ]} ويُلاحظ فرط التعبير عن CD39 لدى مرضى أنواع متعددة من السرطان، مثل سرطان الجلد ، وسرطان الدم ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان القولون، وسرطان المبيض . ^{[ 6 ]} وقد يُساهم هذا الفرط في حماية الخلايا السرطانية، مما يسمح لها بدخول "مرحلة الهروب". ^{[ 6 ]} وتتمثل "مرحلة الهروب" في نمو الورم السرطاني بسرعة، ليصبح غير مرئي سريريًا، وذلك باستقلاله عن المصفوفة خارج الخلوية، وخلقه بيئة دقيقة مثبطة للمناعة خاصة به. ^{[ 6 ]} وتتمثل عواقب وصول الخلية السرطانية إلى "مرحلة الهروب" في قدرتها على التهرب تمامًا من الجهاز المناعي، مما يُقلل من قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية، وبالتالي يُقلل من إمكانية اكتشافها سريريًا، مما يسمح لها بالتطور والانتشار في جميع أنحاء الجسم. كما لوحظ أيضًا ارتفاع عدد خلايا CD4 ⁺ المتحولة لدى بعض مرضى السرطان . ستنتج هذه الخلايا المتحولة كميات كبيرة من TGF-β وIL- 10 (عامل النمو المحول بيتا وسيتوكين مثبط على التوالي)، مما يثبط الإشارات الموجهة للجهاز المناعي ويسمح للورم بالهروب. ^{[ 6 ]} لذا، قد يساهم تعدد أشكال FOXP3 (rs3761548) في تطور السرطان، مثل سرطان المعدة، من خلال التأثير على نشاط الخلايا التائية التنظيمية وإفراز السيتوكينات المعدلة للمناعة، مثل IL-10 و IL-35 و TGF-β . ^{[ 28 ]} في إحدى التجارب، تمكن ببتيد اصطناعي مكون من 15 حمضًا أمينيًا، P60، من تثبيط قدرة FOXP3 على العمل. وقد فعل P60 ذلك عن طريق دخول الخلايا ثم الارتباط بـ FOXP3، حيث يعيق قدرة FOXP3 على الانتقال إلى النواة. ^{[ 29 ]} ونتيجة لذلك، لم يعد بإمكان FOXP3 تثبيط عوامل النسخ NF -κB و NFAT بشكل صحيح . كلاهما عبارة عن مركبات بروتينية تنظم نسخ الحمض النووي، وإنتاج السيتوكينات، وبقاء الخلية. ^{[ 29 ]} وهذا من شأنه أن يثبط قدرة الخلية على القيام بعملية الاستماتة الخلوية ويوقف دورة الخلية، مما قد يسمح للخلية السرطانية المصابة بالبقاء والتكاثر.

قد تؤدي الطفرات أو الاضطرابات في مسار تنظيم FOXP3 إلى أمراض مناعية ذاتية خاصة بأعضاء معينة، مثل التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي وداء السكري من النوع الأول . ^{[ 6 ]} تؤثر هذه الطفرات على الخلايا التائية النامية داخل الغدة الزعترية . هذه الخلايا التائية، التي ينظمها FOXP3، هي التي تتحول، خلال عملية تكوين الخلايا التائية ، إلى خلايا Treg ناضجة في الغدة الزعترية. ^{[ 6 ]} وقد وُجد أن المرضى المصابين بمرض الذئبة الحمراء الجهازية (SLE) يحملون طفرات في FOXP3 تؤثر على عملية تكوين الخلايا التائية، مما يمنع التطور السليم لخلايا _Treg داخل الغدة الزعترية. ^{[ 6 ]} لا تخضع خلايا Treg المختلة وظيفيًا هذه لتنظيم فعال بواسطة عوامل النسخ الخاصة بها _، مما يدفعها إلى مهاجمة الخلايا السليمة، مؤديةً إلى هذه الأمراض المناعية الذاتية الخاصة بأعضاء معينة. من الطرق الأخرى التي يُسهم بها FOXP3 في الحفاظ على توازن الجهاز المناعي الذاتي، تنظيمه لتعبير الجزيئات المُثبِّطة. فعلى سبيل المثال، يُسهِّل FOXP3 انتقال الأدينوزين من خارج الخلية إلى السيتوبلازم. ^{[ 30 ]} ويتم ذلك عن طريق استقطاب CD39 ، وهو إنزيم مُحدِّد لمعدل التفاعل، حيوي في كبح الأورام، حيث يقوم بتحليل ATP إلى ADP لتنظيم تثبيط المناعة في مختلف أنواع الخلايا. ^{[ 30 ]}

• منظم المناعة الذاتية (AIRE)
• المناعة الذاتية
• التسامح المركزي
• المناعة
• متلازمة IPEX
• الخلايا اللمفاوية
• الخلايا التائية

• إدخال GeneReviews/NIH/NCBI/UW على متلازمة IPEX
• FOXP3+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب