PTPRC

إنزيم فوسفاتاز التيروزين البروتيني، من النوع المستقبل C، والمعروف أيضًا باسم PTPRC ، هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PTPRC . ^{[ 5 ]} يُعرف PTPRC أيضًا باسم مستضد CD45 (حيث يرمز CD إلى مجموعة التمايز )، والذي كان يُسمى في الأصل مستضد الكريات البيضاء الشائع ( LCA ). ^{[ 6 ]}

يُعدّ PTPRC إنزيمًا بالغ الأهمية يُشارك في تنظيم وظائف الخلايا المناعية. وهو فوسفاتاز بروتين تيروسين غشائي يُعبّر عنه على سطح جميع خلايا الدم المكونة للنواة ، وخاصةً الخلايا اللمفاوية . ويلعب دورًا محوريًا في تنشيط وتمايز الخلايا التائية والبائية وغيرها من الخلايا المناعية من خلال تعديل مسارات الإشارات الخلوية. ويعمل عن طريق إزالة الفوسفات من بقايا تيروسين محددة على البروتينات المستهدفة، وبالتالي التحكم في عمليات الإشارات المختلفة الضرورية للاستجابة المناعية والحفاظ على التوازن المناعي . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يُعدّ البروتين الناتج عن هذا الجين، والمعروف باسم CD45، عضوًا في عائلة فوسفاتاز التيروزين البروتيني (PTP). تُعتبر فوسفاتازات التيروزين البروتيني جزيئات إشارة تُنظّم مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا، وتمايزها، ودورة الانقسام الخلوي ، والتحوّل السرطاني . يحتوي CD45 على نطاق خارج خلوي، وجزء واحد عابر للغشاء، ونطاقين تحفيزيين داخل السيتوبلازم متجاورين ، وبالتالي فهو ينتمي إلى عائلة فوسفاتاز التيروزين البروتيني من نوع المستقبلات .

CD45 هو بروتين غشائي من النوع الأول ، يوجد بأشكال متغايرة على جميع خلايا الدم المتمايزة ( باستثناء كريات الدم الحمراء وخلايا البلازما ). ^{[ 9 ]} وقد ثبت أن CD45 منظم أساسي لإشارات مستقبلات المستضدات في الخلايا التائية والبائية . يعمل CD45 إما من خلال التفاعل المباشر مع مكونات معقدات مستقبلات المستضدات عبر نطاقه خارج الخلوي (وهو شكل من أشكال التحفيز المشترك )، أو عن طريق تنشيط كينازات عائلة Src المختلفة اللازمة لإشارات مستقبلات المستضدات عبر نطاقه السيتوبلازمي. كما يثبط CD45 كينازات JAK ، وبالتالي يعمل كمنظم سلبي لإشارات مستقبلات السيتوكينات .

تم الإبلاغ عن العديد من المتغيرات الناتجة عن التضفير البديل لهذا الجين، والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة. ^{[ 6 ]} تُستخدم الأجسام المضادة ضد الأشكال البروتينية المختلفة لـ CD45 في الفحص المناعي النسيجي الروتيني للتمييز بين أنواع الخلايا المناعية، وكذلك للتمييز بين المقاطع النسيجية من الأورام اللمفاوية والسرطانات . ^{[ 10 ]}

تتألف عائلة بروتين CD45 من عدة أعضاء، جميعها نتاج جين معقد واحد. يحتوي هذا الجين على 34 إكسونًا ، مما ينتج عنه بروتين ضخم ذو نطاقات خارج خلوية وسيتوبلازمية كبيرة الحجم بشكل غير عادي. تخضع الإكسونات 4 و5 و6 (المقابلة لمناطق البروتين A وB وC) لعملية وصل بديلة لتوليد ما يصل إلى ثمانية منتجات بروتينية مختلفة، تتضمن تركيبات من صفر أو واحد أو اثنين أو جميع الإكسونات الثلاثة. ^{[ 11 ]}

يتميز النطاق الخارجي الكبير لبروتين CD45 بدرجة عالية من الغلكزة، وتتيح هذه الأشكال الثمانية المتماثلة تنوعًا واسعًا في بنية سلاسله الجانبية. وتؤثر هذه الأشكال المتماثلة على المنطقة الطرفية الأمينية للبروتين ، والتي تمتد خطيًا خارج الخلية وتحمل سلاسل الغليكان المرتبطة بروابط O.

تُظهر نظائر CD45 تعبيرًا خاصًا بنوع الخلية ومرحلة التمايز، وهو نمط محفوظ بشكل جيد في الثدييات. ^{[ 7 ]} غالبًا ما تُستخدم هذه النظائر كعلامات لتحديد وتمييز أنواع مختلفة من الخلايا المناعية.

عادةً ما تكون الخلايا اللمفاوية التائية الساذجة إيجابية لـ CD45RA، الذي يحتوي فقط على منطقة البروتين A. أما الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة والذاكرة فتُعبّر عن CD45RO، وهو أقصر نظير لـ CD45، والذي يفتقر إلى المناطق الثلاث A وB وC. يُسهّل هذا النظير الأقصر تنشيط الخلايا التائية.

يحتوي CD45R (المعروف أيضًا باسم CD45RABC) على جميع الإكسونات الثلاثة الممكنة. وهو أطول بروتين، ويبلغ وزنه الجزيئي 200 كيلو دالتون عند عزله من الخلايا التائية. كما تُعبّر الخلايا البائية عن CD45R مع زيادة في الغلكزة، مما يرفع وزنه الجزيئي إلى 220 كيلو دالتون، ومن هنا جاء اسم B220 (نظير الخلايا البائية بوزن 220 كيلو دالتون).

وقد ثبت أن PTPRC يتفاعل مع:

• غاناب ، ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}
• لين ، ^{[ 15 ]}
• Lck ، ^{[ 16 ] [ 17 ]} و
• SKAP1 . ^{[ 18 ]}

أظهرت الدراسات الحديثة أن CD45 يتفاعل مع بروتين UL11 الخاص بفيروس HCMV ، مما يؤدي إلى شلل وظيفي للخلايا التائية . ^{[ 19 ]} بالإضافة إلى ذلك، تبين أن CD45 هو هدف بروتين E3/49K الخاص بفيروس الغدانيات من النوع D 19a لتثبيط تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية. ^{[ 20 ]}

CD45 هو بروتين موجود في جميع خلايا الدم البيضاء، ويتمتع بنشاط فوسفاتاز التيروسين، ويشارك في تنظيم نقل الإشارات في تكوين الدم. لا يتواجد CD45 في نفس موقع الحويصلات الدهنية على خلايا الدم غير المتحولة في الفئران والبشر، ولكن يتغير موقعه داخل هذه الحويصلات أثناء تحولها السرطاني إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد . يتواجد CD45 في نفس موقع الحويصلات الدهنية على خلايا ابيضاض الدم النخاعي الحاد، مما يساهم في زيادة شدة إشارة عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) المشاركة في تكاثر خلايا ابيضاض الدم.

طُرحت علاجات لسرطان الدم، بما في ذلك ابيضاض الدم النخاعي الحاد، استنادًا إلى مفهوم التعديل الجيني لبروتين CD45 في الخلايا السليمة، إلى جانب مؤشرات خلوية أخرى، لجعلها محصنة ضد العلاج الذي يقضي على جميع خلايا CD45 الطبيعية، بما فيها الخلايا السرطانية. ^{[ 21 ]} يوجد دواء مُقترن بالأجسام المضادة يقضي تحديدًا على الخلايا ذات بروتين CD45 غير المُعدَّل، كما طُوِّرت خلايا "محمية" ذات بروتين CD45 مُعدَّل تتجنب هذا التأثير. ^{[ 21 ]} ستُستخدم عمليات زرع الخلايا الجذعية الدموية لاستبدال خلايا الدم السليمة الأصلية بخلايا جذعية مُعدَّلة، ثم يُطبَّق العلاج. ^{[ 21 ]}

يوجد نوعان من الأليلات المميزة لـ CD45 في الفئران: CD45.1 (Ly5.1 سابقًا) وCD45.2 (Ly5.2 سابقًا). ^{[ 22 ]} يُعتقد أن هذين النوعين من CD45 متطابقان وظيفيًا. ولذلك، يُستخدمان بشكل روتيني في البحث العلمي لتحديد الخلايا. على سبيل المثال، يمكن نقل الكريات البيضاء من فأر مانح CD45.1 إلى فأر مضيف CD45.2، ويمكن تحديدها لاحقًا من خلال تعبيرها عن CD45.1. تُستخدم هذه التقنية أيضًا بشكل روتيني عند إنتاج الكائنات الهجينة . يُعد استخدام أليلات CD90 (Thy1) نظامًا بديلًا، حيث يُستخدم نظام CD90.1/CD90.2 بنفس طريقة استخدام نظام CD45.1/CD45.2.

في عام 2016، تم استحداث سلالة جديدة من الفئران المعدلة وراثيًا (knock-in mouse) على خلفية C57BL/6 لتكون سلالة متجانسة تمامًا. ^{[ 23 ]} تختلف هذه الفئران، التي أُطلق عليها اسم فأر CD45.1STEM، عن سلالة C57BL/6 بزوج قاعدي واحد، مما ينتج عنه تغيير في حمض أميني واحد يُسبب اختلافًا في التفاعل مع الأجسام المضادة لـ CD45.1 وCD45.2. صُممت هذه السلالة خصيصًا لاختبارات زراعة نخاع العظم التنافسية، وقد أظهرت تكافؤًا تامًا، على عكس المعيار السابق، فأر "SJL"، المعروف رسميًا باسم Pep Boy. ^{[ 24 ]}

• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P08575 (فوسفاتاز البروتين التيروزيني من النوع C) في PDBe-KB .